Neonatale onthoudingsverschijnselen na clomipramine-gebruik in de zwangerschap

J.B.S. Boringa
G.M. de Jong
D.J. Touw
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1473-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een ziektegeschiedenis wordt beschreven van een neonatus die binnen 24 h na de geboorte onthoudingsverschijnselen kreeg ten gevolge van clomipramine-gebruik van de moeder tijdens de zwangerschap. De symptomen bestonden uit overprikkelbaarheid, afwisselend hyper- en hypotonie, hyperreflexie, cyanose en hypothermie. Hij werd behandeld met clonazepam, waarbij een vlot en goed herstel optrad.

Clomipramine dient tijdens de zwangerschap alleen op strikte en weloverwogen indicatie te worden voorgeschreven, en de onderhoudsdosis dient zo laag mogelijk te zijn. Het gebruik van fenobarbital bij de behandeling van deze onthoudingsverschijnselen moet worden ontraden, omdat het de metabole capaciteit van de lever induceert, waardoor de plasmaconcentratie van clomipramine nog sneller daalt. Clonazepam is het geneesmiddel van keuze bij de behandeling.

Dat druggebruik door een zwangere een abstinentiesyndroom kan veroorzaken bij de pasgeborene is algemeen bekend. Minder bekend is dat ook gebruik van medicijnen kan leiden tot onthoudingsverschijnselen. Clomipramine behoort tot de groep van de tricyclische antidepressiva en indien dit middel wordt gebruikt tijdens de zwangerschap kan dit leiden tot problemen bij de pasgeborene. Wij beschrijven een neonatus die binnen 24 h na de geboorte onthoudingsverschijnselen kreeg ten gevolge van clomipramine-gebruik door de moeder tijdens de zwangerschap.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 32-jarige III-gravida, II-para, bekend wegens een postnatale depressie, waarbij zij goed gereageerd had op clomipramine (Anafranil) kreeg in het tweede trimester een ernstige vitale depressie. Daarom werd zij vanaf de twintigste week wederom behandeld met eenmaal daags 75 mg clomipramine onder controle van de serumconcentraties. Deze bedroegen rond de bevalling voor clomipramine 0,11 mgl en voor de farmacologisch actieve metaboliet desmethylclomipramine (DMC) 0,235 mgl. (Als therapeutisch gebied wordt 0,15-0,30 mgl voor de som van clomipramine en DMC gehanteerd. Als toxisch wordt een waarde vanaf 0,4-0,5 mgl gehanteerd.)1 Na een zwangerschapsduur van 40 weken werd na een vlotte partus een zoon van 4040 g geboren. De Apgar-score bedroeg na 1 min 9 en na 5 min eveneens 9. In de loop van de eerste dag werd het kind in toenemende mate overprikkelbaar en was hij oraal onrustig met grimassen. Zestien uur na de geboorte was hij overprikkelbaar, afwisselend hypo- en hypertoon en bestond er een hyperreflexie met enkelclonus beiderzijds. Hij was cyanotisch waarbij de ademhaling een onregelmatig patroon had en versneld was, en hypotherm.

Bij aanvullend onderzoek bleek het bloedbeeld normaal te zijn. Het natriumgehalte bedroeg 137 mmoll, het gehalte van kalium 4,0 mmoll, van calcium 2,58 mmoll, van fosfaat 1,80 mmoll, van glucose 3,4 mmoll en van magnesium 0,74 mmoll. Er was een respiratoire acidose met een pH van 7,28 en een Pco2 van 49,3 mmHg. Het ECG was normaal en op de thoraxfoto werden geen afwijkingen aan hart en longen gezien. Het verloop van de serumconcentraties van clomipramine en DMC zijn afgebeeld in de figuur.

Aangezien er geen andere oorzaken waren die de verschijnselen konden verklaren, leek het het waarschijnlijkst dat er sprake was van onthoudingsverschijnselen ten gevolge van het clomipramine-gebruik door de moeder. Het kind werd behandeld met clonazepam in opklimmende dosering tot een maximale dosis van 1,2 mg per dag. Daarnaast werd hij behandeld met extra O2-toediening op geleide van de bloedgaswaarden.

De volgende ochtend was de ademhaling verbeterd, de bloedgaswaarden waren normaal geworden en de extra zuurstoftoediening kon worden gestaakt. Vier dagen na de geboorte waren de onrust en de hypertonie verdwenen. De clonazepam werd in 3 weken langzaam uitgeslopen en na staken kon patiënt naar huis. Tot een leeftijd van 2 maanden bleef hij in wisselende mate onrustig en schrikachtig en werd bij lichamelijk onderzoek een verhoogde spiertonus gevonden. Deze verschijnselen waren op een leeftijd van 3 maanden niet meer aanwezig. De psychomotore ontwikkeling na 6 maanden verliep conform de leeftijd.

Beschouwing

Clomipramine behoort tot de groep van de tricyclische antidepressiva. Na resorptie vanuit het maag-darmkanaal wordt in de lever via N-demethylering de farmacologisch actieve metaboliet DMC gevormd.2 Bij volwassenen varieert de plasmahalfwaardetijd van 17-84 h, waarbij de halfwaardetijd van DMC langer is.1

Bij pasgeborenen hebben vele geneesmiddelen een langere plasmahalfwaardetijd dan bij oudere kinderen en volwassenen.3 Voor clomipramine zijn hier geen gegevens over bekend. Bij onze patiënt bedroeg de plasmahalfwaardetijd zowel voor clomipramine als voor DMC ongeveer 5 dagen (zie de figuur).

Het primaire indicatiegebied voor clomipramine is depressie, vooral die met vitale kenmerken. Daarnaast wordt het gebruikt ter behandeling van paniekaanvallen en dwanghandelingen.

Clomipramine en zwangerschap

Met betrekking tot het gebruik van clomipramine tijdens de zwangerschap vermelden het Farmacotherapeutisch Kompas en het Repertorium dat clomipramine schadelijk kan zijn voor de vrucht.45 Geadviseerd wordt om de behandeling minstens 7 weken voor de à terme-datum te staken om symptomen bij de neonatus te voorkomen.5 Indien echter clomipramine op een weloverwogen indicatie wordt voorgeschreven, is onzes inziens staken van de medicatie tijdens de zwangerschap niet mogelijk. Wel moet worden gestreefd naar een zo laag mogelijke onderhoudsdosering. Mede gezien de mogelijkheid dat de farmacokinetiek van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap verandert, is bepaling van serumconcentraties in een frequentie van ten minste 1 keer per 3 maanden noodzakelijk.6 Opvallend is dat noch in het Farmacotherapeutisch Kompas, noch in het Repertorium bij andere tricyclische antidepressiva, met uitzondering van desipramine, melding wordt gemaakt van verschijnselen bij de pasgeborene, hoewel deze wel degelijk zijn beschreven.7-9

Het vóórkomen van neonatale verschijnselen na clomipramine-gebruik tijdens de zwangerschap is moeilijk vast te stellen. Bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen werden geen meldingen van neonatale verschijnselen na clomipramine-gebruik ontvangen. Dit sluit echter geenszins uit dat deze vóórkomen.10 Tot nu toe zijn 6 gevallen van neonatale verschijnselen na clomipramine-gebruik tijdens de zwangerschap beschreven.11-14 In alle gevallen ontstonden binnen 24 h symptomen.

Als symptomen overheersen ademhalingsproblemen, in de vorm van tachypneu, en een onregelmatig ademhalingspatroon soms gepaard gaande met respiratoire acidose. Daarnaast treden vaak neurologische verschijnselen op zoals tremoren, hypertonie afgewisseld met hypotonie en overprikkelbaarheid. Bij 2 patiënten zijn zelfs convulsies beschreven;13 in beide gevallen echter bleken de concentraties van clomipramine en DMC van de moeder na de partus toxisch te zijn. Dit benadrukt het belang van regelmatige controle van de serumconcentraties tijdens de zwangerschap.

Bij alle patiënten werd een behandeling met fenobarbital aanbevolen. Vier werden inderdaad met fenobarbital behandeld waarbij na gemiddeld 10 dagen de neurologische symptomen waren verdwenen (respectievelijk na 4, 7, 11, en 16 dagen).11-13 Bij 1 neonatus werden de convulsies bestreden met clomipramine intraveneus in uitsluipende dosering. Na 17 dagen was hiermee de overprikkelbaarheid verdwenen.13 Bij 1 patiënt duurde het spontane herstel 11 dagen.14

Bij onze patiënt kwamen de symptomen overeen met hetgeen in de literatuur wordt vermeld. Hij werd behandeld met clonazepam waarbij een vlot en goed herstel optrad.

Sommige auteurs schrijven de verschijnselen toe aan een toxisch effect van clomipramine, dat afhankelijk zou zijn van de spiegel.1516 De verschijnselen zouden dan op grond van de anticholinerge eigenschappen van clomipramine kunnen worden verklaard.1216 Zij bevelen derhalve een behandeling met fenobarbital aan omdat dit middel leverenzymsystemen induceert zodat clomipramine sneller zou worden afgebroken.111214 Het blijkt echter dat de serumconcentraties bij pasgeborenen met verschijnselen enorm variëren (serumconcentratie van clomipramine en DMC samen van 0,1-0,6 mgl) en dat zelfs bij subtherapeutische spiegels verschijnselen kunnen optreden.1113

Dat het beeld bij onze patiënt ontstond ten tijde van de snelste daling van de serumconcentratie van clomipramine en DMC past bij onthoudingsverschijnselen. Bovendien is beschreven dat de verschijnselen verdwenen na toedienen van clomipramine, hetgeen eveneens sterk pleit voor onthoudingsverschijnselen.13 Onzes inziens moeten de symptomen bij de pasgeborenen dan ook als onthoudingsverschijnselen worden geduid. Derhalve moet een behandeling met fenobarbital juist worden ontraden. Immers, door deze behandeling zal clomipramine sneller worden afgebroken, terwijl onthoudingsverschijnselen vooral optreden indien de concentratie van de stof snel afneemt.

Behandeling met clonazepam verdient de voorkeur omdat dit middel de halfwaardetijd van clomipramine en DMC waarschijnlijk niet verkort. Er zijn zelfs aanwijzingen dat benzodiazepinen de halfwaardetijd van de tricyclische antidepressiva doet toenemen.17

Conclusie

Zoals alle geneesmiddelen dient ook clomipramine alleen op strikte en weloverwogen indicatie tijdens de zwangerschap te worden voorgeschreven. Gestreefd moet worden naar een zo laag mogelijke onderhoudsdosering. Desondanks is het optreden van neonatale onthoudingsverschijnselen mogelijk, zodat observatie van de neonatus gedurende tenminste 24 h gewenst is. Voor de bestrijding van de onthoudingsverschijnselen verdient clonazepam de voorkeur boven fenobarbital.

Literatuur
  1. Faigle JW, Dieterle W. Metabolism and pharmacokinetics ofclomipramine (Anafranil). J Int Med Res 1973; 1: 281-90.

  2. Balant-Gorgia AE, Gex-Fabry M, Balant LP. Clinicalpharmacokinetics of clomipramine. Clin Pharmacokinet 1991; 20:447-62.

  3. Taminiau JAJM. Geneesmiddelen bij kinderen.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:916-9.

  4. Anonymus. Antidepressiva. In: Kuy A van der, ed.Farmacotherapeutisch Kompas 1992. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1992:56.

  5. Anonymus. Antidepressiva. In: Nods-Wagener I, ed.Repertorium 1991. Utrecht: Nefarma, 1991: 735-7.

  6. Reynolds MS. Antidepressant use in pregnancy. Drugconsults. Vol 71. Denver, Colorado, USA: Micromedex, 1992.

  7. Eggermont E. Neonatal effects to maternal therapy withtricyclic antidepressant drugs. Arch Dis Child 1980; 55: 81.

  8. Eggermont E, Raveschot J, Deneve V, et al. The adverseinfluence of imipramine on the adaptation of the newborn infant toextrauterine life. Acta Paediatr Belg 1972; 26: 197-204.

  9. Webster PAC. Withdrawal symptoms in neonates associatedwith maternal antidepressant therapy. Lancet 1973; ii: 318-9.

  10. Meyboom RHB. Het melden van bijwerkingen vangeneesmiddelen in Nederland. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 1879-83.

  11. Ben Musa A, Smith CS. Neonatal effects of maternalclomipramine therapy. Arch Dis Child 1979; 54: 405.

  12. Ostergaard GZ, Pedersen SE. Neonatal effects of maternalclomipramine treatment. Pediatrics 1982; 69: 233-4.

  13. Cowe L, Lloyd DJ. Neonatal convulsions caused bywithdrawal from maternal clomipramine. Br Med J 1982; 284: 1837-8.

  14. Singh S, Gulati S, Narang A, et al. Non-narcoticwithdrawal syndrome in a neonate due to maternal clomipramine therapy. JPaediatr Child Health 1990; 26: 110.

  15. Crome P, Braithwaite RA. Relationship between clinicalfeatures of tricyclic antidepressant poisoning and plasma concentrations inchildren. Arch Dis Child 1978; 53: 902-5.

  16. Beeley L. Adverse effects of drugs in later pregnancy.Clin Obstet Gynaecol 1986; 13: 197-214.

  17. Antal EJ, Ereshefsky L, Wells B, et al. Multicenterevaluation of the kinetic and clinical interaction of alprazolam andimipramine. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 178.

Auteursinformatie

Westeinde Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 432, 2501 CK Den Haag.

J.B.S.Boringa, assistent-geneeskundige; G.M.de Jong, kinderarts.

Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Den Haag.

D.J.Touw, ziekenhuisapotheker.

Contact J.B.S.Boringa

Gerelateerde artikelen

Reacties