Neuropathische pijn; oorzaken en behandeling

Klinische praktijk
P.L.I. Dellemijn
Ch.J. Vecht
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:819-22
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 823.

In 1912 werd door Spiller en Martin de chordotomie geïntroduceerd voor de behandeling van ernstige persisterende pijn.1 Dit is een ingreep waarbij de pijngeleidende banen in het ruggemerg worden doorgesneden. Bij patiënten met kanker had deze ingreep een bevredigend pijnstillend resultaat, doch andere patiënten leken er in het geheel niet op te reageren. Livingston wees erop dat deze laatste groep een laesie van het zenuwstelsel had als gemeenschappelijke oorzaak voor de pijn.2 Na het uitvoeren van 234 percutane chordotomieën concludeerde Tasker dat er 2 soorten organische pijn bestaan: somatische (nociceptieve) pijn en dysesthetische pijn (desafferentatiepijn). De laatste soort pijn reageerde niet op de ingreep en hij veronderstelde hierbij secundaire veranderingen in het centraal zenuwstelsel, waardoor verdere desafferentatie geen resultaat had.3 Bij pijn ten gevolge van een beschadiging van een perifere zenuw wordt de term ‘neuropathische pijn’ gebruikt. Wanneer de laesie in het centraal zenuwstelsel ligt, spreekt men van ‘centrale pijn’. Voor een overzicht van de diverse vormen van pijn zij verwezen naar een eerder artikel.4

Kenmerken en diagnose van neuropathische pijn

Neuropathische pijn is geen symptoom van (dreigende) weefselbeschadiging gepaard gaande met een lokaal ontstekingsproces, maar een pathologische vorm van pijn. Deze pathologische pijn ontstaat spontaan of na lichte stimuli bij een toegenomen prikkelbaarheid van de zenuw. Een beschadiging van somatosensibele afferente zenuwvezels is hiervoor echter noodzakelijk.5 Neuropathische pijn wordt gevoeld over het huidgebied dat wordt geïnnerveerd door de beschadigde zenuw, en soms ook daarbuiten. De aard van de pijn kan worden omschreven met behulp van een aantal componenten, die echter niet alle aanwezig behoeven te zijn:

– Patiënten klagen vaak over een constante, brandende, schrijnende oppervlakkige pijn.

– Bij ongeveer de helft van de patiënten is er sprake van een intermitterende stekende pijn (‘messteken’).

– Geprovoceerde pijn (‘evoked pain’) treedt meestal op in combinatie met de constante brandende pijn, maar kan ook afzonderlijk voorkomen. Hieronder verstaan wij het optreden van hyperpathie, allodynie of hyperesthesie.5 Hyperpathie is een pijnsyndroom waarbij tast- of pijnstimuli in een huidgebied als brandend of schrijnend worden waargenomen. De pijngewaarwording komt later dan normaal en treedt op over een gebied dat groter is dan dat waaraan de prikkel werd toegediend. Een aantal opeenvolgende prikkels van dezelfde intensiteit veroorzaakt een steeds sterkere pijngewaarwording (summatie). Men spreekt van allodynie indien niet-pijnlijke stimuli, zoals aanraken, lichte druk of gematigde temperaturen, pijn veroorzaken. Overgevoeligheid met onaangename sensaties na niet-pijnlijke somatosensibele stimuli wordt hyperesthesie genoemd.

Symptomen van dysregulatie van het orthosympathische zenuwstelsel kunnen soms het neuropathische pijnsyndroom begeleiden.56

Neuropathische pijn is een vorm van niet-nociceptieve pijn. Hierbij ontbreken de kenmerken van nociceptieve pijn (‘ontstekingspijn’), zoals roodheid, warmte en zwelling. Bij nociceptieve pijn is de pijn vaak het eerste teken van een lokale voortgaande weefselbeschadiging, zoals een tumor of een infectieus proces. Bij neuropathische pijn is er meestal sprake van een latente periode van een aantal dagen tot enkele weken na het letsel.

Neuropathische pijnsyndromen

Het herkennen van neuropathische pijn is vooral belangrijk met het oog op een adequate therapie. In de tabel worden de verschillende neuropathische pijnsyndromen genoemd. Een van de meest voorkomende vormen van neuropathische pijn is de postherpetische neuralgie. Hieronder verstaan wij chronische pijn met huidveranderingen in het huidgebied van een dermatoom na een herpes zoster-infectie.7 Een ander voorbeeld van een neuropathisch pijnsyndroom is de postaxillaire-dissectiepijn na een mastectomie met okselkliertoilet. Ten gevolge van een laesie van de N. intercostobrachialis ontstaat neuropathische pijn in de oksel, de bovenarm en de schouder met een analgetisch en anesthetisch gebied in de oksel en in het medioposterieure deel van de bovenarm.8

Zowel bij de postherpetische neuralgie als bij de postaxillaire-dissectiepijn en andere vormen van neuropathische pijn is er vaak sprake van anaesthesia dolorosa. Hiermee wordt bedoeld dat de pijn gelokaliseerd is in het gevoelloze gebied; dit is een van de kenmerken van neuropathische pijn.9

Het autotomiemodel

Er komen steeds meer aanwijzingen dat het fenomeen van autotomie bij proefdieren veel overeenkomsten vertoont met neuropathische pijn en dat het gebruikt kan worden voor onderzoek naar het mechanisme van neuropathische pijn bij de mens. Na het doorsnijden van de N. ischiadicus of enkele achterwortels bij de rat beginnen deze dieren binnen 3 weken te likken en te knagen aan hun gedenerveerde poot. Dit gedrag wordt ‘autotomie’ genoemd.9

Over de oorzaak van dit gedrag bestaan twee hypothesen. Het zou erop kunnen duiden dat het dier zich van het nutteloze, verlamde en gevoelloze lidmaat ontdoet.10 Wall postuleerde echter dat autotomie geïnduceerd wordt door het voelen van dysesthesieën en pijn in het gedesafferenteerde huidgebied, analoog aan anaesthesia dolorosa bij de mens.9 Recentelijk heeft men deze hypothese zeer aannemelijk gemaakt door het doorsnijden van de N. ischiadicus bij het knaagdier te combineren met een laesie van de pijngeleidende banen in het ruggemerg. De dieren die deze operatie ondergingen, vertoonden het autotomiegedrag in aanmerkelijk mindere mate dan de dieren uit de controlegroep, waarbij alleen de N. ischiadicus werd doorsneden.11

Het aantrekkelijke van de dierexperimentele autotomie als model voor neuropathische pijn is dat deze kan worden gekwantificeerd en dat dus ook de intensiteit van de pijn bij proefdieren kan worden gemeten.9 Direct na het doorsnijden van de N. ischiadicus is er gedurende tientallen seconden tot enkele minuten sprake van spontane ontladingen in de proximale sensibele vezels: ‘injury discharge’.12 Het blokkeren van deze injury discharge door voorafgaand aan de neurotomie een lokaal anestheticum toe te dienen, vermindert het autotomiegedrag gedurende een observatieperiode van enkele maanden. Door het nabootsen van de injury discharge voorafgaand aan de neurotomie met behulp van elektrische stimulatie van C-vezels kan het autotomiegedrag worden versterkt.13 Toegenomen activiteit van deze C-vezels leidt tot een langdurige potentiëring van interneuronen in de achterhoorn van het ruggemerg.14 C-vezelactivering leidt tot glutamaatafgifte op N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren met sensibilisatie van de achterhoorn.15

Na doorsnijding van de N. ischiadicus is er sprake van hernieuwde uitgroei van regenererende axonvezels vanuit de proximale stomp. Wordt deze regeneratie echter door een anatomische grens geblokkeerd, dan ontstaat er een opeenhoping van regenererende axonen met veranderde neurofysiologische eigenschappen: het neuroma of microneuroma. Enkele dagen na de neurotomie is er sprake van spontane ontladingen in de sensibele vezels van de beschadigde zenuw. Deze ectopische pacemaker-functie blijkt te ontstaan in de proximale regenererende afferente vezels ter plaatse van het neuroma.16 Tevens is er een toegenomen gevoeligheid van het neuroma voor mechanische stimuli (positief symptoom van Tinel bij kloppen op het neuroma). Toegenomen expressie van ?-adrenerge receptoren op de axonmembraan ter plaatse van het neuroma maakt de zenuw gevoeliger voor noradrenaline en ook voor efferente orthosympathische stimuli die leiden tot afgifte van deze transmitter uit regenererende orthosympathische axonen in het neuroma.17 Tijdens de periode van maximale autotomie blijkt er sprake te zijn van hyperactieve (‘bursting’)neuronen in de achterhoorn van het ruggemerg. Dit verschijnsel blijkt samen te vallen met de maximale spontane ontladingen vanuit het neuroma.18

In het licht van deze observaties lijkt de oorzaak van de pijn bij autotomie gelegen in een toegenomen spontane ontladingsfrequentie en toegenomen prikkelbaarheid van het neuroma in combinatie met een achterhoorn die ontremd is door glutamaatafgifte op de NMDA-receptor.15

Behandeling van neuropathische pijn

Een van de belangrijkste redenen voor het klinisch onderscheid tussen nociceptieve en neuropathische pijn is het verschil in respons op de gebruikelijke analgetica. Bij nociceptieve pijn is er sprake van een plaatselijke voortgaande weefselbeschadiging, gepaard gaande met lokale biochemische veranderingen in de vorm van vrijkomen of produktie van prostaglandinen, bradykinine, ‘substance P’ en andere peptiden. Deze peptiden leiden tot activering van de receptoren van de A?- en C-vezels. Transmissie van actiepotentialen in deze vezels naar het ruggemerg en de hersenen leidt uiteindelijk tot de gewaarwording van pijn. Het effect van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en opioïden bij nociceptieve pijn berust op een ingrijpen in deze veranderingen, met als resultaat een verminderde gevoeligheid van de perifere nociceptor en een verminderde transmissie van deze actiepotentialen naar en in het centrale zenuwstelsel.19

Naar alle waarschijnlijkheid bestaat er ook een nociceptieve vorm van zenuwpijn. Het mechanisme daarvan berust op prikkeling van ongemyeliniseerde zenuwuiteinden in het omgevende bindweefsel van de zenuwwortel of plexus (nervi nervorum).2021 Veel voorkomende voorbeelden hiervan zijn een radiculopathie door een hernia nuclei pulposi, en radiculopathie of plexopathie door druk van een wervelmetastase of van tumoringroei. Patiënten met deze zenuwpijn komen in principe dus ook in aanmerking voor de gebruikelijke analgetica (NSAID's en opioïden) en niet voor de medicatie die ter sprake komt bij de behandeling van neuropathische pijn.22

Neuropathische pijn is in het geheel niet of minder gevoelig voor NSAID's en opioïden, omdat hierbij een geheel andere mechanisme een rol speelt.23 Bij de bespreking van de bij neuropathische pijn werkzame geneesmiddelen, met name de antidepressiva en anticonvulsiva, zullen wij ons vooral beperken tot dubbelblinde, met placebo gecontroleerde onderzoeken.

Tricyclische antidepressiva

De tricyclische antidepressiva, waaronder amitriptyline, imipramine en desipramine, worden frequent gebruikt bij de behandeling van neuropathische pijn. Het belangrijkste werkingsmechanisme bestaat in het remmen van de ‘re-uptake’ van serotonine en noradrenaline in de zenuwuiteinden. Deze transmitters zijn onder meer betrokken bij inhiberende descenderende baansystemen vanuit de hersenstam naar de achterhoorn.24

Amitriptyline en desipramine blijken effectief bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met postherpetische neuralgie.25-27 De helft van deze patiënten ondervindt niettemin onvoldoende pijnverlichting.26 Het pijnstillend effect is onafhankelijk van de antidepressieve werking van deze medicamenten.27

Imipramine is werkzaam bij chronische diabetische polyneuropathie.28 Het is effectiever bij het bestrijden van de stekende pijn bij acuut optredende diabetische polyneuropathie en mononeuropathie dan bij de doffe pijn van de chronische vorm. Verdere therapeutische winst kan worden geboekt door bij alle drie de vormen van diabetische neuropathie imipramine te vervangen door amitriptyline en door beide middelen te combineren met flufenazine.29 In een onderzoek bij diabetische polyneuropathie is gebleken dat amitriptyline even effectief is voor de constante brandende pijn als voor de paroxismale schietende pijnen.30 Dit effect wordt bereikt na 2 weken behandeling en hangt niet af van een depressieve stemming. Vermoedelijk gelden deze resultaten evenzeer voor andere aandoeningen met neuropathische pijn.

Anticonvulsiva

Van de anticonvulsiva die zich een plaats hebben verworven in de behandeling van neuropathische pijn zijn alleen van carbamazepine en fenytoïne dubbelblinde en met placebo gecontroleerde onderzoekingen bekend. Carbamazepine is het middel van eerste keus bij de behandeling van trigeminus-neuralgie. Bij 80 van de patiënten is het effectief binnen 24 h. Ook bij andere neuralgieën heeft carbamazepine een analgetische werking, maar minder dan bij de trigeminus-neuralgie.31

Fenytoïne helpt goed bij de behandeling van neuropathische pijn bij diabetische polyneuropathie.32 Fenytoïne en carbamazepine zijn vooral effectief bij de behandeling van de paroxismale schietende neuropathische pijn, zoals die bij de trigeminus- en glossopharyngeus-neuralgie voorkomt.2333 De meeste neuropathische pijnen zijn echter continu aanwezig, en anticonvulsiva lijken daarbij niet of in veel mindere mate effectief te zijn.

Sympathicomimetica en lokale anaesthetica

Van clonidine, een ?2-adrenerge agonist, is een analgetisch effect gerapporteerd bij de behandeling van postherpetische neuralgie.34 De follow-up-duur in dit onderzoek bedroeg echter maar 6 uur na de toediening. Het mechanisme van de werking bij neuropathische pijn is onbekend.

Zenuwblokkade met lokale anaesthetica wordt regelmatig gebruikt als behandeling voor neuralgie. De duur van de vermindering van de spontane pijn is vaak langer dan de werkingsduur van de lokale anesthesie.35 Hoewel er van lokale anaesthetica een analgetisch effect op neuropathische pijn is aangetoond, is het zeer bezwaarlijk om blijvend enkele malen per week te injecteren.

Perifere zenuwstimulatie

Perifere zenuwstimulatie kan geschieden door ‘transcutaneous electrical nerve stimulation’ (TENS), geïmplanteerde elektroden en vibratie. Het werkingsmechanisme is gebaseerd op de pijnpoorttheorie van Melzack en Wall: door selectieve stimulatie van gemyeliniseerde A-vezels worden via lokale inhibitoire circuits in de achterhoorn de kleine ongemyeliniseerde nociceptieve C-vezels geremd.36 In een onderzoek bij chronische neuropathieën was TENS effectiever dan placebobehandeling.37 In niet met placebo gecontroleerde onderzoeken bleek het analgetisch effect van TENS vooral bij chronische pijn af te nemen met de tijd.38 Toekomstige gecontroleerde onderzoeken bij neuropathische pijn zullen de werkzaamheid van en de indicatiestelling voor TENS moeten bevestigen. Vooralsnog lijkt het effect minder sterk dan dat van amitriptyline.

Ablatieve neurochirurgische en anesthesiologische ingrepen

Destructieve ingrepen in het centraal en perifeer zenuwstelsel ter behandeling van neuropathische pijn hebben over het algemeen een slecht resultaat. Na de pijn aanvankelijk goed te hebben verlicht, leiden ze na verloop van enkele maanden vaak tot meer pijn over een groter huidgebied. Bij de patiënten die neuropathische pijn hebben, is er reeds sprake van een laesie van het somatosensibele afferente systeem. Wordt hieraan een nieuwe, meer proximale beschadiging toegevoegd, dan zal het aantal gedesafferenteerde neuronen toenemen. Na een latente periode leidt dit tot een verdere vergroting van het receptieve veld van naastgelegen huidgebieden in het gedesafferenteerde gebied. Door een grotere perifere en centrale input van spontane ontladingen neemt ook de intensiteit van de pijn toe.25

Men dient deze ingrepen alleen uit te voeren bij een ondraaglijke chronische nociceptieve pijn ten gevolge van een maligniteit en bij een te verwachten levensduur van ongeveer 6 maanden of minder.3940 Er bestaan in feite geen andere goede indicaties voor deze ingrepen, enerzijds vanwege de slechts tijdelijke werkzaamheid en anderzijds vanwege de kans op het optreden van neuropathische of centrale pijn, zoals de post-rizotomie- of post-chordotomiepijn.

Literatuur

  1. Spiller WG, Martin E. The treatment of persistent pain oforganic origin in the lower part of the body by division of the anterolateralcolumn of the spinal cord. J Am Med Assoc 1912; 58: 1489-90.

  2. Livingston WK. Pain mechanisms: a physiologicalinterpretation of causalgia and its related states. New York: MacMillan,1943.

  3. Tasker RR. Percutaneous cordotomy. Compr Ther 1975; 1:51-6.

  4. Vecht ChJ, Alting van Geusau RB. Oorzaken van pijnuitgaande van het perifere zenuwstelsel.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:59-63.

  5. Tasker RR, Dostrowsky JO. Deafferentation and centralpain. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of pain. New York: ChurchillLivingstone, 1989: 63-81.

  6. Loh L, Nathan PW. Painful peripheral status andsympathetic blocks. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1978; 41: 664-71.

  7. Portenoy RK, Duma C, Foley KM. Acute herpetic andpostherpetic neuralgia: clinical review and current management. Ann Neurol1986; 20: 651-64.

  8. Vecht CJ, Brand HJ van de, Wajer OJM. Post-axillarydissection pain in breast cancer due to a lesion of the intercostobrachialnerve. Pain 1989; 38: 171-6.

  9. Wall PD, Scadding JW, Tomkiewicz MM. The production andprevention of experimental anaesthesia dolorosa. Pain 1979; 6:175-82.

  10. Rodin BE, Kruger L. Deafferentation in animals as a modelfor the study of pain: an alternative hypothesis. Brain Res Rev 1984; 7:213-28.

  11. Saadé NE, Atweh SF, Jabbur SJ, Wall PD. Effects oflesions in the anterolateral colums and dorsolateral funiculi onselfmutilation behavior in rats. Pain 1990; 42: 313-21.

  12. Wall PD, Waxman S, Basbaum AI. Ongoing activity inperipheral nerve: injury discharge. Exp Neurol 1974; 45: 576-89.

  13. Beilin B, Seltzer Z, Shimko T, Paran Y, Ginzburg R.Effects of injury discharge on autotomy: a model of deafferentation-inducedpain behaviour in the rat. Pain Suppl 1990; 5: 898.

  14. Dickenson A. A cure for wind up: NMDA receptorantagonists as potential analgesics. Trends Pharm Sci 1990: 11:307-9.

  15. Woolf CJ, Thompson SWN. The induction and maintenance ofcentral sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptoractivation; implications for the treatment of postinjury painhypersensitivity states. Pain 1991; 44: 293-9.

  16. Barbera J, Garcia G, Lopez-Orta A, Gil-Salu JL. The roleof the neuroma in autotomy following sciatic nerve section in rats. Pain1988; 33: 373-8.

  17. Devor M, Janig W. Activation of myelinated afferentsending in a neuroma by stimulation of the sympathetic supply in the rat.Neurosci Lett 1981; 24: 43-7.

  18. Lombard MC, Larabi Y. Electrophysiological study ofcervical dorsal horn cells in partially deafferented rats. In: Bonica JJ,Lindblom U, Iggo A, eds. Advances in pain research and therapy 5. New York:Raven Press, 1985: 147.

  19. Campbell JN, Srinivasa NR, Cohen RH, et al. Peripheralneural mechanisms of nociception. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook ofpain. New York: Churchill Livingstone, 1989: 22-45.

  20. Jänig W, Kotzenburg M. Receptive properties of pialafferents. Pain 1991; 45: 77-86.

  21. Vecht ChJ, Hoff AM, Kansen PJ, Boer MF de, Bosch DA.Types and causes of pain in cancer of the head and neck. Cancer (terperse).

  22. Vecht ChJ. Nociceptive nerve pain and neuropathic pain.Pain 1989; 39: 243-4.

  23. Maciewicz R, Bouckoms A, Martin JB. Drug therapy ofneuropathic pain. Clin J Pain 1985; 1: 39-49.

  24. McQuay HJ. Pharmalogical treatment of neuralgic andneuropathic pain. Cancer Surv 1988; 7: 141-59.

  25. Watson CB, Evans RJ, Reed K, Merskey H, Goldsmith L,Warsh J. Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology1982; 32: 671-3.

  26. Max MB, Schafer SC, Culnane M, Smoller B, Dubner R,Gracely RH. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpeticneuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-32.

  27. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, et al. Desipraminerelieves postherpetic neuralgia. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:305-12.

  28. Kvinesdal B, Molin J, Froland A, Gram LF. Imipraminetreatment of painful diabetic neuropathy. JAMA 1984; 251: 1727-30.

  29. Young RJ, Clarke BF. Pain relief in diabetic neuropathy:the effectiveness of imipramine and related drugs. Diabetic Med 1985; 2:363-6.

  30. Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitryptilinerelieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood.Neurology 1987; 37: 589-96.

  31. Killian JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment ofneuralgia. Use and side effects. Arch Neurol 1968; 19: 129-36.

  32. Chadda VS, McArthur MS. Double blind study of the effectsof diphenylhydantoin sodium on diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India1978; 26: 403-6.

  33. Swerdlow M. The treatment of shooting pain. Postgrad MedJ 1980; 56: 159-61.

  34. Max MB, Schafer SC, Culnane M, Dubner R, Gracely RH.Association of pain relief with drug side effects in postherpetic neuralgia:a single-dose study of clonidine, codeine, ibuprofen and placebo. ClinPharmacol Ther 1988; 43: 363-71.

  35. Arnér S, Lindblom U, Meyerson BA, Molander C.Prolonged relief of neuralgia after regional anesthetic blocks. A call forfurther experimental and systematic clinical studies. Pain 1990; 43:287-97.

  36. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory.Science 1965; 150: 971-9.

  37. Thorsteinsson G, Stonnington HH, Stillwell GK, ElvebackLR. Transcutaneous electrical stimulation: a double blind trial of itsefficacy for pain. Arch Phys Med Rehabil 1977; 58: 8-13.

  38. Long DM, Campbell JN, Gurer G. Transcutaneous electricalstimulation for relief of chronic pain. In: Bonica JJ, Liebeskind JC,Albe-Fessard DG, eds. Advances in pain research and therapy 3. New York:Raven Press, 1979: 593-9.

  39. Wood KM. Peripheral nerve and chemical lesions. In: WallPD, Melzack R, eds. Textbook of pain. New York: Churchill Livingstone, 1989:768-72.

  40. Lipton S. Percutaneous chordotomy. In: Wall PD, MelzackR, eds. Textbook of pain. New York: Churchill Livingstone, 1989:832-9.

Auteursinformatie

Sint Lucas Ziekenhuis, afd. Neurologie, Amsterdam.

Dr.Daniel den Hoed Kliniek, afd. Neurologie, Rotterdam.

Dr.Ch.J.Vecht, neuroloog.

Contact P.L.I.Dellemijn, neuroloog

Reacties