Neurologische verschijnselen bij pasgeborenen als gevolg van het gebruik van psychofarmaca in de zwangerschap

J.M. Garbis-Berkvens
B.H.Ch. Stricker
W.A. van der Zijden
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:1885-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

In de afgelopen jaren zijn bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen en bij de Teratologie Informatie Service van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne verscheidene gevallen gemeld van neurologische verschijnselen bij pasgeborenen die het gevolg waren van het gebruik van psychofarmaca tijdens de zwangerschap. Deze gegevens zijn in dit artikel samengevat. Tevens wordt aandacht besteed aan de verschijnselen die kunnen optreden: neonatale onthoudingsverschijnselen, het ‘floppy infant syndrome’ en extrapiramidale stoornissen, en wordt aangegeven door welke psychofarmaca deze worden veroorzaakt.

Inleiding

Boringa et al. merkten terecht in dit tijdschrift op dat het vóórkomen van neonatale verschijnselen na clomipramine-gebruik tijdens de zwangerschap moeilijk is vast te stellen en dat het uitblijven van meldingen hiervan aan het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen niet uitsluit dat zulke verschijnselen vóórkomen.1 In literatuuroverzichten wordt meestal wel gewaarschuwd voor de verschijnselen die bij pasgeborenen kunnen optreden wanneer de moeder tijdens de zwangerschap is behandeld met psychofarmaca, vooral tricyclische antidepressiva, benzodiazepinen en antipsychotica.2-6 Gegevens hierover zijn echter schaars.

De Teratologie Informatie Service van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) geeft informatie aan artsen, verloskundigen en apothekers over de mogelijk schadelijke effecten van geneesmiddelen en andere exogene agentia op de voortplanting, in het bijzonder de zwangerschap. Vragen om informatie betreffen vaak blootstelling tijdens een reeds bestaande zwangerschap (prospectief); in daarvoor in aanmerking komende gevallen worden dan na de geboorte via een vertrouwelijk follow-up-formulier gegevens verzameld over het verdere verloop van de zwangerschap en de gezondheid van de pasgeborene.7 Vragen om informatie gaan ook over ontwikkelingsstoornissen die bij pasgeborenen worden gezien (retrospectief) waarbij een verband met door de moeder gebruikte medicijnen of andere blootstelling wordt vermoed.

Bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen kunnen artsen op basis van vrijwilligheid bijwerkingen van geneesmiddelen melden.8 Er is regelmatig overleg tussen dit bureau en de Teratologie Informatie Service. Indien de melding aan het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen betrekking heeft op stoornissen in de ontwikkeling wordt deze aan de Teratologie Informatie Service doorgegeven en daar (met het registratienummer van het bureau) in het gegevensbestand opgenomen. Dubbele meldingen worden uitgesloten op basis van de naam van de melder en zo nodig ook de naam en de geboortedatum van de patiënt. Op deze wijze zijn in de afgelopen jaren meerdere meldingen van neurologische verschijnselen bij pasgeborenen als gevolg van het gebruik van psychofarmaca tijdens de zwangerschap verzameld.

Bij de informatieverstrekking blijkt regelmatig dat behandelende artsen zich niet altijd bewust zijn van de mogelijkheid dat deze verschijnselen optreden. In de bijsluiter wordt hier soms, zij het niet altijd volledig, melding van gemaakt. In andere gevallen wordt wel aangegeven dat de stof schadelijk is voor de vrucht, maar ontbreekt nadere informatie over de aard van de te verwachten schadelijke effecten of over de periode van de zwangerschap waarin deze effecten te verwachten zijn. Daarom leek het ons zinvol om een overzicht te geven van de aan ons gemelde gevallen (tabel) en de verschijnselen kort te beschrijven.

Neonatale onthoudingsverschijnselen

Deze kunnen het gevolg zijn van het gebruik van narcotica door de moeder, maar ze kunnen ook vóórkomen na langdurig gebruik van geneesmiddelen zoals barbituraten, benzodiazepinen en tricyclische antidepressiva.9-11 Indien deze middelen tot aan de partus worden gebruikt, kunnen bij pasgeborenen de volgende verschijnselen optreden: braken, hyperactiviteit, prikkelbaarheid, hypertonie en tremoren. Ze doen zich enige uren of dagen na de geboorte voor en kunnen enkele dagen aanhouden, in extreme gevallen tot enkele maanden.

In de literatuur zijn 2 patiënten beschreven met neonatale convulsies na het gebruik van clomipramine tijdens de zwangerschap.12 In beide gevallen waren de maternale serumconcentraties van clomipramine en de metaboliet desmethylclomipramine hoger dan de therapeutische. Een geval van neonatale convulsies na clomipraminegebruik door de moeder werd ook bij ons gemeld.

Neonatale onthoudingsverschijnselen kunnen voorkómen worden door – indien mogelijk – de medicatie in het laatste trimester of in de laatste maand van de zwangerschap langzaam af te bouwen. Plotseling staken wordt afgeraden, omdat deze verschijnselen zich ook bij de ongeborene kunnen voordoen en dan moeilijker te behandelen zijn.3 Indien medicatie tegen het einde van de zwangerschap absoluut noodzakelijk is, moet de dosis zo klein mogelijk worden gehouden; aangeraden wordt om dan regelmatig serumconcentraties te bepalen.

Het ‘floppy infant syndrome’

Kenmerkend voor dit syndroom zijn slapheid, hypotonie, hyporeflexie, verminderde zuigreflex, ademdepressie, asfyxie en hypothermie. Deze verschijnselen treden direct na de geboorte op. Ze zijn van voorbijgaande aard en kunnen enkele dagen (bij uitzondering langer) aanhouden.1314 Ze kunnen vóórkomen wanneer benzodiazepinen tot vlak vóór of tijdens de partus worden gebruikt. Ze zijn ook gemeld na langdurig lithium-gebruik in het laatste trimester van de zwangerschap.1516

In de literatuur worden de termen ‘onthoudingsverschijnselen’ en ‘floppy infant syndrome’ nog wel eens door elkaar gebruikt. Er is echter een duidelijk verschil. Onthoudingsverschijnselen zijn het gevolg van het onthouden van het geneesmiddel aan de pasgeborene; ze zullen pas na enige tijd optreden omdat het geneesmiddel en (of) de actieve metaboliet aanvankelijk nog in de circulatie aanwezig kunnen zijn. Het floppy infant syndrome daarentegen is het gevolg van een direct effect, namelijk depressie van het centrale zenuwstelsel, veroorzaakt door het in de circulatie aanwezige benzodiazepine of de actieve metaboliet. Metabolisme en excretie van benzodiazepinen en de metabolieten verlopen bij de pasgeborene nog erg langzaam. Daardoor is de halfwaardetijd, afhankelijk van het type benzodiazepine, sterk verlengd en treedt gemakkelijk accumulatie op. Dit geldt in nog sterkere mate voor prematuur geborenen. Het is daarom zinvol om, indien een benzodiazepine moet worden voorgeschreven in de periode vlak vóór de partus, te kiezen voor een benzodiazepine met een korte halfwaardetijd en inactieve metabolieten.131417

Extrapiramidale stoornissen

Deze kunnen bij pasgeborenen optreden wanneer tijdens de zwangerschap neuroleptica, vooral die uit de groep fenothiazine- en butyrofenon-derivaten, zijn gebruikt.18 Verschijnselen die kunnen vóórkomen zijn hypertonie, tremoren, hyperactiviteit, agitatie, dystonie, verminderde zuigreflex, motorische onrust, dyskinesie, abnormale bewegingen en primitieve reflexen. Een deel van de symptomen komt overeen met die van de onthoudingsverschijnselen. Ze treden meestal binnen 24 uur na de geboorte op en kunnen een paar dagen tot maanden aanhouden. Er zijn meestal geen restverschijnselen.

Hoe groot de kans is dat de genoemde verschijnselen optreden, is op basis van de schaarse literatuurgegevens niet te zeggen. Prospectieve onderzoekingen ontbreken. De verschijnselen worden misschien ook niet altijd opgemerkt omdat ze in veel gevallen gering en kortdurend zijn. Ook wordt het verband met medicatie tijdens de zwangerschap niet altijd gelegd.

De auteurs danken de artsen en de verloskundigen voor de gegevens die zij via melding of via het follow-up-formulier verstrekten.

Literatuur
  1. Boringa JBS, Jong GM de, Touw DJ. Neonataleonthoudingsverschijnselen na clomipramine-gebruik in de zwangerschap.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:1473-5.

  2. Ananth J. Side effects on fetus and infant of psychotropicdrug use during pregnancy. Int Pharmacopsychiatry 1976; 11: 246-60.

  3. Mortola JF. The use of psychotropic agents in pregnancyand lactation. Psychiatr Clin North Am 1989; 12: 69-87.

  4. Nurnberg HG. An overview of somatic treatment of psychosisduring pregnancy and postpartum. Gen Hosp Psychiatry 1989; 11:328-38.

  5. Sitland-Marken PA, Rickman LA, Wells BG, Mabie WC.Pharmacologic management of acute mania in pregnancy. J Clin Psychopharmacol1989; 9: 78-87.

  6. Nesselrooij BPM van, Garbis-Berkvens JM, Peters PWJ.Psychofarmaca bij zwangerschap en iactatie. Tijdschr Psychiatrie 1992; 34:616-26.

  7. Garbis-Berkvens JM, Peters PWJ. Informatieverstrekkingover teratogene en voor de reproduktie toxische stoffen.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:384-7.

  8. Meyboom RHB. Het melden van bijwerkingen vangeneesmiddelen in Nederland. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 1879-83.

  9. Besunder JB, Blumer JL. Neonatal drug withdrawalsyndromes. In: Koren G, ed. Maternal-fetal toxicology. A clinicians‘guide. New York: Dekker, 1990 : 161-90.

  10. Devreker Th, Sacre L. Drug withdrawal in neonates. JPharm Clin 1987; 6: 186-93.

  11. Laegreid L, Hagberg G, Lundberg A. The effect ofbenzodiazepines on the fetus and the newborn. Neuropediatrics 1992; 23:18-23.

  12. Cowe L, Lloyd DJ. Neonatal convulsions caused bywithdrawal from maternal clomipramine. Br Med J 1982; 284: 1837-8.

  13. Grimm VE. A review of diazepam and other benzodiazepinesin pregnancy. In: Yanai J, ed. Neurobehavioral teratology. Amsterdam:Elsevier, 1984: 153-62.

  14. Olive G, Rey E. Benzodiazépines et grossesse.Passage transplacentaire, accouchement, allaitement. Encephale 1983; 9 (Suppl2): 87B-96B.

  15. Linden S, Rich CL. The use of lithium during pregnancyand lactation. J Clin Psychiatry 1983; 44: 358-61.

  16. Jenniskens-Bruins JJ, Gerards LJ. Lithium-intoxicatie bijeen pasgeborene. Tijdschr Kindergeneeskd 1992; 60: 76-8.

  17. Kanto JH. Use of benzodiazepines during pregnancy, labourand lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations.Drugs 1982; 23: 354-80.

  18. McElhatton PR. The use of phenothiazines during preanancyand lactation. Reprod Toxicol 1992; 6: 475-90.

Auteursinformatie

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne, Teratologie Informatie Service, unit Teratologie, Endocrinologie en Perinatale Screening, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven.

Mw.J.M.Garbis-Berkvens.

Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, Rijswijk.

Dr.B.H.Ch.Stricker, inspecteur van de volksgezondheid.

Ziekenhuis Rivierenland, afd. Kindergeneeskunde, Tiel.

W.A.van der Zijden, kinderarts.

Contact mw.J.M.Garbis-Berkvens

Gerelateerde artikelen

Reacties

M.
Hadders-Algra

Groningen, september 1993,

Met genoegen nam ik kennis van het artikel van Garbis-Berkvens et al. (1993;1885-7). Hoewel iedere medicus practicus weet heeft van de potentiële teratogene effecten van antenataal gebruikte medicatie, worden er toch dikwijls geneesmiddelen voorgeschreven aan zwangeren.1 Vooral geneesmiddelen die de functie van het volwassen zenuwstelsel beïnvloeden, worden beschouwd als potentiële verstoorders van de normale ontwikkeling van het zenuwstelsel van het kind.2

De wijze waarop Garbis-Berkvens et al. de neonatale verschijnselen beschrijven, behoeft mijns inziens echter een kanttekening. Het zenuwstelsel van de pasgeborene is nog zo weinig gedifferentieerd dat het bij afwijkingen zijn ongenoegen slechts in een beperkt repertoire van diffuse dysfuncties kan uitdrukken;3 het gebruik van specifieke termen zoals ‘extrapirimidale stoornissen’ voor de neonatale symptomen lijkt mij dan ook ongewenst.

M. Hadders-Algra
Literatuur
  1. Jong-van den Berg LTW de. Drug utilization studies in pregnancy, what can they contribute to safety assessment. Groningen: Styx, 1992. Proefschrift.

  2. Swaab DF, Mirmiran M. Possible mechanisms underlying the teratogenic effects of medicines on the developing brain. In: Yanai J, ed. Neurobehavioral teratology. Amsterdam: Elsevier, 1984: 55-71.

  3. Touwen BCL. Ontwikkelingsneurologisch onderzoek. In: Verhulst FC, Verhey F, eds. Kinder- en jeugdpsychiatrie; onderzoek en diagnostiek. Assen: Van Gorcum, 1992: 119-32.

J.M.
Garbis-Berkvens

Bilthoven, oktober 1993,

De opmerking van collega Hadders-Algra over het gebruik van een specifieke term zoals ‘extrapiramidale stoornissen’ voor neonatale symptomen is juist, maar verandert niets aan de teneur van ons artikel.

Omdat ons artikel behalve op pro- en retrospectieve meldingen gebaseerd is op een literatuuroverzicht is in de tekst aangesloten bij de in de literatuur gebruikte omschrijvingen. Daarin wordt als term ‘extrapiramidale stoornissen’ gebruikt. Ook wanneer in de bijsluiterteksten van een aantal antipsychotica de gedeelten over zwangerschap en lactatie worden vergeleken, valt op dat als bijwerking ‘extrapiramidale stoornissen’ wordt aangegeven; dit is eveneens het geval met vermeldingen in het Farmacotherapeutisch Kompas.

Hoewel wij het eens zijn met de opmerking van Hadders-Algra dat symptomatologische beschrijving de voorkeur verdient boven verklarende, verkozen wij voor de duidelijkheid en gezien de beperkte ruimte de genoemde term. Overigens mag men redelijkerwijs aannemen dat de neurologische verschijnselen die wij beschreven ook bij de pasgeborene verlopen via beïnvloeding van het extrapiramidale systeem.

J.M. Garbis-Berkvens
B.H.Ch. Stricker
W.A. van der Zijden
S.J.
Gischler

Rotterdam, september 1993,

Met belangstelling lazen wij het artikel van Garbis-Berkvens et al. De auteurs beschrijven het ‘floppy infant syndrome’ en stellen dat de verschijnselen van dit syndroom kunnen vóórkomen wanneer benzodiazepinen tot vlak vóór of tijdens de partus door de zwangere vrouw worden gebruikt. ‘Vlak voor de partus’ blijkt echter een relatief begrip te zijn, gezien de volgende ziektegeschiedenis.

De moeder van een van onze premature pasgeborenen werd gedurende de 27e tot en met de 29e zwangerschapsweek behandeld met continue intraveneuze infusie van clonazepam (Rivotril). De serumspiegels bleken op therapeutisch niveau te liggen. Drie weken na het staken van deze therapie werd patiëntje geboren per sectionem caesaream. In verband met respiratoire insufficiëntie en hypotonie werd hij beademd en overgeplaatst naar de neonatale intensive care-afdeling van ons ziekenhuis. Bij opname was de clonazepam-serumspiegel zeer hoog (100 µg/l). Een dag na opname ontstond polyurie en binnen een week daalde de clonazepam-spiegel naar subtherapeutisch niveau. De beademing kon na 36 h gestaakt worden.

Uit deze casus blijkt dat ook gebruik van psychofarmaca dat lang voor de partus gestaakt is, toch nog kan leiden tot het floppy infant syndrome. Metabolisme en excretie van benzodiazepinen en metabolieten ervan verlopen derhalve niet alleen bij de pasgeborene erg langzaam, maar ook bij het ongeboren kind. Deze casus onderstreept nogmaals dat men zeer terughoudend dient te zijn met het voorschrijven van benzodiazepinen aan zwangeren en dat de pasgeborene goed geobserveerd dient te worden indien tijdens de zwangerschap benzodiazepinen zijn gebruikt.

S.J. Gischler
J.N. van den Anker