Tijdige herkenning is van levensbelang

Normoglykemische ketoacidose bij zwangere diabetici

Klinische praktijk
Eline S. van der Valk
Minke Smits
Carolijn M.C. Klomp
M.S. (Simone) Lunshof
Coen van Guldener
Sjoerd W. van Thiel
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D551
Abstract
Download PDF
Leerdoelen
  • Zwangere vrouwen met pre-existente diabetes mellitus type 1 (DM1) hebben een verhoogd risico op diabetische ketoacidose, vooral als zij een subcutane insulinepomp gebruiken.
  • Zwangeren met DM1 moeten contact opnemen met hun behandelaar bij tekenen van een ontregeling, zoals hypo- of hyperglykemie, misselijkheid en braken.
  • Bij iedere zwangere vrouw met DM die braakt dient ketoacidose overwogen te worden, zelfs bij normoglykemie.
  • Bij twijfel dient een bloedgasanalyse te worden ingezet om ketoacidose uit te sluiten.
  • Bij patiënten met DM1 mag de insulinetoediening tijdens de zwangerschap nooit volledig worden gestaakt.
  • Patiënten met hypoglykemie kunnen worden behandeld met intraveneuze toediening van glucose.

Dames en Heren,

Diabetische ketoacidose is een ernstige complicatie van diabetes mellitus (DM), die ook in de zwangerschap kan voorkomen. Tijdens de zwangerschap verandert het koolhydraatmetabolisme, waardoor zwangere vrouwen met DM gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van diabetische ketoacidose. Ook kunnen symptomen van ketoacidose, zoals braken, ten onrechte worden toegeschreven aan de zwangerschap zelf. Aan de hand van 3 casussen laten we zien dat herkenning van diabetische ketoacidose bij een zwangere niet altijd makkelijk is en soms tot fatale uitkomsten kan leiden.

Patiënt A was een 26-jarige, zwangere vrouw (G2P1M0). Bij een amenorroeduur van 34 1/7 weken kwam zij ’s morgens naar de Spoedeisende Hulp (SEH) vanwege misselijkheid en braken. Ze was bekend met DM type 1 en een uterus bicornis. Ze gebruikte driemaal daags kortwerkende insuline bij de maaltijd en eenmaal daags langwerkende insuline, maar de DM1 was slecht gereguleerd: de HbA1c-waarde was 10 dagen daarvoor 57 mmol/mol (streefwaarde tijdens zwangerschap: < 48 mmol/mol).

In haar eerste zwangerschap was patiënte bij een amenorroeduur van 15 weken opgenomen vanwege hyperemesis en diabetische ketoacidose. Bij een amenorroeduur van 16 weken was zij immatuur bevallen. In de huidige zwangerschap was zij gedurende de amenorroeduur van 7-30 weken 9 maal opgenomen vanwege misselijkheid en braken en ontregelde DM. Oesofago-gastro-duodenoscopie toonde geen afwijkingen. De hyperemesis werd toen mede geduid als stressgeïnduceerd bij psychosociale problemen. De foetale groei was goed, met een geschat gewicht van 2540 g bij 34 weken (P67).

Bij binnenkomst op de SEH was de serumglucosewaarde van patiënte 7,8 mmol/l. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke, zwangere vrouw. Er was sprake van ketonurie en een bekende proteïnurie (eiwit/creatinine-ratio: 1,2 mg/mmol); de bloeddruk was 130/80 mmHg. Zij werd opgenomen ter observatie.

Haar glucosewaarden varieerden overdag van 7,8-12,6 mmol/l. Gedurende de dag besloot patiënte zelf om geen kortwerkende insuline te spuiten, maar zij had wel de langwerkende insuline genomen. ’s Avonds had ze last van dyspneu en werd ze opnieuw beoordeeld. De ademhalingsfrequentie was 25-30/min, de zuurstofsaturatie aan de vinger was 99% en haar hartfrequentie was 110 slagen/min. Capillaire-bloedgasanalyse toonde ernstige metabole acidose (tabel).

Wij concludeerden dat er sprake was van ernstige ketoacidose en behandelden patiënte met continue intraveneuze toediening van vocht, kalium en insuline. Het cardiotocogram (CTG) toonde tegelijkertijd een snel verslechterende foetale conditie. Toen de foetus een preterminaal hartpatroon had werd een spoedsectio verricht, waarbij een jongen werd geboren. Zijn Apgar-score was 0/0/0, de pH was < 6,50 en de veneuze lactaatconcentratie was 14 mmol/l (referentiewaarde: 0,2-2,1l). De neonaat werd geresusciteerd, en na 11 min en na 4 keer toedienen van adrenaline werd hartactie bij hem gezien. Daarna werd hij naar een neonatale IC gebracht. Daar overleed hij de volgende dag aan de gevolgen van ernstige asfyxie.

Na de operatie namen we patiënte op de IC, waar de ketoacidose vlot gecorrigeerd kon worden. Patiënte werd daarna in goede conditie naar huis ontslagen.

Patiënt B, een 31-jarige, zwangere vrouw (G1P0), kwam bij een amenorroeduur van 35 6/7 weken naar ons ziekenhuis omdat zij minder kindsbewegingen voelde en last had van algehele malaise en jeuk. Patiënte was bekend met obesitas en goed gereguleerde DM1 (HbA1c: 44 mmol/mol). Zij gebruikte een subcutane insulinepomp, met een basaalstand die varieerde van 2,3-3,2 eenheden insuline/h. Met echografie was 2 dagen eerder foetale macrosomie vastgesteld (geschat gewicht: > P95).

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke, zwangere vrouw. De maximale bloeddruk was 130/90 mmHg en er was sprake van proteïnurie (0,37 g eiwit/24 h). Bloedonderzoek toonde de volgende uitslagen: urinezuur: 0,42 mmol/l; ALAT: 347 U/l; ASAT: 422 U/l. Vanwege de werkdiagnose ‘pre-eclampsie’ met klachten bij een hoog-risicopatiënte werd zij opgenomen en werd de bevalling ingeleid.

Tijdens de latente fase van de bevalling – de tweede dag vanaf het begin van de inleiding – werden glucosewaarden van circa 5 mmol/l geregistreerd en daarom werd de insulinedosering verlaagd. Nadat patiënte in partus was gekomen, werd de toediening van insuline via de pomp gestaakt. De glucosewaarde was toen stabiel en varieerde van 5-7 mmol/l.

Vlak voor het begin van de uitdrijving steeg de glucosewaarde naar 7,8 mmol/l; de pH was op dat moment 7,29 en de bicarbonaatwaarde was 12 mmol/l. Omdat het CTG afwijkend was werd microbloedonderzoek bij de foetus verricht, dat een lactaatwaarde toonde van 5,1 mmol/l (referentiewaarde bij neonaten: 0,0-1,8). 17 min later werd na een spontane vaginale partus een meisje geboren. De neonaat had echter een slechte start (arteriële navelstreng: pH: 6,91; bicarbonaat: 15 mmol/l). Na 5 insufflatiebeademingen was zij roze en huilde. Omdat de navelstreng was afgescheurd werd een manuele placentaverwijdering verricht. Het totale bloedverlies bij patiënte was 2 l.

Direct postoperatief had patiënte een glucosewaarde van 15 mmol/l en was er sprake van ernstige metabole acidose (zie de tabel). Patiënte werd opgenomen op de ‘high care’-afdeling, waar zij 2 eenheden ‘packed cells’ kreeg, continue intraveneuze insulinetoediening via een pomp, en bicarbonaat-, elektrolyten- en vochtsuppletie. Hierop verdween de ketoacidose snel. Enkele dagen later kon zij in goede conditie met een gezonde dochter naar huis worden ontslagen.

Patiënt C, een 30-jarige, sportieve, zwangere vrouw (G2P1), bezocht de SEH bij een amenorroeduur van 31 4/7 weken vanwege hypoglykemie, braken en diarree. Zij had DM1, die goed gereguleerd was (laatste HbA1c-waarde: 42 mmol/mol). Omdat ze een glucosewaarde van 3,5 mmol/l had gemeten, had ze vlak voor haar komst naar de SEH haar subcutane insulinepomp tijdelijk gestaakt.

Wij zagen een niet-zieke, zwangere vrouw; bij lichamelijk onderzoek vonden we geen bijzonderheden. Haar serumglucosewaarde was 7,7 mmol/l. Arteriële-bloedgasanalyse toonde een chronische respiratoire alkalose met een compensatoire metabole acidose. Urineonderzoek toonde ketonurie en lichte proteïnurie. Kort daarna daalde de bicarbonaatwaarde verder en was er een toenemende metabole acidose (zie de tabel). De glucosewaarde was op dat moment 7,5 mmol/l.

We namen patiënte op onder de werkdiagnose ‘hypoglykemie bij braken en diarree bij gastro-enteritis, met daaropvolgend normoglykemische diabetische ketoacidose door staken van de insulinepomp’. We behandelden patiënte met continue intraveneuze insulinetoediening en vocht- en kaliumsuppletie. Hierop verdween de ketoacidose spoedig en kon patiënte de eigen subcutane insulinepomp weer gebruiken. Daarna werd ze in goede conditie naar huis ontslagen.

Bij 36 6/7 weken kwam patiënte spontaan in partu. Na een ongecompliceerde bevalling werd een gezonde dochter geboren.

Beschouwing

Diabetische ketoacidose is een van de meest gevreesde complicaties van diabetes mellitus. Insulinedeficiëntie leidt meestal tot de kenmerkende hyperglykemie en – door lipolyse – tot de vorming van ketonen, onder andere bètahydroxyboterzuur en acetoazijnzuur. Deze ketonzuren veroorzaken een metabole acidose met een grote ‘anion gap’.

Hoewel deze complicatie het bekendst is bij patiënten met DM1, kan deze ook worden gezien bij patiënten met DM2 of zwangerschapsdiabetes. De incidentie van diabetische ketoacidose in de zwangerschap varieert van 0,5-3% van alle diabetische zwangerschappen.1 De mortaliteit van diabetische ketoacidose bij de moeder is laag (< 1%), maar bij de foetus kan deze oplopen tot 36%.1,2

Etiologie

Verschillende, al dan niet fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap verhogen het risico op diabetische ketoacidose bij zwangere patiënten met DM (figuur). Zo neemt de insulineresistentie toe gedurende de zwangerschap door productie van cortisol, glucagon, progesteron en placentalactogeen en door verminderde productie van adiponectine.3

Daarnaast daalt de serumbicarbonaatwaarde als compensatie van een respiratoire alkalose door chronische hyperventilatie bij zwangeren. Hierdoor vermindert de capaciteit voor het bufferen van zuren.4

Ten slotte is er tijdens een zwangerschap een verhoogd risico op ‘verhongering’ door misselijkheid, braken en een verminderde eetlust, wat kan leiden tot lipolyse en daarmee tot ketonvorming.2 Ketonen ontstaan als er te weinig glucose beschikbaar is voor het vormen van ATP in de citroenzuurcyclus.5 Bij gezonde zwangeren is de hoeveelheid ketonen in het derde trimester al 33% hoger dan in de post-partumperiode.5,6 Verder is bij zwangeren aangetoond dat serumketonconcentraties na vasten hoger zijn dan bij niet-zwangeren.7 Omdat de energiebehoefte van een zwangere circa 300 kcal/dag hoger ligt,8 ontstaat makkelijker verhongering als een zwangere niet voldoende eet.

Tijdens de zwangerschap komt braken frequent voor. Dit draagt bij aan verhongering en dehydratie, wat een extra risico vormt voor het ontstaan van diabetische ketoacidose. Medicatie als bètasympaticomimetica (gebruikt als weeënremmer) of glucocorticoïden (ter bevordering van foetale longrijping) kan de diabetische ketoacidose verergeren door versterking van de insulineresistentie.

Additionele risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetische ketoacidose zijn het overslaan van insulinetoedieningen, gebruik van een subcutane insulinepomp en vooral het disfunctioneren hiervan, comorbiditeit en inadequaat zelfmanagement.1

Tijdige herkenning van ketoacidose bij zwangeren is lastiger dan bij niet zwangeren. De beginsignalen, zoals braken, zijn vaak aspecifiek en worden soms ten onrechte toegeschreven aan de zwangerschap.

Normoglykemische diabetische ketoacidose

De glucosewaarde van alle 3 onze patiënten was op het moment dat zij ketoacidose ontwikkelden lager dan 15 mmol/l. Het is opvallend dat de gemiddelde bloedglucosewaarde van zwangere patiënten met diabetische ketoacidose lager is dan bij niet-zwangere patiënten met diabetische ketoacidose.9 Diabetische ketoacidose kan zelfs optreden bij niet-afwijkende glucosewaarden; dit wordt normoglykemische diabetische ketoacidose genoemd.

Hierboven noemden we al de redenen waardoor zwangeren met DM sneller diabetische ketoacidose kunnen ontwikkelen. Andere verklaringen voor een lage bloedglucosewaarde zijn een verhoogde glucoseopname door de foetus of de placenta, verminderde glycogenolyse en afgenomen hepatische glucoseproductie, en verminderde voedselinname.

Foetale complicaties

Voor de foetus kan ketoacidose bij diens moeder fatale gevolgen hebben. Het exacte mechanisme hierachter is niet geheel duidelijk, maar vermoedelijk speelt een aantal factoren een rol.

Maternale dehydratie leidt tot een verminderde perfusie van de placenta. Door de maternale acidose wordt ook minder zuurstof afgegeven aan de foetus.1 Maar waarschijnlijk neemt de zuurstofvraag van de foetus juist toe door de grotere hoeveelheid insuline die de foetus aanmaakt als reactie op de maternale hyperglykemie. Hierbij treedt een toename van het oxidatieve metabolisme op. De acidose en de hyperinsulinemie kunnen bij de foetus de serumkaliumwaarde ontregelen, met gevolgen voor het foetale hart. Tezamen kunnen deze factoren leiden tot het overlijden van de foetus.1

Wat had er anders gekund?

Bij patiënt A was sprake van ernstige ketoacidose, waarschijnlijk doordat zij haar kortwerkende insuline niet had gebruikt en doordat we het klinisch beeld pas laat herkenden. Het initiële braken werd waarschijnlijk veroorzaakt door een al beginnende ketoacidose. Ondanks de normoglykemie had een bloedgasanalyse verricht moeten worden. Er trad een dilemma op toen de foetus een preterminaal hartpatroon liet zien. Er werd gekozen voor een spoedsectio voordat de ketoacidose volledig was gecorrigeerd.

Er is geen eenduidig antwoord over hoe het beste gehandeld kan worden in een dergelijke situatie. In diverse obstetrische noodsituaties geldt dat stabilisatie van de moeder een vereiste is vóór invasieve ingrepen zoals een keizersnede. Bij diabetische ketoacidose is het aannemelijk dat correctie van de ketoacidose ook de beste behandeling voor de foetus is. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van de landelijke richtlijn over acute ontregeling van DM.10

Bij patiënt B had de insulinetoediening niet gestaakt mogen worden tijdens de partus. Bij patiënten met DM1 mag de insulinetoediening nooit gestaakt worden, omdat insuline nodig is voor het onderdrukken van lipolyse en ketonvorming. Bij lage glucosewaarden moet een glucose-infuus gegeven worden om normoglykemie te behouden. De factoren die bijdroegen aan het beloop van deze casus waren de hypovolemie door fors bloedverlies en een mogelijk verhoogde cortisolwaarde door de operatie.

Patiënt C ontwikkelde waarschijnlijk ketoacidose op basis van verhongering door onvoldoende voedselinname met daarbij braken en diarree door gastro-enteritis. Ook hier droeg het tijdelijk staken van de insulinepomp bij aan het ontstaan van diabetische ketoacidose. Deze casus onderstreept het belang van goede voorlichting aan patiënten met een subcutane insulinepomp en in het bijzonder wanneer zij zwanger zijn. Vanwege het ontbreken van een subcutaan insulinedepot kan ketoacidose bij hen gemakkelijker en sneller ontstaan. Ondanks de normoglykemie konden we de diabetische ketoacidose bij deze patiënte herkennen door de relatief lage bicarbonaatwaarde en de ketonurie.

Alle 3 de casussen laten zien dat herkenning van een al dan niet normoglykemische diabetische ketoacidose specifieke kennis vereist bij de behandelaars – internist, gynaecoloog, verpleegkundige en verloskundige – waarbij zij elkaar laagdrempelig dienen te consulteren. Daarnaast moet een zwangere patiënte met DM weten dat zij zich moet melden bij tekenen van een ontregeling, zoals hypo- of hyperglykemie, misselijkheid en braken.

Dames en Heren, als een zwangere vrouw moet braken wordt soms ten onrechte gedacht dat dit bij de zwangerschap hoort, terwijl het een eerste teken kan zijn van diabetische ketoacidose. Bij iedere zwangere met diabetes mellitus die braakt moet daarom rekening worden gehouden met diabetische ketoacidose, zelfs bij normoglykemie. Om ernstige complicaties te voorkomen moeten bij patiënten met aanwijzingen voor diabetische ketoacidose altijd een bloedgasanalyse en urine- of serumonderzoek naar ketonen worden gedaan. Om lipolyse en daarmee ketogenese blijvend te onderdrukken mag de insulinetoediening bij patiënten met DM1 wel worden beperkt, maar nooit worden gestaakt. Om te voorkomen dat de serumglucosewaarde hierbij te laag wordt, moet soms glucose worden toegediend.

Literatuur
  1. Sibai BM, Viteri OA. Diabetic ketoacidosis in pregnancy. Obstet Gynecol. 2014;123:167-78. doi:10.1097/AOG.0000000000000060Medline

  2. Chico M, Levine SN, Lewis DF. Normoglycemic diabetic ketoacidosis in pregnancy. J Perinatol. 2008;28:310-2. doi:10.1038/sj.jp.7211921Medline

  3. Keely E, Barbour LA. Management of diabetes in pregnancy. In: De Groot LJ, et al, red. Endotext [internet]. South Dartmouth: MDText.com; 2000.

  4. Costantine MM. Physiologic and pharmacokinetic changes in pregnancy. Front Pharmacol. 2014;5:65.

  5. Sinha N, Venkatram S, Diaz-Fuentes G. Starvation ketoacidosis: a cause of severe anion gap metabolic acidosis in pregnancy. Case Rep Crit Care. 2014;2014:906283. Medline

  6. Montelongo A, Lasunción MA, Pallardo LF, Herrera E. Longitudinal study of plasma lipoproteins and hormones during pregnancy in normal and diabetic women. Diabetes. 1992;41:1651-9. doi:10.2337/diab.41.12.1651Medline

  7. Felig P, Lynch V. [Starvation in human pregnancy: hypoglycemia, hypoinsulinemia, and hyperketonemia]. Science. 1970;170:990-2. doi:10.1126/science.170.3961.990Medline

  8. Butte NF, Wong WW, Treuth MS, Ellis KJ, O’Brian Smith E. Energy requirements during pregnancy based on total energy expenditure and energy deposition. Am J Clin Nutr. 2004;79:1078-87 Medline.

  9. Cullen MT, Reece EA, Homko CJ, Sivan E. The changing presentations of diabetic ketoacidosis during pregnancy. Am J Perinatol. 1996;13:449-51. doi:10.1055/s-2007-994386Medline

  10. Richtlijn voor de behandeling van acute ontregeling van diabetes mellitus. Diabetische keto-acidose en hyperosmolair hyperglycemisch non-ketotisch syndroom. Utrecht: Nederlandse Internisten Vereniging; 2013.

Auteursinformatie

Amphia Ziekenhuis, Breda.

Afd. Interne Geneeskunde: drs. E.S. van der Valk, aios interne geneeskunde; dr. C. van Guldener, internist-vasculair geneeskundige; dr. S.W. van Thiel, internist-endocrinoloog.

Afd. Gynaecologie en zwangeren: dr. M.S. Lunshof, gynaecoloog.

Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Tilburg.

Drs. M. Smits, aios interne geneeskunde (thans: Radboudumc, afd. Interne Geneeskunde, Nijmegen); drs. C.M.C. Klomp, internist-endocrinoloog.

Contact drs. E.S. van der Valk (e.vandervalk@erasmusmc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Eline S. van der Valk ICMJE-formulier
Minke Smits ICMJE-formulier
Carolijn M.C. Klomp ICMJE-formulier
M.S. (Simone) Lunshof ICMJE-formulier
Coen van Guldener ICMJE-formulier
Sjoerd W. van Thiel ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties