Neonatale sepsis: niet altijd bacterieel

Dames en Heren,

Sepsis bij een pasgeborene is een belangrijke oorzaak van neonatale morbiditeit en sterfte. De frequentie varieert van 1:250 bij vroeggeborenen tot 1:15.000 bij à terme geborenen.1 De sterfte is groot (20-30), over de morbiditeit bestaan weinig literatuurgegevens.1 De belangrijkste bacteriële verwekkers van neonatale sepsis zijn de ?-hemolytische Streptococcus van groep B en Escherichia coli.2 Maar ook Coxsackie-virussen, behorend tot de enterovirussen, kunnen bij de neonatus een ziektebeeld veroorzaken dat klinisch niet te onderscheiden is van een bacteriële sepsis. Wij beschrijven 3 patiënten met een dergelijk ziektebeeld.

Patiënt A, een meisje, werd geboren na een graviditeitsduur van 42 weken. Het geboortegewicht bedroeg 3500 g (P₅₀). Op de 4e levensdag kreeg patiëntje koorts (38,2°C), huilde weinig en dronk traag. De daaropvolgende dagen huilde zij niet meer, maakte weinig spontane bewegingen en moest gestimuleerd worden tot borstvoeding. Op de leeftijd van 9 dagen werd zij elders opgenomen omdat sepsis werd vermoed. Antibiotische therapie (met amoxicilline en cefotaxim) werd gestart. De volgende dag werd zij doorverwezen naar ons ziekenhuis.

Bij opname werd een grauwe zuigeling gezien met slechte circulatie. Er was tachypnoe met intercostale intrekkingen en over het hart werd een galopritme gehoord. Het laboratoriumonderzoek bij opname gaf de volgende waarden: hemoglobine: 11,6 mmoll, hematocriet: 0,61 ll, trombocyten: 395 x 10⁹l, leukocyten: 30,7 x 10⁹l. Het elektrocardiogram toonde spontaan wisselende QRS-frequenties (300-152-210-150min) en brede QRS-complexen.

Patiëntje werd direct na opname geïntubeerd en beademd en zij kreeg antiarrhythmica, waarop haar toestand zich stabiliseerde. Enige uren later ontstond er echter tachycardie met een frequentie van 300min gepaard gaande met hypotensie, waarop een continu lidocaïne-infuus werd gestart. De bloeddruk stabiliseerde zich en digoxine werd toegevoegd aan de medicatie. De thoraxröntgenfoto toonde een groot hart, dat links en rechts verbreed was. Echocardiografie toonde grote atria, een wijde A. pulmonalis, een wijde rechter ventrikel en een grote linker ventrikel waarvan de achterwand vrijwel stilstond. Op grond van deze gegevens werd de volgende diagnose gesteld: aanvallen van ventriculaire tachycardie gecompliceerd door een cardiogene shock met als onderliggende aandoening een infarct of een myocarditis. Uit de faeces van die dag werd Coxsackie-virus B5 geïsoleerd en in het serum was in 14 dagen een viervoudige titerstijging te zien van antistoffen tegen Coxsackie-virus, welke niet bij de moeder werd gevonden. De volgende dag kreeg patiëntje een 2e-graads atrioventriculair block op basis van een digoxine-intoxicatie (de digoxinespiegel bedroeg > 5,0 ngml). Behandeling met fenytoïne en atropine werd gestart en die met digoxine werd gestopt. Later op de dag ontstond er echter een asystolie die toediening van epinefrine en hartmassage noodzakelijk maakte. De daaropvolgende dagen knapte patiëntje op. Op de leeftijd van 18 dagen kon zij worden geëxtubeerd. Enkele dagen later werd patiëntje in goede klinische toestand ontslagen.

Toen zij 1 maand oud was, waren zowel de echocardiografische bevindingen ais het ECG volledig normaal. Follow-up tot de leeftijd van 2,5 jaar liet een normale spraak- en taalontwikkeling zien. De motorische ontwikkeling beoordeeld volgens de methode ontwikkeld door Touwen was adequaat voor de leeftijd.3

Patiënt B, een meisje, werd geboren na een graviditeitsduur van 40 27 weken. De partus verliep ongecompliceerd. Het geboortegewicht bedroeg 3370 g (P₅₀). Op de leeftijd van 8 dagen kreeg zij koorts (38,8°C). Diurese en defecatie waren goed en er kon geen focus voor de temperatuurverhoging gevonden worden. Antibiotische therapie (met amoxicilline en cefotaxim) werd gestart en patiëntje werd naar ons ziekenhuis verwezen.

Bij opname zag de zuigeling er niet ziek uit. De reflexen waren symmetrisch en de fontanel was à niveau. Laboratoriumonderzoek bij opname toonde de volgende uitslagen: hematocriet: 0,46 ll, trombocyten: 337 x 10⁹l, leukocyten: 17 x 10⁹l. De antibiotische therapie werd gecontinueerd. De volgende dag was patiëntje ‘te rustig’ en huilde niet. De lichaamstemperatuur was 38,3°C. Bij lichamelijk onderzoek werd luierpijn opgemerkt. De fontanel bombeerde niet. Een lumbaalpunctie werd verricht. Het liquoronderzoek leverde de volgende resultaten op: 1653 cellen, eiwit: 0,75 gl, glucose: 2,1 mmoll, C-reactieve proteïne: 4 mgl. Uit de liquor werd Coxsackie-virus B5 geïsoleerd. De diagnose ‘virale meningitis’ werd gesteld. De temperatuur herstelde zich en het verdere klinische beloop was ongestoord. Patiëntje werd op de leeftijd van 27 dagen ontslagen met een gewicht van 3860 g.

Follow-up tot de leeftijd van 2,5 jaar liet een normale spraak- en taalontwikkeling zien. De motorische ontwikkeling beoordeeld volgens Touwen was adequaat voor de leeftijd.

Patiënt C, een jongetje, werd geboren na een zwangerschapsduur van 31 17 weken. De partus kwam op gang en werd in verband met vaginaal bloedverlies, een strak cardiotocogram en volledige ontsluiting doorgezet. Het geboortegewicht bedroeg 1460 g (P₅₀). Respiratoire insufficiëntie noodzaakte tot intubatie en beademing. Nog dezelfde dag werd patiëntje naar ons verwezen.

Bij opname werd een rose neonatus gezien met goede circulatie, een pols van 170min en een ademhalingsfrequentie van 60min. De fontanel was à niveau en er waren symmetrische thoraxexcursies. Over de longen werden rhonchi gehoord, over het hart normale harttonen. De thoraxröntgenfoto toonde het beeld van hyaliene-membranenziekte graad 4.

Direct na het afnemen van materiaal voor kweken werd antibiotische therapie (met amoxicilline en ceftazidim) gestart. Op de 3e dag daalde de bloeddruk en was er toenemende beademingsbehoefte. De cardioloog constateerde een hemodynamisch belangrijke open ductus arteriosus (Botalli) en behandeling met indometacine werd gestart om de ductus te sluiten. De antibiotische therapie werd gestaakt. Patiëntje kreeg 2 dagen later bradycardie zonder apnoe na extubatie. Aangezien de bradycardie persisteerde, werd hij opnieuw geintubeerd. Bij lichamelijk onderzoek werd toen een bleek, icterisch kind gezien met slechte circulatie. De pols was 140min, de bloeddruk 4727 mmHg. Over longen en hart werden geen bijzonderheden gehoord. In verband met vermoeden van sepsis werden rectum-, keel-, sputum- en bloedkweken ingezet (welke later steriel bleken te zijn), een lumbaalpunctie verricht en antibiotische therapie (met flucloxacilline en ceftazidim) gestart. Het laboratoriumonderzoek leverde de volgende waarden op: hematocriet: 0,37 ll, trombocyten: 208 x 10⁹l, leukocyten: 4,1 x 10⁹l. Het liquoronderzoek gaf de volgende resultaten: 63 cellen, eiwit: 1,56 gl, glucose: 4,4 mmoll. Uit de liquor werd Coxsackie-virus A9 geïsoleerd. De kiinische toestand verbeterde snel en de beademing werd gestaakt. Na 5 dagen verslechterde de klinische toestand opnieuw, zodat wederom beademing noodzakelijk was. Kweken van bloed, liquor, urine en sputum werden opnieuw ingezet. De derde antibiotische kuur (met tobramycine en ceftazidim) werd gestart. De kweken bleken geen pathogene bacteriën te bevatten, maar in de liquor werden wel 253 grote blazige cellen en een verhoogde eiwitconcentratie (1,52 gl) gevonden. De toestand van patiëntje stabiliseerde zich en na 8 dagen volgde opnieuw extubatie. Het klinische beloop was verder ongestoord en patiënt werd op de leeftijd van 21 dagen overgeplaatst naar het verwijzende ziekenhuis.

Follow-up tot de leeftijd van 2 jaar liet een normale spraak- en taalontwikkeling zien. De motorische ontwikkeling beoordeeld volgens Touwen was in overeenstemming met de leeftijd.

Coxsackie-virussen

Van de humane Coxsackie-virussen zijn 30 subtypen bekend (A1-A24, B1-B6). Ze behoren tezamen met de humane polio-, ‘enteric cytopathogenic human orphan’ (ECHO)- en enterovirussen 68-71 tot de humane RNA-enterovirussen. Over de incidentie van neonatale Coxsackie-virusinfecties en non-polio-enterovirusinfecties in het algemeen zijn weinig gegevens bekend. Jenista et al. vonden een incidentie van 12,8 voor non-polio-enterovirusinfectie gedurende de 1e levensmaand in de V.S. Bijna 80 van de kinderen bij wie een virus geïsoleerd werd, kreeg geen symptomen en slechts 21 maakte een symptomatische infectie door.4 Kaplan et al. vonden een incidentie van 50 per 100.000 levendgeborenen voor Coxsackie-virus B-infectie bij kinderen jonger dan 3 maanden.5

Infectie

Het humaan Coxsackie-virus komt via de keel het lichaam binnen, vermenigvuldigt zich in of nabij het in de tractus digestivus gelegen lymfatische weefsel en verspreidt zich vervolgens via het bloed naar de doelwitorganen (centraal zenuwstelsel, hart, tractus respiratorius, lever); daardoor ontstaan de symptomen. Neutraliserende antilichamen die reeds enkele dagen na het begin van de infectie in het serum verschijnen, elimineren het virus uit het bloed en omstreeks de 7e ziektedag daalt door deze antilichamen ook de virusconcentratie in de doelwitorganen.6 Isolatie van het virus uit serum of liquor is bewijs voor een acute infectie (patiënt B en C), maar ook isolatie uit keel en faeces tegelijkertijd geeft een zeer sterke aanwijzing voor een infectie. Het opmerken van een viervoudige titerstijging in gepaarde sera gecombineerd met het vinden van het virus in de faeces (patiënt A) vormt het bewijs voor een recente infectie. Het is dan echter noodzakelijk het virologisch onderzoek tegelijk met het bacteriologisch onderzoek in te zetten, daar uitstel de kans op een positieve viruskweek uit keel of bloed sterk doet afnemen.

Kliniek

Een symptomatische Coxsackie-virusinfectie bij neonati kan zich voordoen in de vorm van een milde aspecifieke ziekte met koorts, herpangina, coryza, faryngitis, pneumonie, hepatitis, pancreatitis, myocarditis, pericarditis, aseptische meningitis, paralysis en encefalitis.6 Het beloop van een door Coxsackie-virus veroorzaakte neonatale aseptische meningitis is meestal ongecompliceerd. Klinische symptomen en afwijkingen in de liquor cerebrospinalis verdwijnen binnen 1-2 weken. Recentelijk is echter wel duidelijk geworden dat langdurige follow-up bij deze kinderen noodzakelijk is, omdat naast een vertraagde psychomotorische ontwikkeling vooral stoornissen in de taal- en spraakontwikkèling kunnen worden gezien. Het beloop van een neonatale Coxsackie-virusmyocarditis is vaak foudroyant met een snel optredende decompensatio cordis. Kibrick vond in 1961 bij 45 neonati met een dergelijke myocarditis een sterfte van 73.7 Het ontbreken van recente gegevens maakt het echter onmogelijk het effect van neonatale intensieve zorg op de sterfte veroorzaakt door Coxsackie-virusmyocarditis na te gaan. Cardiale gevolgen bij de overlevenden op de lange termijn na het doormaken van de myocarditis zijn niet beschreven.

De ernst en de prognose van een Coxsackie-virusinfectie hangen derhalve af van verschillende factoren, waaronder het virussubtype (vooral de typen B1-B5 gaan gepaard met ernstige infecties), aanwezigheid van passief verkregen virustype-specifieke antilichamen, wijze van transmissie (kinderen die intra-uterien of perinataal geïnfecteerd zijn door de moeder hebben een grotere kans op een ernstig ziektebeeld dan kinderen die postnataal door een ander geïnfecteerd zijn) en natuurlijk de uitingsvorm van de infectie.6 89

Bij onze patiënten werd in eerste instantie gedacht aan een bacteriële sepsis, waarvan het klinische beeld bij de neonatus wordt gekenmerkt door een ernstige respiratoire insufficiëntie, met bij vroeggeborenen vaak het röntgenologische beeld van hyaliene-membranenziekte. Daarnaast zijn er vaak circulatoire problemen zoals hypotensie, persisterende foetale circulatie en apnoe-aanvallen. De risicofactoren voor het ontstaan van een neonatale sepsis zijn vroeggeboorte, langdurig gebroken vliezen en koorts bij de moeder tijdens de bevalling.

Differentiële diagnose

Bij het onderscheiden tussen een bacteriële sepsis en een Coxsackie-virusinfectie kunnen de volgende punten in overweging worden genomen. Coxsackie-virusinfecties komen voornamelijk voor in de nazomer en in de herfst (het enterovirusseizoen). De kinderen zijn in de regel gezonde à terme geboren kinderen met goede Apgar-scores en zijn vaak geboren binnen 24 h na het breken van de vliezen.10 Lage sociaaleconomische status en het niet krijgen van borstvoeding vergroten de kans op het krijgen van een Coxsackie-virusinfectie.4 Wanneer bij de moeder een milde aspecifieke ziekte met koorts vlak voor of na de partus wordt gezien, moet men bij problemen van de neonatus aan de mogelijkheid van een Coxsackie-virusinfectie denken, aangezien perinatale transmissie van moeder naar kind een belangrijke manier van overdragen is bij sporadische ziektegevallen.10 Daarentegen speelt bij ziekenhuisinfecties verspreiding van het virus via direct contact tussen verplegend personeel en neonati een belangrijke rol.1112 Veel kinderen bezitten passieve immuniteit tegen verschillende enterovirussen, zodat postnatale infectie door een andere bron dan de moeder vaak minder ernstig is. Dit geldt echter niet voor premature neonati, die veel minder antilichamen bezitten. Er worden neutraliserende antilichamen tegen homologe virussen gemaakt; er bestaat weinig kruisreactiviteit.

Dames en Heren, sepsis bij de pasgeborene wordt regelmatig gezien. Bij een klinisch vermoeden van sepsis dient direct na afname van materiaal voor bacteriële kweken (bloed, liquor en urine) antibiotische therapie te worden gestart. Deze klinische les laat echter zien dat naast bacteriële verwekkers ook humane Coxsackie-virussen een dergelijk ziektebeeld kunnen geven.

Men dient derhalve bij neonatale sepsis diagnostisch onderzoek te doen naar zowel bacteriële als virale verwekkers.