Onderzoek naar de gevolgen van perinatale hypoxie en convulsies bij voldragen pasgeborenen

Onderzoek
F. Groenendaal
W.P.F. Fetter
W. Baerts
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:1223-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Perinatale hypoxie kan leiden tot neuromotorische handicaps. Convulsies na perinatale hypoxie worden als prognostisch ongunstige factor beschouwd. Retrospectief werden de gegevens bestudeerd van 32 voldragen pasgeborenen met perinatale hypoxie. Bij 20 kinderen werden convulsies waargenomen. Bij 26 van de 29 overlevende kinderen werd op een leeftijd variërend van 2 maanden tot 2 jaar ontwikkelingsonderzoek verricht. Bij 10 van de 19 in leven gebleven kinderen met convulsies werden ernstige neuromotorische afwijkingen gevonden; bij geen van de 7 kinderen zonder convulsies werden afwijkingen geconstateerd (p = 0,016, exacte toets van Fisher). Hoewel convulsies na perinatale hypoxie een prognostisch slechte factor vormen, blij kt een aantal kinderen met convulsies zich normaal te ontwikkelen. Nader onderzoek naar andere prognostische factoren is geïndiceerd.

Inleiding

Perinatale hypoxie kan leiden tot tijdelijke of blijvende cerebrale stoornissen in de vorm van stoornissen in de psychomotore ontwikkeling,1-10 visuele handicaps,1112 epilepsie,13 en spraak- en taalstoornissen.14 Op grond van resultaten van dierexperimentele studies veronderstelt men, dat tijdens perioden van hypoxie en ischemie een cascade van processen in gang gezet wordt, waardoor cerebrale neuronen beschadigd worden.15-17 Na ernstige perinatale hypoxie wordt in de eerste levensweek bij pasgeborenen vaak het ziektebeeld van de hypoxisch-ischemische encefalopathie waargenomen,1819 dat gepaard gaat met afwijkingen in spiertonus en met bewustzijnsstoornissen. Bij matige tot ernstige vormen van hypoxisch-ischemische encefalopathie treden convulsies op, dat wil zeggen aanvallen van abnormale elektrische activiteit van cerebrale neuronen die zich bij pasgeborenen kunnen manifesteren als tonische of clonische spiercontracties. Convulsies na perinatale hypoxie worden beschouwd als teken van aanzienlijke cerebrale hypoxie. Bij na-onderzoek zijn afwijkingen geconstateerd bij 18-69 van de na een voldragen zwangerschap geboren kinderen met perinatale hypoxie en convulsies.1-46-8

In dit artikel worden de resultaten weergegeven van een retrospectief onderzoek naar het verband tussen convulsies en stoornissen in de neuromotorische ontwikkeling bij een groep voldragen pasgeborenen met perinatale hypoxie.

PatiËnten en methoden

In de periode 1986-1987 waren 32 voldragen pasgeborenen met perinatale hypoxie en met een geboortegewicht van meer dan 2500 g op de neonatale intensive care-unit van het Sophia Kinderziekenhuis opgenomen (tabel 1). Criteria voor perinatale hypoxie waren: afwijkende foetale hartfrequentie, Apgar-score na 5 minuten 10,0 mmoll en arteriële PO2-waarden na de geboorte

Van de 32 kinderen zijn er 26 behandeld met behulp van kunstmatige beademing; 3 kinderen zijn overleden. van wie 1 kind overleed op de 3e levensdag nadat het convulsies gekregen had, en 2 kinderen overleden enkele uren na de geboorte.

Tijdens opname werd zorg gedragen voor optimalisering van ventilatie en circulatie. Bij kinderen waren andere oorzaken van convulsies door bloedonderzoek en door kweken op bacteriën en virussen in de liquor cerebrospinalis uitgesloten.

Retrospectief werden de convulsies ingedeeld in 5 typen volgens Volpe:20 subtiele convulsies, tonische convulsies, multifocaal-clonische convulsies, focaal-clonische convulsies en myoclonische convulsies. De convulsies werden primair behandeld met fenobarbital (oplaaddosis 20 mgkg lichaamsgewicht, onderhoudsdosis 5 mgkg lichaamsgewicht per dag). Indien ze hiermee niet verdwenen, werden fenytoïne (oplaaddosis 18 mgkg lichaamsgewicht, onderhoudsdosis 8 mgkg lichaamsgewicht per dag) en zo nodig clonazepam (oplaaddosis 0,1 mgkg lichaamsgewicht, onderhoudsdosis 0,1 mgkg lichaamsgewicht per dag) toegevoegd. Doseringen werden aangepast op geleide van de bloedspiegels. Bij kinderen met convulsies bij hypoxisch-ischemische encefalopathie die niet reageerden op een eenmalige toediening van anti-epileptica, werd een elektro-encefalogram (EEG) vervaardigd. Tevens werd het cerebrum met behulp van schedelechografie onderzocht.

Na ontslag uit het ziekenhuis werden de kinderen poliklinisch gecontroleerd of, bij 4 kinderen, door de oorspronkelijk verwijzende kinderarts onderzocht, die de gegevens van vervolgonderzoek schriftelijk verstrekte.

Resultaten werden statistisch getoetst met de exacte toets van Fisher of de t-toets van Student.

Resultaten

Neonatale periode

Convulsies werden waargenomen bij 20 van de 32 kinderen: multifocale convulsies kwamen voor bij 13 kinderen, focale convulsies bij 4 kinderen, tonische convulsies bij 1 kind en subtiele convulsies bij 2 kinderen. De convulsies werden bij 8 kinderen behandeld met fenobarbital, bij 4 anderen bleken fenobarbital en fenytoïne in combinatie effectief te zijn, en bij 8 pasgeborenen moesten de convulsies met fenobarbital, fenytoïne en clonazepam bestreden worden.

Een EEG werd vervaardigd bij de 14 kinderen bij wie fenobarbital als monotherapie niet effectief bleek te zijn. Bij 3 kinderen werden slechts lichte afwijkingen geconstateerd; bij de overige 11 bestonden er ernstige afwijkingen in de vorm van verstoringen van het achtergrondpatroon en bij 6 van hen werd tevens epileptische activiteit waargenomen.

Echografisch onderzoek van de schedel werd verricht bij 21 van de 32 kinderen wegens aanhoudende convulsies of beademingsbehoefte. De resultaten zijn vermeld in tabel 2. Bij 5 kinderen werden geen afwijkingen gezien. Convulsies traden op bij 12 van de 16 kinderen met echografische afwijkingen in de schedel en bij 4 van de 5 kinderen zonder initiële echografische afwijkingen. Bij 4 kinderen met kortdurende convulsies was geen echografisch onderzoek van de schedel verricht.

Ontwikkelingsonderzoek

Poliklinisch ontwikkelingsonderzoek werd verricht bij 26 van de 29 in leven gebleven kinderen op een leeftijd variërend van 2 maanden tot 2 jaar; van 3 kinderen waren geen gegevens bekend. Van deze 26 kinderen hadden er 19 in de neonatale periode convulsies getoond, van wie 10 tevens neuromotorische afwijkingen bij algemeen lichamelijk en ontwikkelingsonderzoek hadden. De afwijkingen waren retardatie en spasticiteit (n = 7) en retardatie zonder ernstige motorische verschijnselen (n = 3). Bij 4 van de 10 werden blijvende tekenen van epilepsie gezien. Alle kinderen met neuromotorische afwijkingen hadden convulsies gehad; bij 9 kinderen met convulsies na perinatale hypoxie werd geheel herstel waargenomen. Het verschil in percentage afwijkingen tussen kinderen met en zonder convulsies was significant (exacte toets van Fisher, p = 0,016).

Er bestond geen verband tussen het type convulsie en de neurologische restverschijnselen (tabel 3).

Van de 11 kinderen met ernstige EEG-afwijkingen toonden 7 kinderen een abnormale neuromotorische ontwikkeling en waren 2 kinderen overleden; slechts 2 kinderen ontwikkelden zich normaal. De 3 kinderen met geringe EEG-afwijkingen lieten eveneens een normale ontwikkeling zien.

Beschouwing

Perinatale hypoxie wordt frequent waargenomen bij voldragen pasgeborenen. De incidentie die in de literatuur genoemd wordt, varieert van 2,9 tot 9,0 per 1000 geboorten.3519-23 Hypoxisch-ischemische encefalopathie wordt bij ca. 6‰ van de pasgeborenen gezien.519 Convulsies na hypoxie treden op bij 1‰ van de voldragen pasgeborenen.523

Het ontstaan van convulsies en hypoxisch-ischemische encefalopathie na perinatale hypoxie wordt als een prognostisch slecht teken beschouwd. In ons onderzoek werden afwijkingen in de neuromotorische ontwikkeling geconstateerd bij 53 van de overlevende patiënten met convulsies na perinatale hypoxie. In de literatuur genoemde percentages afwijkingen variëren van 18-69 bij kinderen met een matige vorm1-46-8 tot 100 bij kinderen met een ernstige vorm van hypoxisch-ischemische encefalopathie.8 De resultaten van ons onderzoek stemmen derhalve overeen met die in de literatuur.

Ernstige neurologische restverschijnselen zoals cerebrale paresen, psychomotorische retardatie en epilepsie zijn in onze onderzochte groep pasgeborenen waargenomen. Waarschijnlijk wordt het percentage afwijkingen bij deze groep nog onderschat. Naast de evidente neurologische stoornissen is er na perinatale hypoxie een verhoogd risico van visuele handicaps1112 en van spraak-en taalstoornissen.14

Uitgebreid ontwikkelingsonderzoek (‘neurodevelopmental assessment’) kon om organisatorische redenen bij onze groep kinderen niet verricht worden. Bij 3 kinderen zonder convulsies werd geen ontwikkelingsonderzoek verricht. Waarschijnlijk was de ontwikkeling van deze 3 kinderen niet ernstig afwijkend, aangezien hun ouders poliklinische controle niet noodzakelijk achtten.

Een duidelijk verband tussen type convulsie en afwijkingen bij ontwikkelingsonderzoek werd niet aangetoond. Het merendeel van de kinderen had multifocale trekkingen.20 In ons onderzoek werd een relatief gering aantal kinderen met subtiele convulsies gezien, mogelijk als gevolg van onderrapportage.

Moeilijk behandelbare convulsies bleken een slechte prognose te hebben: 8 van de 10 kinderen met restverschijnselen werden langdurig met meerdere anticonvulsiva behandeld, terwijl bij 6 van de 9 kinderen zonder restverschijnselen toediening van 1 middel reeds effectief bleek te zijn.

Het vervaardigen van een EEG bij pasgeborenen met convulsies is van groot belang. Het EEG is waardevol voor het bevestigen van de convulsies en het onderscheid tussen convulsies en ‘fladderen’. Tevens kan zich epileptische activiteit van de hersenen voordoen die klinisch niet tot uiting komt, in het bijzonder bij kinderen die onder spierverslapping beademd worden.2425 Continue EEG-registratie wordt in de literatuur aanbevolen gedurende de eerste 3 levensdagen na perinatale hypoxie.2425 Ook de achtergrondactiviteit van het EEG in de eerste 2 levensweken heeft betekenis voor de toekomst:2627 patiënten met een gestoorde achtergrondactiviteit hebben een sterk verhoogde kans op blijvend cerebraal letsel. Herstel van EEG-afwijkingen in de eerste 2 levensweken gaat gepaard met een goede prognose met betrekking tot de neuromotorische ontwikkeling. In ons onderzoek hadden 11 van de 14 pasgeborenen met aanhoudende convulsies ernstige EEG-afwijkingen en 3 slechts lichte EEG-afwijkingen. Ten tijde van het EEG-onderzoek werden de convulsies bij deze 3 kinderen met meerdere farmaca effectief gecoupeerd, hetgeen wellicht het EEG in gunstige zin beïnvloed heeft. Het percentage EEG-afwijkingen in ons onderzoek was hoog. Alleen bij kinderen met ernstige, moeilijk behandelbare convulsies was een EEG verricht. Het is echter niet uitgesloten, dat ook bij kinderen met eenmalige convulsies EEG-afwijkingen voorkomen in de vorm van irritatieve stoornissen of een slecht ontwikkeld achtergrondpatroon.

Onlangs zijn subtiele en tonische convulsies waargenomen zonder door EEG geregistreerde convulsieve activiteit. Mogelijk berusten deze convulsies op elektrische activiteit uit diëncefalon of hersenstam die niet door oppervlakte-EEG geregistreerd wordt.28

Aangezien het optreden van convulsies geen eensluidend oordeel geeft over de neuromotorische ontwikkeling, is in de literatuur gezocht naar andere prognostische factoren. Behalve de reeds genoemde ernst van de convulsies, gemeten naar het aantal gebruikte anticonvulsiva,24 en de afwijkingen bij continue of intermitterende EEG-registratie,1824-27 worden bij kinderen met convulsies na perinatale hypoxie de bevindingen bij echografisch schedelonderzoek en bij neuromotorisch onderzoek als prognostische factoren beschouwd. Echografie biedt de mogelijkheid traumatische of anatomische hersenafwijkingen aan te tonen. Men veronderstelt, dat hypoxie en ischemie met de hiermee gepaard gaande bloeddrukschommelingen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van hersenafwijkingen. Uit de literatuur blijkt dat echografisch Doppler-onderzoek van de A. cerebri anterior bij pasgeborenen met perinatale hypoxie een goede prognostische waarde heeft voor de neuromotorische ontwikkeling.29-31 Bij onze patiënten is een dergelijk onderzoek niet verricht. Ook neurologische bevindingen zoals de mate van hypoxisch-ischemische encefalopathie,18 de beademingsbehoefte door het ontstaan van apnoe-aanvallen,3467 en de neurologische toestand bij ontslag uit het ziekenhuis,32 worden in de literatuur genoemd als factoren met een prognostische waarde.

In ons retrospectief onderzoek werd een hoog percentage neurologische afwijkingen gevonden bij pasgeborenen met convulsies na perinatale hypoxie. Het betrof kinderen met ernstige restverschijnselen. Onderzoek van kinderen zonder evidente neurologische aandoeningen met behulp van verfijnde onderzoekstechnieken lijkt zinvol.

Nader prospectief onderzoek van voldragen pasgeborenen met perinatale hypoxie moet uitsluitsel geven over de prognostische waarde van genoemde factoren. Alle kinderen met convulsies na perinatale hypoxie komen voor een dergelijk onderzoek in aanmerking.

Wij danken de behandelende kinderartsen voor het verstrekken van de resultaten van ontwikkelingsonderzoek.

Literatuur
  1. Bergman I, Painter MJ, Hirsch RP, Crumrine PK, David R.Outcome in neonates with convulsions treated in an intensive care unit. AnnNeurol 1983; 14: 642-7.

  2. Souza SW de, Richards B. Neurological sequelae in newbornbabies after perinatal asphyxia. Arch Dis Child 1978; 53: 564-9.

  3. Finer NN, Robertson CM, Richards RT, Pinnell LE, PetersKL. Hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates: perinatal factors andoutcome. J Pediatr 1981; 98: 112-7.

  4. Holden KR, Mellits ED, Freeman JM. Neonatal seizures. I.Correlation of prenatal and perinatal events with outcome. Pediatrics 1982;70: 165-76.

  5. Levene ML, Kornberg J, Williams THC. The incidence andseverity of post-asphyxial encephalopathy in full-term infants. Early Hum Dev1985; 11: 21-6.

  6. Mellits DE, Holden KR, Freeman JM. Neonatal seizures. II.A multivariate analysis of factors associated with outcome. Pediatrics 1982;70: 177-85.

  7. Robertson C, Finer N. Term infants with hypoxic-ischemicencephalopathy: outcome at 3-5 years. Dev Med Child Neurol 1985; 27:473-84.

  8. Skov H, Lou H, Pederson H. Perinatal brain ischaemia:impact at four years of age. Dev Med Child Neurol 1984; 26: 353-7.

  9. Thomson AJ, Searle M, Russell G. Quality of survival aftersevere birth asphyxia. Arch Dis Child 1977; 52: 620-6.

  10. Scott H. Outcome of very severe birth asphyxia. Arch DisChild 1976; 51: 712-6.

  11. Groenendaal F. Perinatale hypoxie en visuele functies bijzuigelingen en oudere kinderen. Rotterdam, 1988. Proefschrift.

  12. Hof-van Duin J van, Mohn G. Visual defects in childrenafter cerebral hypoxia. Behav Brain Res 1984; 14: 147-55.

  13. Bergamasco B, Benna P, Ferrero P, Gavinelli R. Neonatalhypoxia and epileptic risk: a clinical prospective study. Epilepsia 1984; 25:131-6.

  14. Souza SW de, McCartney E, Nolan M, Taylor IG. Hearing,speech, and language in survivors of severe perinatal asphyxia. Arch DisChild 1981; 56: 245-52.

  15. Siesjö BK. Cell damage in the brain: a speculativesynthesis. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 155-85.

  16. Myers RE. Experimental models of perinatal brain damage:relevance to human pathology. In: Gluck L, ed. Intrauterine asphyxia and thedeveloping fetal brain. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1977:37-97.

  17. Ranck JB, Windle WF. Brain damage in the monkey, Macacamulatta, by asphyxia neonatorum. Exp Neurol 1959; 1: 130-54.

  18. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy followingfetal distress; a clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol1976; 33: 696-705.

  19. Brown JK, Purvis RJ, Forfar JO, Cockburn F. Neurologicalaspects of perinatal asphyxia. Dev Med Child Neurol 1974; 16:567-80.

  20. Volpe JJ. Neurology of the newborn. 2nd ed. Philadelphia:Saunders, 1987.

  21. MacDonald HM, Mulligan JC, Allan AC, Taylor PM. Neonatalasphyxia. I. Relationship of obstetric and neonatal complications to neonatalmortality in 38405 consecutive deliveries. J Pediatr 1980; 96:898-902.

  22. Nelson KB, Ellenberg JH. Apgar scores as predictors ofchronic neurologic disability. Pediatrics 1981; 68: 36-44.

  23. Cyr RM, Usher RH, McLean FH. Changing patterns of birthasphyxia and trauma over 20 years. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:490-8.

  24. Connell J, Oozeer R, Vries L de, Dubowitz LMS, DubowitzV. Continuous EEG monitoring of neonatal seizures: diagnostic and prognosticconsiderations. Arch Dis Child 1989; 64: 452-8.

  25. Scher MS, Painter MJ. Controversies concerning neonatalseizures. Pediatr Clin North Am 1989; 36: 281-310.

  26. Bjerre I, Hellström-Westas L, Rosén I,Svenningsen N. Monitoring of cerebral function after severe asphyxia ininfancy. Arch Dis Child 1983; 58: 997-1002.

  27. Holmes G, Rowe, J, Hafford J, Schmidt R, Testa M,Zimmerman A. Prognostic value of the electroencephalogram in neonatalasphyxia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53: 60-72.

  28. Volpe JJ. Neonatal seizures: current concepts and revisedclassification. Pediatrics 1989; 84: 422-8.

  29. Bel F van, Grimberg MThTh. Intracraniële bloedingenen asfyxie bij de pasgeborene nader onderzocht met de Doppler ultrasonoormethode. Tijdschr Kindergeneeskd 1982; 50: 1-10.

  30. Archer LNJ, Levene MI, Evans DH. Cerebral artery Dopplerultrasonography for prediction of outcome after perinatal asphyxia. Lancet1986; ii: 1116-8.

  31. Levene MI, Fenton AC, Evans DH, Archer LNJ, Shortland DB,Gibson NA. Severe birth asphyxia and abnormal blood-flow velocity. Dev MedChild Neurol 1989; 31: 427-34.

  32. Curtis PD, Matthews TG, Clarke TA, et al. Neonatalseizures: the Dublin collaborative study. Arch Dis Child 1988; 63:1065-8.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Sophia Kinderziekenhuis, Postbus 70029, 3000 LL Rotterdam.

Afd. Kindergeneeskunde: dr.F.Groenendaal, assistent-geneeskundige.

Afd. Kindergeneeskunde, subafd. Neonatologie: dr.W.P.F.Fetter (thans: Stichting Sophia Ziekenhuis, Zwolle) en dr.W.Baerts, kinderartsen.

Contact dr.F.Groenendaal

Gerelateerde artikelen

Reacties