Nieuwe influenza A (H1N1): geadviseerde indicatie en voorschrijfgedrag van antivirale middelen

Onderzoek
C.C. (Kees) van den Wijngaard
Jim E. van Steenbergen
Marianne A.B. van der Sande
Marion P.G. Koopmans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A1053
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Evalueren in welke mate antivirale middelen werden voorgeschreven aan personen bij wie een infectie met nieuwe influenza A (H1N1) niet was bevestigd en aan hun contacten, nadat het bestaan van H1N1 bekend was geworden.

Opzet

Beschrijvend.

Methode

We bekeken het maandelijkse en jaarlijkse aantal verstrekkingen van oseltamivir en zanamivir via openbare apotheken in Nederland over de periode 2005-30 juni 2009. Deze aantallen werden vergeleken met de aantallen antivirale kuren die tot 1 juli 2009 via het Nederlands Vaccin Instituut (NVI) aan GGD’s werden geleverd voor behandeling van patiënten met een bevestigde H1N1-infectie en hun contacten.

Resultaten

Vanaf april 2009 was er een toename van het aantal verstrekkingen van oseltamivir via openbare apotheken. Hoewel deze toename beperkt was ten opzichte van die in 2005/’06, toen er aviaire influenza in Turkije was, was er tot 1 juli 2009 ruim 9000 keer oseltamivir verstrekt, dat wil zeggen in totaal respectievelijk 9 en 15 keer zo vaak als in heel 2007 en 2008. Het totale aantal verstrekkingen van oseltamivir was circa 10 maal zo groot als het aantal verstrekkingen van het middel door GGD’s aan patiënten met een bevestigde nieuwe influenza A(H1N1)-infectie en hun contacten. 78% van de verstrekkingen werd voorgeschreven door huisartsen. De verkoop van zanamivir nam nauwelijks toe.

Conclusie

Het aantal verstrekkingen van oseltamivir via Nederlandse openbare apotheken was toegenomen, terwijl patiënten met een bevestigde nieuwe influenza A(H1N1)-infectie en hun contacten al van het middel waren voorzien via GGD’s. Het is daarom niet uit te sluiten dat deze toename terug te voeren is op voorschrijven ‘uit voorzorg’. Om onnodige risico’s op resistentievorming en een tekort aan antivirale middelen in een latere fase van de epidemie te vermijden, doen artsen er goed aan terughoudend te zijn met het voorschrijven van antivirale middelen aan patiënten die niet onder de landelijk geadviseerde indicatie voor behandeling vallen.

Inleiding

Nederland heeft nog maar weinig zieken als gevolg van de nieuwe influenza A (H1N1) (ook bekend als ‘Mexicaanse griep’). Op 17 juli 2009 waren er 179 bevestigde gevallen gemeld. Bij 63 daarvan had de besmetting in Nederland plaatsgevonden (www.rivm.nl/cib/themas/nieuwe-influenza/#index_1). Eén van de voorzorgsmaatregelen van de Nederlandse overheid is de aanleg van een nationale voorraad antivirale neuraminidaseremmers van circa 5 miljoen kuren, bestaande uit 4,5 miljoen eenheden oseltamivir en 0,5 miljoen eenheden zanamivir. Deze virusremmers bekorten de ziekteduur met één dag en verminderen mogelijk de kans op complicaties. Bovendien wordt de kans op verspreiding van het virus kleiner.1,2

Influenzavirussen kunnen echter resistent worden, en er zijn al oseltamivirresistente varianten van het nieuwe influenzavirus aangetoond. Om de kans op verspreiding te verkleinen, werd tot voor kort geadviseerd om oseltamivir alleen te verstrekken aan patiënten bij wie de ziekte door laboratoriumonderzoek is bevestigd en aan hun contacten. Vanaf 1 juli werd dit beperkt tot alleen contacten met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) (www.rivm.nl/cib/themas/nieuwe-influenza/faq-virusremmers.jsp#index_4). Alleen voor dit doel werd oseltamivir verstrekt vanuit de nationale strategische voorraad via de GGD’s.

Nu de epidemie zich begint uit te breiden, wordt geadviseerd virologische diagnostiek achterwege te laten en zijn vanaf 7 augustus antivirale middelen uit de nationale voorraad beschikbaar gekomen via de openbare apotheken op voorschrift van de huisarts. Gezien het tot dusver relatief milde ziektebeloop, wordt geadviseerd om antivirale middelen alleen voor te schrijven aan risicopatiënten met griepverschijnselen en aan patiënten met een gecompliceerd beloop van de griep (zie voor de volledige tekst: http://www.rivm.nl/cib/themas/nieuwe-influenza/informatie-artsen.jsp). Dit advies zal tijdens het verloop van de epidemie zonodig worden bijgesteld.

Oseltamivir en zanamivir zijn ook vóór 7 augustus al op voorschrift van de huisarts via de openbare apotheken verstrekt, echter nog buiten de nationale voorraad om en niet of nauwelijks aan patiënten bij wie de diagnose ‘Mexicaanse griep’ is bevestigd en hun contacten; zij werden namelijk via de GGD’s van de middelen voorzien. Deze verstrekking was niet landelijk afgestemd, maar er zijn redenen denkbaar om toch antivirale middelen voor te schrijven aan patiënten die niet onder de landelijk geadviseerde indicatie vielen, bijvoorbeeld voor ernstig immuungecompromitteerde reizigers naar hoogrisicogebieden voor een vroegbehandeling om bij koorts in te nemen.

Tijdens de periode dat er aandacht was in de media voor aviaire influenza in 2005/’06 nam het aantal oseltamivirverstrekkingen drastisch toe, zonder dat daar een duidelijke medische noodzaak voor was.5,6 De vraag is of een dergelijke toename zich ook nu voordoet en, zo ja, of deze het risico op verspreiding van resistentie vergroot. Daarnaast zou – nu de epidemie zich uitbreidt en de nationale voorraad beschikbaar komt via de openbare apotheken – het voorschrijven zonder juiste indicatie mogelijk kunnen leiden tot een tekort aan antivirale middelen voor patiënten die wel onder de indicatie vallen.

In dit artikel geven wij, op basis van de beschikbare data, een overzicht van het aantal verstrekkingen van oseltamivir en zanamivir in Nederland in de periode 2005-2009, in verband met een mogelijke toename van de verstrekkingen sinds het bekend worden van het bestaan van pandemische influenza A (H1N1) in 2009. Ook bediscussiëren we de mogelijke gevolgen voor het risico op verspreiding van resistente virusvarianten en voor de beschikbaarheid van antivirale middelen in de piekfase van de huidige epidemie.

Methoden

Gegevens over het maandelijkse aantal verstrekkingen van oseltamivir en zanamivir via openbare apotheken tot 1 juli 2009 werden ter beschikking gesteld door de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK). Voor de periode 2005-2009 ging het om 33.688 oseltamivirverstrekkingen, waarvan 76% door huisartsen was voorgeschreven, en 642 zanamivirverstrekkingen waarvan 66% door huisartsen was voorgeschreven. Ook werden de gedefinieerde dagdoses (‘daily defined doses’; DDD’s) per maand en het aantal DDD’s per verstrekking aangeleverd. Deze gegevens werden vergeleken met de aantallen kuren die via het Nederlands Vaccin Instituut (NVI) aan de GGD’s werden geleverd tot 1 juli 2009 voor behandeling van patiënten met een bevestigde diagnose ‘Mexicaanse griep’ en hun contacten.

Resultaten

Verkoop op recept via de openbare apotheken (SFK-data)

In de figuur staat het aantal maandelijkse verstrekkingen van oseltamivir en zanamivir via openbare apotheken weergegeven tot 1 juli 2009. Vanaf april 2009 was er een toename in het aantal verstrekkingen van oseltamivir, hoewel deze bescheiden was ten opzichte van die in het griepseizoen 2005/’06. Toen ontstond de toename na media-aandacht voor aviaire influenza A(H5N1), omdat dit vogelgriepvirus in Turkije tot ziekteverschijnselen had geleid.,

Figuur 1

In 2009 vonden tot 1 juli 7109 van de in totaal 9069 verstrekkingen plaats op voorschrift van de huisarts: dat is 78%; in april was dit ook 78%, in mei was dat 77% en in juni 81%. Dit komt ongeveer overeen met het percentage voorschriften van de huisarts over de hele studieperiode (76%). De meerderheid van de oseltamivir voorschrijvende huisartsen had in 2009 slechts 1 maal een recept uitgeschreven, en er waren geen huisartsen met opvallend veel voorschriften. In de tabel is te zien dat tot 1 juli in 2009 oseltamivir veel vaker werd voorgeschreven dan in heel 2007 en 2008. Het aantal DDD’s per voorschrift schommelde in alle jaren rond de 10. De verkoop van zanamivir nam nauwelijks toe.

Figuur 2

Verstrekkingen uit de nationale voorraad aan de GGD’s voor patiënten bij wie de diagnose ‘Mexicaanse griep’ is bevestigd en hun contacten (NVI-data)

Eind april deed zich in Nederland het eerste geval van nieuwe griep voor. Daarom werd de nationale strategische voorraad oseltamivir via GGD’s aangesproken voor verstrekking aan patiënten met een bevestigde nieuwe influenza A(H1N1)-infectie en hun contacten. Qua logistiek verliepen de leveringen aan de GGD’s aanvankelijk niet altijd optimaal, waardoor enkele keren ook oseltamivir via de lokale apotheek werd betrokken. Daarom is op 14 mei aan alle 29 GGD’s een basisvoorraad oseltamivir uit de nationale voorraad geleverd om een snelle verstrekking aan patiënten met bewezen Mexicaanse griep en hun contacten te kunnen garanderen.

Tot 1 juli 2009 werden in totaal 3497 kuren aan de GGD’s geleverd door het NVI: 2128 kuren voor volwassenen en 1369 voor kinderen. Aangezien de meeste GGD’s in eerste instantie een basisvoorraad aanlegden van 50 kuren voor volwassenen en 40 kuren voor kinderen en ze alleen na verstrekking nieuwe kuren aanvragen, kan de volgende globale indicatie worden gegeven: het aantal kuren verstrekt aan patiënten met Mexicaanse griep en hun contacten vanuit de nationale voorraad via GGD’s is ongeveer gelijk aan: (totaal geleverd aan GGD’s) ─ (basisvoorraad GGD’s). Die berekening komt uit op 3497 ─ (29 × 50 + 29 × 40) = 887.

Op basis van deze globale schatting zijn tot 1 juli 2009 dus een kleine 1000 kuren door GGD’s ook werkelijk verstrekt aan patiënten en hun contacten.

Beschouwing

Via openbare apotheken werden tot 1 juli 2009 ongeveer 9000 kuren oseltamivir verstrekt, in totaal circa 10 maal het aantal kuren dat werd verstrekt door de GGD’s voor personen met bewezen nieuwe griep en hun contacten. De indicaties voor de voorschriften waren in de SFK-registratie niet beschikbaar en het is onduidelijk of de kuren ook werkelijk gebruikt zijn. Gezien de nog lage incidentie van de nieuwe influenza in Nederland is het echter niet uit te sluiten dat een groot deel van de kuren is verstrekt aan personen die oseltamivir uit voorzorg op voorraad wilden hebben en aan ongeruste gezonde reizigers naar gebieden met veel lokale overdracht, zoals voorheen vooral Mexico en de VS, en nu ook het zuidelijk halfrond en het Verenigd Koninkrijk. De waargenomen toename van oseltamivirverstrekkingen voor de aviaire influenza in 2005/’06 benadrukt nog eens dat het niet ondenkbaar is dat de media-aandacht voor de huidige pandemie eveneens heeft geleid tot zo’n toename. Hoewel de toename in voorschriften tot 1 juli 2009 vrij beperkt is, zal er mogelijk veel meer behoefte ontstaan aan voorschriften ‘uit voorzorg’ nu de huidige epidemie zich uitbreidt. Daardoor dreigt er overmedicatie, namelijk als mensen het middel innemen zonder dat ze influenza hebben, en potentieel ook onjuiste behandeling bij personen mét influenza. Een risico daarbij is de mogelijkheid van resistentieontwikkeling.

Risico van resistentie, dus terughoudend voorschrijven. Hoewel een hoge prevalentie van resistentie zich kan voordoen in een populatie met weinig oseltamivirgebruik, is voor zowel influenza A(H3N2)- als A(H1N1)-virussen beschreven dat resistentie kan optreden bij behandeling met oseltamivir, waarbij er mogelijk een grotere kans op resistentie is bij onderdosering.7,8 Bij geïnfecteerde patiënten die oseltamivir gebruiken, hebben resistente virussen een voordeel ten opzichte van niet-resistente virussen, zodat grootschalig gebruik van oseltamivir tijdens een zich uitbreidende epidemie de verspreiding van resistentie kan bevorderen.

Dat is een van de redenen waarom besloten is om vanaf 7 augustus 2009 niet alle personen met griep met oseltamivir te behandelen. Het risico op resistentieontwikkeling en -verspreiding door eventueel onnodig oseltamivirgebruik lijkt voor de periode in deze studie relatief beperkt, omdat de kans nog klein was dat iemand die destijds oseltamivir kreeg voorgeschreven op basis van een onjuiste indicatie, werkelijk geïnfecteerd was met de nieuwe griep. Nu de epidemie zich uitbreidt zal het risico op verspreiding van resistente varianten van de nieuwe griep navenant toenemen. Juist dan is het zaak dat oseltamivir alleen op indicatie wordt voorgeschreven en dat het middel in de juiste dosering wordt gebruikt.

Een ander argument voor terughoudend voorschrijven is het gegeven dat de nationale voorraad antivirale middelen mogelijk onvoldoende zal blijken te zijn als tijdens een zich uitbreidende epidemie een groot deel verstrekt wordt aan personen zonder gerichte indicatie. Dit risico speelt vooral als onverhoopt de huidige beperkte indicatie voor risicopatiënten en gevallen met complicaties zou worden verruimd naar alle patiënten met griep, bijvoorbeeld als blijkt dat het virus muteert naar een variant waarbij de griep ernstiger verloopt. Voor dat geval is de nationale voorraad berekend op behandeling van circa 30% van de Nederlandse bevolking. Dat percentage berust op ervaringen bij eerdere pandemieën. Hoewel aanzienlijk, is ook die voorraad mogelijk te klein als de middelen ruimer verstrekt worden.

Conclusie

Vanwege het risico op verspreiding van resistente virusvarianten en het mogelijke tekort aan antivirale middelen door het te ruimhartig voorschrijven hiervan in de piekfase van de huidige influenzaepidemie, zal het Centrum voor Infectieziektebestrijding van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu in samenwerking met de SFK de verstrekkingen van oseltamivir en zanamivir blijven monitoren. Naar verwachting zal de nu gestarte distributie van de nationale voorraad via openbare apotheken ook via de SFK worden gemonitord.

Voorschrijvers doen er goed aan om antivirale middelen niet op de indicatie ‘ongerustheid’ te verstrekken, en kunnen zich daarbij baseren op de landelijk geadviseerde indicatie (www.rivm.nl/cib/themas/nieuwe-influenza/informatie-artsen.jsp), de relevante informatie van het Nederlands Huisartsen Genootschap (http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/Artikel-Kenniscentrum/Dossier-Nieuwe-Influenza-A-H1N1.htm) en op het feit dat er 5 miljoen kuren op voorraad zijn voor patiënten met pandemische influenza die onder de geadviseerde indicatie vallen.

Leerpunten

  • Nederland staat aan het begin van een epidemie van nieuwe influenza A (H1N1), ook wel bekend als ‘Mexicaanse griep’.

  • Personen met bewezen nieuwe influenza en hun contacten werden tot voor kort via de GGD’s behandeld met oseltamivir.

  • Oseltamivir is daarnaast sinds de start van de epidemie vaker voorgeschreven en via apotheken geleverd, en het is niet uitgesloten dat het daarbij om voorschriften aan ‘ongeruste’ personen gaat.

  • Dergelijke voorschriften leidden tot voor kort slechts tot een beperkt verhoogd risico op verspreiding van resistente varianten van het virus. Dit risico neemt echter toe nu de epidemie zich uitbreidt.

  • Als tijdens de piekfase van de epidemie te ruim wordt voorgeschreven, ontstaat er mogelijk een tekort aan antivirale middelen voor het behandelen van mensen die echt griep hebben of bij wie er een vergrote kans is op complicaties.

Literatuur
  1. Von Itzstein M. The war against influenza: discovery and development of sialidase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:967-74.

  2. Turner D, Wailoo A, Nicholson K, Cooper N, Sutton A, Abrams K. Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza A and B. Health Technol Assess. 2003;7:iii-iv,xi-xiii,1-170.

  3. Meijer A, Lackenby A, Hungnes O, Lina B, van der Werf S, Schweiger B, et al. Oseltamivir-resistant influenza virus A (H1N1), Europe, 2007-08 season. Emerg Infect Dis. 2009;15:552-60.

  4. Influenza a (H1N1) ─ worldwide (78): tamiflu resistance, Denmark. www.promedmail.org. Archive Number 20090630.2359. 2009; 30 juni.

  5. Baart F, Griens F. Griepkoorts. Infectieziekten Bulletin. 2006;17:133-4.

  6. Van Asten L, van den Wijngaard K, van Vliet H, van Pelt W, Jacobi A, van der Sande M, et al. Syndroomsurveillance: een vinger aan de pols van de volksgezondheid. Infectieziekten Bulletin. 2006;17:135-6.

  7. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet. 2004;364:759-65.

  8. Stephenson I, Democratis J, Lackenby A, McNally T, Smith J, Pareek M, et al. Neuraminidase inhibitor resistance after oseltamivir treatment of acute influenza A and B in children. Clin Infect Dis. 2009;48:389-96.

  9. Opstelten W, van Steenbergen JE, van Essen GA, van der Sande MA. Het gebruik van antivirale middelen tijdens een (dreigende) influenzapandemie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1008-12.

Auteursinformatie

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum voor Infectieziektebestrijding, Bilthoven.

Contact ir. C.C. van den Wijngaard (kees.van.den.wijngaard@rivm.nl)

Verantwoording

Gegevens voor dit artikel werden aangeleverd door de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) en het Nederlands Vaccin Instituut (NVI). Jan Dirk Kroon van de SFK becommentarieerde het manuscript.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 30 juli 2009

Gerelateerde artikelen

Reacties