Niet-respiratoire cyanose bij de pasgeborene

Dames en Heren,

Cyanose is een blauwe verkleuring van huid en slijmvliezen, veroorzaakt door een verhoogde concentratie onverzadigd hemoglobine, en is klinisch waarneembaar bij een concentratie onverzadigd hemoglobine van meer dan 3 mmol/l. Cyanose bij een pasgeborene is een relatief vaak voorkomend verschijnsel dat tot onrust leidt bij zowel ouders als medici.

Acrocyanose is een relatief veelvoorkomend verschijnsel, veroorzaakt door een verminderde capillaire bloedstroom door afkoeling na de geboorte, hyperviscositeit (extreme polycytemie) of neonatale sepsis. Centrale cyanose heeft een uitgebreidere differentiaaldiagnose, die een groot aantal respiratoire en niet-respiratoire aandoeningen omvat.1 Respiratoire oorzaken van cyanose bij de pasgeborene gaan veelal gepaard met tekenen van respiratoire insufficiëntie.

Pasgeborenen met cyanose door niet-respiratoire oorzaken hebben daarentegen veelal geen respiratoire insufficiëntie, behoudens een tachypneu. Wij beschrijven een aantal van deze patiëntjes, die wij in de loop van slechts één maand zagen.

Patiënt A, een jongetje, werd na een ongecompliceerde graviditeit geboren bij een amenorroeduur van 42 1/7 week (geboortegewicht 3880 g; Apgar-score 9 na 1 min en 10 na 5 min). Gedurende de zwangerschap had moeder chroompicolinaat gebruikt, enkele tabletten à 200 ?g per dag, als ‘bescherming tegen suikerziekte’. De psychosociale situatie van de moeder tijdens de zwangerschap leidde tot een klinische partus. Zij kreeg oxytocine bij weeënzwakte en er werd een episiotomie gezet na lokale infiltratie met prilocaïne. Bij het standaard lichamelijk onderzoek van de baby post partum waren er geen bijzonderheden.

Vier uur later bestond er echter cyanose met een zuurstofsaturatie van 87 (referentiewaarden: 94-100). De ademhaling was rustig (21/min), zonder tekenen van respiratoire insufficiëntie. Zuurstoftoediening had geen duidelijk effect op de zuurstofsaturatie en echocardiografisch onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor congenitale hartafwijkingen. Bij analyse van het bloedgas wordt in ons ziekenhuis, om technische redenen, automatisch het methemoglobine bepaald. Hierbij werd onverwacht een sterk verhoogde methemoglobinewaarde gevonden van 37,1 (referentiewaarde:

Na intraveneuze toediening van methylthionine 1 1 mg/kg lichaamsgewicht een dag later, werd de baby snel roze. Het methemoglobinepercentage daalde direct tot 0,8, waarna geen stijging meer werd waargenomen. De activiteit van het nicotinamide-adeninedinucleotide(NADH)-cytochroom-B5-reductase was normaal bij de patiënt en zijn ouders. De cyanose keerde niet terug. Bij controles tot de leeftijd van 6 maanden ging het goed met patiënt. Differentiaaldiagnostisch kan de methemoglobinemie veroorzaakt zijn door maternaal chromaatgebruik of prilocaïne.

Patiënt B, een jongetje, werd na een amenorroeduur van 42 1/7 week (geboortegewicht: 3155 g) per keizersnede geboren in verband met een suboptimaal cardiotocogram. Hij had een goede start (Apgar-score 9 na 1 min en 9 na 5 min; navelstreng-pH: 7,26; basenoverschot: –3,9 mmol/l).

Post partum werden twee kortdurende episoden van cyanose met hypotonie vlak na de voeding geduid als verslikincident. Een derde episode van cyanose, waarbij de zuurstofsaturatie daalde tot 84, ging gepaard met ritmische trekkingen van de linker hand. Patiënt kreeg fenobarbital, waarop de cyanose en trekkingen verdwenen. Computertomografie van het cerebrum toonde een hypodens gebied in het stroomgebied van de rechter A. cerebri media, passend bij een infarct. Uitgebreid stollingsonderzoek leverde geen afwijkingen op. Toediening van het anti-epilepticum werd niet herhaald. Twaalf dagen na de geboorte werd patiënt ontslagen uit het ziekenhuis. Nieuwe incidenten hadden zich niet voorgedaan.

Bij poliklinische controle op de leeftijd van 3 maanden was er een verminderde motoriek van de linker arm, waarvoor fysiotherapie is gestart.

Patiënt C, een meisje, werd geboren na een ongecompliceerde graviditeit met een amenorroeduur van 38 3/7 week en een geboortegewicht van 3050 g (Apgar-score 7 na 1 min en 5 na 5 min; navelstreng pH: 7,30; basenoverschot: –4,2). De moeder had een klinische partus wegens een depressie gedurende de zwangerschap en gebruik van clomipramine 100 mg/dag.

Direct na de geboorte werd de baby cyanotisch met een zuurstofsaturatie van 80. Zij had een oppervlakkige ademhaling en was hypotoon. Vervolgens werd zij hypertoon, waarbij de ademhaling bijna afwezig was. Zij kreeg eenmalig fenobarbital. Capillaire bloedgasanalyse gaf als uitslagen: pH: 7,27 (7,35-7,45); P_CO2: 7,2 kPa (4,8-5,9); basenoverschot: –7,6 mmol/l (–2,5-2,5). Zij werd geïntubeerd en 3 dagen beademd. Het röntgenonderzoek van de thorax en echografisch onderzoek van het cerebrum waren niet afwijkend. Er waren geen aanwijzingen voor infectie, zodat niet met antibiotica werd behandeld. De clomipramineconcentratie in het bloed van patiënte was 32 ?g/l bij een maternale bloedconcentratie van 89 ?g/l (50-150). De desmethylclomipramineconcentratie (werkzame metaboliet van clomipramine) in het bloed van patiënte was

Er werd een afwachtend beleid gevoerd. Bij ontslag na 9 dagen was de spiertonus normaal. Bij controle na 4 weken ging het goed met patiënte.

Patiënt D, een jongen, werd na een ongecompliceerde aterme zwangerschap geboren (geboortegewicht: 3420 g; Apgar-score 8 na 1 min en 9 na 5 min). Er werd een keizersnede verricht bij een niet-vorderende uitdrijving. Het lichamelijk onderzoek direct post partum was niet afwijkend, met name was er geen cardiale souffle.

Tien uur post partum werd de kinderarts geconsulteerd in verband met een grauwe kleur van de huid en niet willen drinken aan de borst. Er bestond cyanose met een zuurstofsaturatie van 52. Toediening van zuurstof had weinig effect, terwijl ook de ademhaling insufficiënt werd. Bij lichamelijk onderzoek was er een heffende cardiale ictus met een systolische grof blazende souffle graad II/VI, pulmonale crepitaties en hepatomegalie. De perifere pulsaties waren voelbaar. Patiënt werd geintubeerd en er werd gestart met beademing. Intraveneuze toediening van alprostadil 0,1 ?g/kg lichaamsgewicht/min had maar matig effect. Patiënt werd overgeplaatst naar een neonatale intensivecare-unit.

Echografisch onderzoek aldaar toonde een inoperabel hypoplastisch linkerhartsyndroom. Na 2 dagen overleed patiënt. Obductie werd niet toegestaan.

Bij een blauwe pasgeborene dienen differentiaaldiagnostisch respiratoire oorzaken van cyanose uiteraard altijd overwogen te worden. Klinische tekenen van respiratoire insufficiëntie, zoals intrekkingen, tachypneu, kreunen en neusvleugelen, duiden op een respiratoire oorzaak van cyanose, zoals meconiumaspiratie, hyaline-membranenziekte, pulmonale infecties, luchtwegvernauwing en -obstructies en externe compressie van de longen. Het toedienen van extra zuurstof kan helpen bij de differentiatie tussen respiratoire oorzaken van cyanose (stijging van de zuurstofsaturatie) en niet-respiratoire oorzaken van cyanose (gelijkblijvende zuurstofsaturatie).

Onderzoek

De ziektegeschiedenissen illustreren het belang van anamnese (maternaal, familiair en met betrekking tot de zwangerschap) en lichamelijk onderzoek bij het vaststellen van de oorzaak van cyanose.2 3 Bij lichamelijk onderzoek wordt gelet op tekenen van respiratoire insufficiëntie, cardiologische symptomen, tekenen van sepsis en neurologische verschijnselen, zoals hypotonie, trekkingen en/of asymmetrisch bewegen. Asymmetrisch over het lichaam verdeelde cyanose treedt op bij van ductus arteriosus afhankelijke hartafwijkingen en coarctatio aortae. Een verschil in preductale (rechter arm) en postductale zuurstofsaturatie kan wijzen op een ductusafhankelijke hartafwijking. Verschillen in bloeddruk tussen de extremiteiten kunnen wijzen op coarctatio aortae. Intermitterende cyanose kan optreden bij neonatale convulsies. De verdeling van de cyanose over het lichaam, de harttonen en eventuele hartgeruisen, de aanwezigheid van pulmonale crepitaties, hepatosplenomegalie en de perifere pulsaties dienen systematisch onderzocht te worden. Het afwezig zijn van een hartgeruis sluit een ernstige aangeboren hartafwijking, zoals een transpositie van de grote vaten, echter geenszins uit. Het karakter van de tweede harttoon kan aanvullende informatie verschaffen. Een opvallend luide tweede toon suggereert pulmonale of systemische hypertensie.

Klinisch-chemisch onderzoek dient tenminste te bestaan uit het meten van de glucose- en de hemoglobineconcentratie in het bloed, aangevuld met een arteriële of capillaire bloedgasanalyse, waarbij eveneens het methemoglobine bepaald kan worden. Ter uitsluiting van een infectie kan bacteriologisch onderzoek van het bloed, de urine en de liquor verricht worden. Het aanvullend onderzoek kan worden uitgebreid met röntgenonderzoek van de thorax, echocardiografie, elektrocardiografie, echografisch of computertomografisch onderzoek van het cerebrum en elektro-encefalografie.

Oorzaken

De oorzaken van niet-respiratoire cyanose staan beschreven in de tabel. Differentiaaldiagnostisch dient bij een cyanose post partum of in de eerste levensdagen zonder respiratoire insufficiëntie altijd te worden gedacht aan aangeboren afwijkingen van het hart of de grote vaten (patiënt D).

Van cyanotische aangeboren hartafwijkingen zijn 3 groepen te onderscheiden. Ten eerste, afwijkingen met een belemmerde zuurstofopname door een verminderde bloedstroom naar de long met een atriale of ventriculaire rechts-linksshunt, zoals tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten gecompliceerd met een pulmonalisklepstenose, pulmonalisklepatresie, tricuspidalisklepatresie en A.-pulmonalisstenose. Ten tweede, afwijkingen met een normale of toegenomen pulmonale bloedstroom, waarbij zuurstofrijk en -arm bloed mengen en arteriële ondersaturatie ontstaat. Voorbeelden zijn transpositie van de grote vaten, totaal abnormale longvenedrainage en persisterende truncus arteriosus. De derde categorie afwijkingen gaat gepaard met longvaatovervulling. Grote links-rechtsshunts leiden tot overvulling van het pulmonale vaatbed met congestief hartfalen, waarbij uiteindelijk een omkering van de shunt kan optreden. Ook het hypoplastisch linkerhartsyndroom kan leiden tot congestief hartfalen met longvaatovervulling (patiënt D).

Primaire pulmonale hypertensie van de pasgeborene waarbij door een rechts-linksshunt via de ductus arteriosus of het foramen ovale cyanose optreedt, kan soms moeilijk worden onderscheiden van een aangeboren hartafwijking.

Depressie van het centrale zenuwstelsel kan leiden tot cyanose en gaat gepaard met hypotonie, lethargie en oppervlakkige ademhaling. Dit kan veroorzaakt worden door intracerebrale afwijkingen, zoals bloedingen of ischemie (patiënt B). Ademdepressie kan veroorzaakt worden door maternale medicatie tijdens de zwangerschap of borstvoeding, zowel door directe farmacologische werking op het zenuwstelsel als door onthouding.4 Onthoudingsverschijnselen van clomipramine, zoals bij patiënt C (normale clomipraminespiegel bij moeder en lage spiegel bij kind met onmeetbaar laag desmethylclomipramine), geeft het beeld van hypotonie en hypertonie met respiratoire insufficiëntie.5 De effecten van maternaal geneesmiddelengebruik zijn veelal kortdurend en reversibel, maar kunnen ook, zoals bij lithiumgebruik, leiden tot structurele (hart)defecten.6

Methemoglobine ontstaat als het tweewaardige ijzer in de heemgroepen van het hemoglobine, de ferro(Fe²+)-vorm, wordt geoxideerd tot driewaardig ijzer, de ferri(Fe³+)-vorm. Het methemoglobine kan geen zuurstof transporteren, waardoor cyanose ontstaat (patiënt A). Methemoglobinemie kan veroorzaakt worden door oxiderende stoffen, zoals nitriet, nitraat, prilocaïne en chromaten (patiënt B), waarvoor met name foetale hemoglobine (HbF) gevoelig is.7 8 Ook een congenitale deficiëntie van NADH-cytochroom-B5-reductase, het enzym dat fysiologisch geproduceerd methemoglobine reduceert, kan leiden tot een verhoging van de concentratie methemoglobine in het bloed.9 En ook een afwijkend hemoglobine, genaamd hemoglobine M, kan methemoglobinemie veroorzaken bij de pasgeborene.10

Behandeling

Het toedienen van zuurstof staat centraal in de behandeling van cyanotische pasgeborenen. In het geval van hypoventilatie door depressie van het centrale zenuwstelsel of congestief hartfalen bij aangeboren hartafwijkingen kan beademing noodzakelijk zijn (patiënt C en D). Een ductusafhankelijke hartafwijking, waarbij de patiënt afhankelijk is van een open links-rechtsshunt door de ductus arteriosus, wordt behandeld met intraveneus alprostadil 0,05-0,1 ?g/kg/min. Bij congestief hartfalen dient een behandeling met diuretica en digoxine overwogen te worden. Het gebruik van anti-epileptica kan bijdragen tot het couperen van insulten. Bij cyanose met een relatief normale transcutane zuurstofsaturatie dient men te denken aan methemoglobinemie (patiënt A). Indien aanzienlijke methemoglobinemie vastgesteld is, kan methylthionine intraveneus worden toegediend in een dosering van 1-2 mg/kg lichaamsgewicht, waarmee veelal direct een (soms tijdelijke) verbetering optreedt.

Dames en Heren, centrale cyanose bij de pasgeborene is een verontrustend verschijnsel en dient aanleiding te zijn voor een gedegen anamnese en uitgebreid lichamelijk onderzoek. Bij twijfel dient aanvullende diagnostiek te worden verricht. In deze klinische les hebben wij door farmacologisch actieve stoffen geïnduceerde cyanose (patiënt A en C) met nadruk willen plaatsen binnen de meer voorkomende vormen van niet-respiratoire cyanose als gevolg van centrale oorzaken (patiënt B) of hartafwijkingen (patiënt D).

Dr.R.M.van Elburg, kinderarts-neonatoloog, gaf aanvullingen bij het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.