Onderzoekmethoden ter bepaling van neurologische prognose en therapeutische interventie bij voldragen pasgeborenen met asfyxie

Klinische praktijk
R.H. Veenhoven
F. Groenendaal
P. Eken
L.S. de Vries
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:10-4
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 3.

Perinatale asfyxie bij voldragen pasgeborenen kan leiden tot tijdelijke of blijvende cerebrale stoornissen. De literatuur vermeldt een frequentie tussen 2,9 en 9 gevallen per 1000 geboorten.1

De behandeling van de postasfyctische encefalopathie (PAE) bij voldragen pasgeborenen is vooralsnog ondersteunend. Inzicht in de wijze waarop neuronen na een hypoxisch-ischemisch incident te gronde gaan, heeft de laatste jaren geleid tot de ontwikkeling van nieuwe potentiële interventiestrategieën. Deze interventie zal vooral succesvol zijn, indien deze zo snel mogelijk na een doorgemaakt incident wordt toegepast. Daarom is het van belang de ernst van de doorgemaakte asfyxie in een vroege fase te evalueren. Hiervoor is naast de reeds bekende onderzoekmethoden, welke vooral antenataal en direct rond de geboorte kunnen worden uitgevoerd, de laatste jaren een groot aantal nieuwe postnatale onderzoekmethoden ontwikkeld. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de beschikbare onderzoekmethoden en van de voorspellende waarde van de daarmee verkregen uitslagen ten aanzien van de latere neurologische ontwikkeling. Daarnaast komen de huidige behandelingsmogelijkheden en de experimentele interventiestrategieën bij voldragen pasgeborenen met asfyxie aan de orde.

Onderzoekmethoden

Vóór en direct rond de geboorte

Intra-uteriene meconiumlozing en afwijkingen in de foetale hartfrequentie worden als klassieke verschijnselen beschouwd van foetale nood. Intra-uteriene meconiumlozing is bij een zwangerschap à terme echter vaak een fysiologisch verschijnsel en heeft geen voorspellende waarde ten aanzien van de te verwachten neurologische ontwikkeling.2

Het effect van hypoxie op de foetale hartfrequentie is uitvoerig onderzocht. Een afwijkende foetale hartfrequentie is een aanwijzing voor foetale asfyxie, doch geeft geen informatie over de ernst van de asfyxie.3

Bloedgaswaarden en zuur-basestatus van navelstrengbloed zijn een maat voor de foetale oxygenatie tijdens de partus. De voorspellende waarde van de uitslagen van deze bepalingen ten aanzien van een latere neurologische handicap is echter gering; een recent onderzoek liet zien dat voldragen pasgeborenen bij een arteriële navelstreng-pH 4

De Apgar-score beoordeelt ademhaling, hartfrequentie, kleur, reactie op aanraking en spiertonus 1 en 5 min na de geboorte en later nog indien er bij 5 min nog geen stabilisatie is opgetreden. Bij asfyxie is er meestal sprake van een lage Apgar-score. De voorspellende waarde van de Apgar-score ten aanzien van een latere neurologische handicap is eveneens beperkt.5 Het risico van een latere neurologische handicap werd pas significant wanneer de Apgar-score 20 min na de geboorte nog steeds 0-3 bedroeg; van de neonati die met deze score het eerste levensjaar overleefden (41) was 57 gehandicapt.6 Zowel het ontbreken van spontane hartactie 10 min na de geboorte als de afwezigheid van spontane adembewegingen 20 min na de geboorte wordt door sommigen als een prognostisch infaust teken beschouwd.78

Bepaling in liquor van hypoxanthine, een metaboliet van adenosine-monofosfaat (AMP), welke vrijkomt tijdens een periode van hypoxie-ischemie, lijkt een grotere prognostische betekenis te hebben dan bepalingen van melkzuurdchydrogenase (LDH) en de cerebrale fractie van het creatinekinase (CK-BB) in serum en liquor.910

Na de geboorte

Na een ernstig hypoxisch-ischemisch incident wordt in de eerste levensweek bij voldragen pasgeborenen vaak het beeld van een PAE waargenomen. Om de ernst van een PAE te kunnen beoordelen werd een klinisch graderingssysteem ontwikkeld.11 Hierbij worden de pasgeborenen in 3 groepen verdeeld:

– Graad I: milde vorm van PAE met overprikkeldheid, (‘hyperalertness’), lichte hypotonie en verminderde zuigreflex. Er treden geen convulsies op en er is een volledig herstel van het neurologisch beeld binnen 48 uur.

– Graad II : matige PAE met lethargie en duidelijke tonusveranderingen, waarbij sondevoeding noodzakelijk is. Kinderen met matige PAE krijgen meestal binnen 48 uur na de geboorte convulsies. Er treedt een duidelijk klinisch herstel op vóór het eind van de eerste levensweek.

– Graad III: ernstige PAE met convulsies, ernstige hypotonie en respiratoire insufficiëntie. De convulsies zijn moeilijk te bestrijden. In zoverre herstel optreedt, gaat dit langzaam; het kan tot 6 weken duren.

Meerdere onderzoeken tonen aan dat kinderen met een milde PAE zonder restverschijnselen overleven, terwijl 25 van de kinderen met een matige PAE en 75-100 van de kinderen met een ernstige PAE of overlijdt of later ernstig gehandicapt is.1112 Met een intermitterende of continue EEG-registratie kunnen klinische convulsies, welke subtiel, focaal- of multifocaal-klonisch, tonisch of myoklonisch tot uiting komen,13 worden bevestigd. Tevens kan epileptische activiteit worden opgespoord welke klinisch niet tot uiting komt. Het optreden van convulsies maakt geen eensluidend oordeel over de neuromotorische ontwikkeling mogelijk, maar ernstige stoornissen van het achtergrondpatroon (onder andere ‘burst-suppression’) hebben wel een prognostisch ongunstige betekenis.14 Een continue registratie toont tevens kwantitatieve afwijkingen, welke eveneens van voorspellende waarde kunnen zijn.15

Ook de geëvoceerde potentialen hebben hun waarde bewezen bij beoordeling van een doorgemaakte asfyxie; het niet normaal worden van somatosensorisch geëvoceerde potentialen (SEP), visueel geëvoceerde potentialen (VEP) en auditief geëvoceerde hersenstampotentialen (‘brainstem auditory evoked potentials’; BAEP) binnen 2 weken na de geboorte is prognostisch ongunstig.1617 De resultaten van een onderzoek dat wij momenteel verrichten, waarbij SEP, VEP en BAEP vanaf de eerste levensdag met elkaar worden vergeleken, bevestigen eerdere bevindingen, waarbij de SEP-uitslagen de grootste voorspellende waarde hebben ten aanzien van de te verwachten neurologische ontwikkeling.18 Normale of snel normaal wordende SEP-uitslagen gingen tot nu toe in alle gevallen gepaard met een normale neurologische ontwikkeling (figuur 1).

Over de waarde van tweedimensionaal echografisch onderzoek van de hersenen bij voldragen pasgeborenen met asfyxie zijn de meningen verdeeld. Vooral sterk echogene zones in de thalamus en (of) subcorticale cysten gaan gepaard met ernstige neurologische restverschijnselen (figuur 2).19 Deze veranderingen ontstaan echter pas in de loop van de eerste of de tweede levensweek.

Door de meeste auteurs wordt bij de voldragen pasgeborene met PAE aanvullend onderzoek aanbevolen in de vorm van computertomografie (CT). Uitgebreide hypodense zones of verlies van contrast tussen grijze en witte stof hebben een prognostisch ongunstige betekenis. De voorspellende waarde lijkt het grootst te zijn indien CT-onderzoek in de tweede levensweek wordt verricht.20 Over kernspinresonantie-tomografie (MRI) bij voldragen pasgeborenen met asfyxie is nog weinig bekend. Door enkele groepen wordt in dit verband gewezen op de hemorragische afwijkingen in de thalamus en basale kernen, die bij echografisch onderzoek niet altijd aan het licht komen.2122

Met echografisch Doppler-onderzoek van de A. cerebri anterior of de A. cerebri media wordt door berekening van de Pourcelot-index (PI) een indruk verkregen van de cerebrale bloeddoorstroming. De PI is de verhouding tussen de stroomsnelheid tijdens de systole (S) en die tijdens de diastole (D): PI = S-DS; figuur 3). Een lage PI (23 Deze verandering van de cerebrale circulatie ontwikkelt zich over het algemeen pas na de eerste levensdag.

Nieuwe onderzoekmethoden

Met behulp van magnetische-resonantiespectroscopie (MRS) kunnen op niet-invasieve wijze de metabole veranderingen in cerebro worden bestudeerd welke kunnen optreden na een hypoxisch-ischemisch incident. Onderzoek met fosfor-MRS bij voldragen pasgeborenen met PAE toonde aan, dat verlaagde ratio's van fosfocreatineanorganisch fosfaat en ATPtotaal fosfor samenhangen met een afwijkende neurologische ontwikkeling.24 Deze afwijkende ratio's werden pas vanaf de tweede levensdag waargenomen. In vrijwel alle gevallen trad er binnen 2-4 weken een normalisatie op van de fosfor-spectra, ook bij het ontstaan van ernstig weefselverlies. Eigen pilotonderzoek met proton-MRS bij 16 neonati bevestigde eerdere resultaten,25 waarbij een omgekeerde relatie bestond tussen de N-acetyl-aspartaatcholine-ratio en de ernst van de PAE. Bij 5 van deze patiënten werd bovendien een hoge lactaatpiek in het spectrum waargenomen: bij 4 verspreid over het gehele cerebrum en bij 1 ter plaatse van gebieden van hemorragische infarcering.26

Het meten van de cerebrale bloedstroom met technieken als positron-emissietomografie (PET) en ‘single photon emission computerized tomography’ (SPECT) heeft het inzicht in de hersenstofwisseling bij ischemie vergroot. Zo werd aannemelijk gemaakt dat neuronen een bepaalde periode van ischemie kunnen overleven, zolang de bloedtoevoer niet volledig onderbroken is. Het gebied dat in deze toestand verkeert, wordt ook wel de ischemische halfschaduw (penumbra) genoemd. SPECT-onderzoek bij pasgeborenen met asfyxie toonde periventriculair of parasagittaal gebieden van hypoperfusie die bij schedelechografisch onderzoek normaal waren bevonden.27

Therapeutische mogelijkheden

Huidige therapie

De behandeling van PAE bij voldragen pasgeborenen is grotendeels gericht op het ondersteunen van de vitale functies. Zowel klinisch als op grond van beeldvormend onderzoek kan hersenoedeem worden vermoed. Onderzoek richtte zich in het verleden vooral op het bestrijden van dit oedeem: men hoopte door het verbeteren van de cerebrale perfusie de latere hersenschade te kunnen verminderen. Terwijl glucocorticoïden een gunstig effect hebben op focaal oedeem, werd bij neonati met PAE geen gunstig effect van steroïden aangetoond.28 Bij voldragen pasgeborenen met PAE werd na toediening van mannitol een daling van de intracraniële druk en een gelijktijdige toename van de cerebrale perfusie waargenomen.28 In dierexperimenteel onderzoek echter werd na toediening van mannitol, ondanks een significante vermindering van het cerebrale oedeem, de ernst van de hersenschade niet beïnvloed.29 Dit laatste onderzoek geeft de indruk dat het hersenoedeem eerder gevolg dan oorzaak is van hersenschade.

Zowel profylactische fenobarbital-toediening als het induceren van een barbituraatcoma bij voldragen humane pasgeborenen met PAE liet geen vermindering zien van neonatale sterfte en neurologische morbiditeit.30

De therapeutische mogelijkheden zijn op dit moment beperkt. De nadruk wordt gelegd op het op peil houden van de algemene bloeddruk en het adequaat bestrijden van optredende convulsies. Over overige mogelijkheden zoals hyperventilatie en mannitol-toediening ter behandeling van verhoogde intracraniële druk zijn de meningen verdeeld.

Experimentele therapeutische mogelijkheden

Het laatste decennium is dankzij dierexperimenteel onderzoek het inzicht in de wijze waarop neuronen na een hypoxisch-ischemisch incident te gronde gaan enorm toegenomen. Hierbij spelen een ontregeling van het calciummetabolisme, excitotoxische neurotransmitters en het ontstaan van vrije radicalen een voorname rol.31 Bij in vitro-experimenten blijkt toediening van de excitotoxische neurotransmitter glutaminezuur pas na 24 uur, als gevolg van een optredende Ca2-influx, tot celdood te leiden.32 Deze bevinding wijst in de richting van het bestaan van een periode na een doorgemaakte asfyxie, waarin effectieve medicamenteuze interventie mogelijk zou moeten zijn (therapeutisch venster). Bij immature ratten (perinataal model) werden de laatste jaren goede resultaten beschreven met de vrije-radicalen-scavenger allopurinol,33 de N-methyl-D-aspartaat-receptorblokkers MK-801 en dextramethorfan en de calciumantagonist flunarizine.34-36 Al deze middelen werden vóór, tijdens of direct na een hypoxisch-ischemisch incident toegediend. Toediening van de calciumantagonist nimodipine aan volwassenen met een hypoxisch-ischemisch letsel gaf geen verbetering van de neurologische prognose.37 Ons is één onderzoek met een calciumantagonist bij voldragen pasgeborenen met PAE bekend. Dit onderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van nicardipine, werd afgebroken vanwege ernstige circulatoire bijwerkingen.38

Beschouwing

Perinatale asfyxie bij voldragen pasgeborenen leidt in een groot aantal gevallen in de eerste levensweek tot het klinisch beeld van een PAE. Bij een aantal van deze neonati ontstaan uiteindelijk blijvende cerebrale stoornissen in de vorm van psychomotorische retardatie, gedragsstoornissen, epilepsie, visuele handicaps en spraak-taalstoornissen. Van de klinisch beschikbare onderzoekmethoden hebben die welke voor en rond de geboorte kunnen worden uitgevoerd, een geringe voorspellende waarde. De postnatale onderzoekmethoden daarentegen geven wel belangrijke informatie over de latere neurologische ontwikkeling. In een onderzoek op onze intensive care-afdeling voor pasgeborenen is bij vergelijking van de waarde van de verschillende technieken gebleken dat het neurofysiologisch onderzoek (in de vorm van een EEG en de bepaling van SEP) reeds op de eerste levensdag deze informatie geeft. Het beeldvormend onderzoek en echografisch Doppler-onderzoek tonen meestal pas vanaf de tweede levensdag afwijkingen. Indien bij deze vormen van onderzoek reeds op dag 1 afwijkingen worden gevonden, moeten de gedachten uitgaan naar een reeds antenataal ontstane asfyxie. Steeds vaker wordt gesuggereerd dat PAE voornamelijk antenataal ontstaat en dat perinatale problemen dikwijls gebaseerd zijn op reeds antenataal opgelopen pathologische afwijkingen.39

Het is van groot belang om zo snel mogelijk na de geboorte een uitspraak te kunnen doen over de neurologische prognose, aangezien zo kan worden nagegaan welke patiënten in aanmerking komen voor acute medicamenteuze interventie. In de toekomst zou, gezien de resultaten bij dierexperimenteel onderzoek, deze interventie bij neonati mogelijk moeten zijn, alhoewel de resultaten bij volwassenen vooralsnog teleurstellend zijn. Mogelijkerwijs dienen de verschillende behandelingsmethoden gecombineerd toegepast te worden. Eerst dienen wij echter een indruk te krijgen van de frequentieverdeling tussen antenataal en perinataal ontstane PAE. Daarnaast moet worden geëvalueerd of wij met een selectie van de hiervoor beschreven onderzoekmethoden kort na de geboorte een beeld kunnen krijgen van de ernst van de doorgemaakte asfyxie. Indien aan de genoemde criteria kan worden voldaan, zal in de nabije toekomst hopelijk gestart kunnen worden met medicamenteuze interventie in multicentrisch verband.

Mw.P.Eken was aangesteld op basis van een subsidie van het Praeventiefonds, 's-Gravenhage (28-1406).

Literatuur
  1. Levene MI, Kornberg J, Williams THC. The incidence andseverity of postasphyxial encephalopathy in full-term infants. Early Hum Dev1985; 11: 21-8.

  2. Dijxhoorn MJ, Visser GHA, Fidler VJ, Touwen BC, HuisjesHJ. Apgar score, meconium and acidaemia at birth in relation to neonatalneurological morbidity in term infants. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93:217-22.

  3. Ellison PH, Foster M, Sheridan-Pereira M, MacDonald D.Electronic fetal heart monitoring, auscultation, and neonatal outcome. Am JObstet Gynecol 1991; 164: 1281-9.

  4. Goldaber K, Gilstrap L, Leveno K, et al. Pathologic fetalacidemia. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 251.

  5. Ruth VJ, Raivio KO. Perinatal brain damage; predictivevalue of metabolic acidosis and the Apgar score. Br Med J 1988; 297:24-7.

  6. Nelson KB, Ellenberg JH. Apgar scores as predictors ofchronic neurologic disability. Pediatrics 1981; 68: 36-44.

  7. Ergander U, Eriksson M, Zetterström R. Severeneonatal asphyxia. Incidence and prediction of outcome in the Stockholm area.Acta Paediatr Scand 1983; 72: 321-5.

  8. Koppe JG, Kleiverda G. Severe asphyxia and outcome ofsurvivors. Resuscitation 1984; 12: 193-206.

  9. Walsh P, Jedeikin R, Ellis G, Primhak R, Makela SK.Assessment of neurologic outcome in asphyxiated term infants by use of serialCK-BB isoenzyme measurement. J Pediatr 1982; 101: 988-92.

  10. Saugstad OA. Hypoxanthine as an indicator of hypoxia: itsrole in health and disease through free radical production. Pediatr Res 1988;22: 143-50.

  11. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy followingfetal distress. Arch Neurol 1976; 33: 696-705.

  12. Groenendaal F, Fetter WPF, Baerts W. Onderzoek naar degevolgen van perinatale hypoxie en convulsies bij voldragen pasgeborenen.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:1223-7.

  13. Volpe JJ. Neonatal seizure: current concepts and revisedclassification. Pediatrics 1989; 84: 422-8.

  14. Holmes G, Rowe J, Hafford J, Schmidt R, Testa M,Zimmerman A. Prognostic value of the electroencephalogram in neonatalasphyxia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53: 60-72.

  15. Connell JA, Oozeer RC, Vries LS de, Dubowitz LM, DubowitzV. Continuous EEG monitoring of neonatal seizures: diagnostic and prognosticconsiderations. Arch Dis Child 1989; 64: 452-8.

  16. Hakamada S, Watanabe K, Hara K, Miyazaki S. The evolutionof visual and auditory evoked potentials in infants with perinatal disorder.Brain Dev 1981; 3: 339-44.

  17. Vries LS de, Pierrat V, Eken P, Minami T, Daniels H,Casaer P. Prognostic value of early somatosensory evoked potentials foradverse outcome in full-term infants with birth asphyxia. Brain Dev 1991; 13:320-5.

  18. Taylor MJ, Murphy WJ, Whyte HE. Prognostic reliability ofSEPs and VEPs in asphyxiated term infants. Dev Med Child Neurol 1992; 34:507-15.

  19. Shen EY, Huang CC, Chyou SC, Hung HY, Hsu CH, Huang FY.Sonographic findings of the bright thalamus. Arch Dis Child 1986; 61:1096-9.

  20. Adsett DB, Fitz CR, Hill A. Hypoxic ischaemic cerebralinjury in the term newborn: correlation of CT findings with neurologicaloutcome. Dev Med Child Neurol 1985; 27: 155-60.

  21. Barkovich AJ. MR and CT evaluation of profound neonataland infantile asphyxia. AJNR 1992; 13: 959-72.

  22. Vries LS de, Smet M, Goemans N, et al. Unilateralthalamic haemorrhage in the preterm and full-term newborn. Neuropediatrics1992; 23: 153-6.

  23. Archer LNJ, Levene MI, Evans DH. Cerebral artery Dopplerultrasonography for prediction of outcome after perinatal asphyxia. Lancet1986; ii: 1116-8.

  24. Roth SC, Azzopardi D, Edwards AD, et al. Relation betweencerebral oxidative metabolism following birth asphyxia; andneurodevelopmental outcome and brain growth at one year. Dev Med Child Neurol1992; 34: 285-95.

  25. Peden CJ, Cowan FM, Bryant DJ, et al. Proton MRspectroscopy of the brain in infants. J Comput Assist Tomogr 1990; 14:886-94.

  26. Veenhoven RH, Grond J van der, Vries LS de, Mali WPThM.Spectroscopic imaging in full term infants with perinatal asphyxia. 11thAnnual scientific meeting. Berlin: Society of Magnetic Resonance in Medicine,1992: 2009.

  27. Denays R, Pachterbeke T van, Tondeur M, et al. Brainsingle photon emission computed tomography in neonates. J Nucl Med 1989; 30:1337-41.

  28. Levene MI, Evans DH. Medical management of raisedintracranial pressure after severe birth asphyxia. Arch Dis Child 1985; 60:12-6.

  29. Mujsce DJ, Christensen MA, Vannucci RC. Cerebral bloodflow and edema in perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Pediatr Res 1990;27: 450-3.

  30. Goldberg RN, Moscoso P, Bauer CR, et al. Use ofbarbiturate therapy in severe perinatal asphyxia: a randomized controlledtrial. J Pediatr 1986; 109: 851-6.

  31. Vannucci RC. Experimental biology of cerebralhypoxia-ischemia: relation to perinatal brain damage. Pediatr Res 1990; 27:317-26.

  32. Choi DW. Glutamate neurotoxicity and diseases of thenervous system. Neuron 1988; 1: 623-34.

  33. Palmer C, Vannucci RC, Towfighi J. Reduction of perinatalhypoxic-ischemic brain damage with allopurinol. Pediatr Res 1990; 27:332-6.

  34. McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MW. Neuroprotectiveeffects of MK-801, TCP, PCP and CPP against N-methyl-D-aspartate inducedneurotoxicity in an in vivo perinatal rat model. Brain Res 1989; 490:33-40.

  35. Balázs R. Excitotoxic mechanisms and neurologicaldisease. Curr Opin Neurol Neurosurg 1989; 2: 929-35.

  36. Gunn AJ, Mydlar T, Bennet L, et al. The neuroprotectiveactions of a calcium channel antagonist, flunarizine, in the infant rat.Pediatr Res 1989; 25: 573-6.

  37. Trust Study Group. Randomised, double-blind,placebo-controlled trial of nimodipine in acute stroke. Lancet 1990; 336:1205-9.

  38. Levene MI, Gibson NA, Fenton AC, Papathoma E, Barnett D.The use of a calcium-channel blocker, nicardipine, for severely asphyxiatednewborn infants. Dev Med Child Neurol 1990; 32: 567-74.

  39. Nelson KB, Leviton A. How much of encephalopathy is dueto birth asphyxia? Am J Dis Child 1991; 145: 1325-31.

Auteursinformatie

Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Neonatologie, Postbus 18009, 3501 CA Utrecht.

R.H.Veenhoven en dr.F.Groenendaal, kinderartsen; mw.P.Eken; mw.dr.L.S.de Vries, kinderarts-neonatoloog.

Contact mw.dr.L.S.de Vries

Gerelateerde artikelen

Reacties