Nederlandse geneesmiddelenregistratie: meer openheid dringend gewenst

Opinie
W.G.M. Toenders
J.W.A. van Loenhout
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2051-4
Abstract
Download PDF

Europese registratie

Op 1 januari 1995 is de centrale Europese registratie van geneesmiddelen van start gegaan, waardoor de goedkeuring van een nieuw geneesmiddel automatisch in alle lidstaten van de Europese Unie (EU) geldt.1-4 Per 1 januari 1998 volgt de verplichte decentrale procedure waarbij een geneesmiddel eerst in één lidstaat wordt geregistreerd en vervolgens, via wederzijdse erkenning, in de overige.

De voordelen van een Europese registratie zijn evident. De fabrikant bespaart zich veel dubbel werk omdat één procedure voor alle lidstaten volstaat. De afzonderlijke registratiebureaus kunnen doelmatiger gaan werken en hun deskundigheid kan worden gebundeld. De vrees dat de centrale registratie zou afglijden naar een laag niveau, waarbij een traag werkend bureaucratisch instituut te gemakkelijk nieuwe geneesmiddelen van onvoldoende kwaliteit registreert, is tot nu toe niet bewaarheid.

Een welkom neveneffect van de centrale procedure is de relatieve openheid zodra een registratie is goedgekeurd. Van elk geneesmiddel wordt een samenvatting van het beoordelingsrapport gepubliceerd, het ‘European public assessment report (EPAR)’, dat voor iedereen is te raadplegen op Internet (http:www. eudra.orgemea.html). Behalve de officiële registratietekst en de patiëntenbijsluiter, bevat een EPAR een compilatie van de belangrijkste klinische onderzoeksgegevens met een motivatie waarom de goedkeuring is verleend. Dit is een belangrijke stap vooruit in het streven naar meer transparantie in de registratieprocedure.

Toch blijft er ook op Europees niveau nog veel te wensen over. De beoordelingsrapporten zouden volledig openbaar dienen te worden zonder weglating van (essentiële) klinische informatie op verzoek van de fabrikant. Op dit moment is het beoordelingsproces nog onvoldoende transparant, zodat niet duidelijk is of ook essentiële (pre)klinische informatie wordt weggelaten, omdat de fabrikant deze als commercieel gevoelig beschouwt. In de VS zijn in principe de beoordelingsrapporten openbaar, evenals de verslagen van de hoorzittingen van de Food and Drug Administration, waarin de voor- en nadelen van een nieuw geneesmiddel uitvoerig aan de orde komen. De indruk bestaat verder dat de inhoud en de kwaliteit van de EPAR's nu nog te veel varieert en afhankelijk is van het land dat rapporteur is geweest en dat de beoordeling heeft voorbereid. Ook van alle volgens de decentrale procedure goedgekeurde geneesmiddelen zouden beoordelingsrapporten moeten worden opgesteld. Andere wensen zijn onder meer het publiceren van elke afwijzing of terugtrekking van een aanvraag voor registratie van een geneesmiddel of een bepaalde indicatie en van informatie over belangrijke kwesties rond bijwerkingen.

Nederland loopt achter

Ons land heeft een traditie van openheid en het bespreekbaar maken van allerlei zaken. Merkwaardig genoeg geldt dat niet voor de transparantie van de geneesmiddelenregistratie. Het College ter beoordeling van geneesmiddelen is reeds in 1963 als uitvloeisel van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (WOG) opgericht. De WOG gaat nog uit van een gesloten, klassiek systeem, waarbij eigenlijk alleen de fabrikant via de getoetste registratietekst in zijn marketing dient te worden gereguleerd. Een middel mag alleen worden aangeprezen voor de geregistreerde indicatie, waarbij naar de mening van het College voldoende vaststaat dat het werkzaam en veilig is. Registratieteksten worden nog steeds alleen als zodanig, zonder motivatie, bekendgemaakt. Vrij snel na de invoering is aan de wet een veel restrictievere uitleg gegeven dan strikt noodzakelijk was.5 Zo kwam het herhaaldelijk voor dat de producent van een grondstof, zoals een kleurstof of vulmiddel, informatie hierover alleen aan het college kenbaar maakte, maar niet aan de fabrikant in wiens tablet het was verwerkt. Ook was er een tijd dat zelfs het goedkeuren van een registratie niet werd bekendgemaakt, omdat dit de fabrikant de mogelijkheid zou ontnemen om het onverwacht op de markt te brengen en aldus commercieel voordeel te behalen. Overigens werkte de overdreven geheimzinnigheid nadelig voor het College zelf. Zo werd in 1979 triazolam (Halcion) gedwongen van de markt gehaald vanwege het relatief vaak optreden van psychische en zelfs psychotische reacties. Omdat het College zich niet vrij voelde de feiten naar buiten te brengen, ontstond echter het door symposia en correspondentie van de fabrikant geschetste beeld dat de Nederlandse registratieautoriteiten zich ten onrechte op sleeptouw hadden laten nemen door een zogenaamde campagne in de boulevardpers.5 Overigens is het middel sinds 1990, in een veel lagere dosering, weer op de markt.

Sinds de invoering van de WOG is er veel veranderd in de opvattingen over transparantie en over wat de taakstelling van het College zou moeten zijn. Het principe van een vrije uitwisseling van informatie is de laatste jaren, ook bij de Europese Unie en de Wereldgezondheidsorganisatie, in toenemende mate een geaccepteerd verschijnsel geworden. Dat geldt zeker voor geneesmiddelen vanwege het directe belang voor de volksgezondheid.6 De gehele maatschappij is veel opener geworden, het publiek mondiger en van (semi-)overheidsinstellingen wordt tegenwoordig geëist dat ze hun beslissingen op een inzichtelijke wijze nemen en goed onderbouwd naar buiten brengen. Overigens mag men hetzelfde verwachten van onafhankelijke informatiebronnen, zoals het Farmacotherapeutisch kompas en het Geneesmiddelenbulletin, die streven naar het hanteren van objectieve criteria en het onderbouwen van hun keuzen met gepubliceerde literatuur.

Algemeen wordt erkend dat er binnen het College veel expertise aanwezig is. Van elk geregistreerd geneesmiddel met een nieuw werkzaam bestanddeel stelt het college een beoordelingsrapport op.7 Dit wordt echter alleen aan de betrokken fabrikant ter beschikking gesteld. Daardoor blijft de expertise binnenskamers. Ons land loopt hiermee intussen duidelijk achter op de Europese Unie. De voorschrijvend arts en de apotheker hebben momenteel nauwelijks inzicht in de gegevens die aan de registratie ten grondslag liggen, zoals de vraag of er wel of geen vergelijkende onderzoeken zijn gepubliceerd, waarin het nieuwe geneesmiddel direct is vergeleken met een middel dat bij de onderzochte indicatie als standaard wordt beschouwd. Voor de praktijk is deze vergelijkende informatie over de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen in het bijzonder van belang om een keuze te kunnen maken uit de onophoudelijke stroom van nieuwe introducties.

Wel is er sinds enkele jaren een zekere kentering waarneembaar. De nieuw geregistreerde geneesmiddelen en hun indicaties worden tegenwoordig maandelijks gepubliceerd. Soms verschijnen er persberichten over belangrijke bijwerkingenkwesties en zelfs de discussie over genomen besluiten wordt niet langer geschuwd. Voorbeelden zijn de mededeling over het inperken van de indicaties van ibopamine,8 de beantwoording9 van kritiek op het vrij verkrijgbaar maken van aciclovircrème,10 en een verantwoording van de registratie van calciumcarbonaat-etidroninezuur (Didrokit)11 na een kritische beschouwing hierover.12 Dit is op zich een toe te juichen ontwikkeling, maar deze toelichtingen hadden beter bij de introductie plaats kunnen vinden; nu blijven het incidenten.

Meer openheid nodig

Verschillende factoren zijn aanwijsbaar die kunnen meehelpen de geheimhouding voort te zetten en te rechtvaardigen: de mening dat mensen niet hoeven of kunnen omgaan met kennis, bureaucratische traagheid, capaciteitsgebrek bij registratieautoriteiten, het ontbreken van een wettelijke informatieplicht en de druk van fabrikanten. Door sommige fabrikanten wordt wel gewezen op het gevaar van het onthullen van gevoelige bedrijfsinformatie. Het is legitiem om informatie over het productieproces en persoonlijke gegevens van deelnemers aan klinische onderzoeken vertrouwelijk te houden. Er valt echter geen reden te bedenken waarom dit ook voor andere gegevens zou moeten gelden. Een democratische controle op beslissingen moet mogelijk worden en de eventuele verleiding voor een fabrikant om bepaalde onderzoeksresultaten te verzwijgen of te verfraaien moet zo gering mogelijk worden gemaakt.

Van belang is dat voortaan precies duidelijk is welke indicaties door een fabrikant zijn aangevraagd en welke zijn goedgekeurd, teruggetrokken of afgewezen. Dit zou bijvoorbeeld kunnen voorkomen dat andere fabrikanten onnodig veel tijd en geld steken in de registratie van vergelijkbare producten en dat patiënten onnodig worden belast met de deelname aan bepaalde onderzoeken. Ook kan dit het voorschrijven bij niet-geregistreerde indicaties tegengaan omdat de arts dan weet waarom een geneesmiddel niet voor een bepaalde indicatie is toegelaten.

Binnen een groep geneesmiddelen is het ene middel niet altijd zonder meer inwisselbaar voor het andere. Wanneer van het ene een effect op harde eindpunten is aangetoond, geldt dat niet automatisch voor het andere. Zo zijn nog niet alle ACE-remmers geregistreerd voor toepassing na een myocardinfarct.13 Van sommige is een positief effect op de morbiditeit en de sterfte overtuigend aangetoond, van andere onvoldoende en één had in een onderzoek zelfs een averechtse uitwerking.13 Een ander voorbeeld is acetylcysteïne dat niet is geregistreerd voor de behandeling van chronische obstructieve longaandoeningen. Uit een brief van het College aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport valt impliciet op te maken dat een dergelijk verzoek van de fabrikant tot uitbreiding van de indicatie is afgewezen omdat de geclaimde ‘antioxidatieve’ werking van dit middel bij deze indicatie noch bewezen noch aannemelijk is gemaakt.14 Het zou beter zijn geweest indien de beroepsgroepen van de gemotiveerde afwijzing op de hoogte waren gesteld.

Het is soms belangrijk te weten dat een bepaalde indicatie in het geheel niet door een fabrikant is aangevraagd, hoewel deze eenvoudig zou kunnen worden verkregen. Indien het patent van een geneesmiddel is verlopen, wegen de kosten van een registratiewijziging immers niet altijd meer op tegen de baten. Ook is het mogelijk dat het middel hierdoor in concurrentie gaat treden met een later geregistreerd of in ontwikkeling zijnd geneesmiddel van dezelfde fabrikant dat nog een lange levensduur als merkgeneesmiddel voor zich heeft. Sommige fabrikanten hebben geen belang bij een bepaalde indicatie (bijvoorbeeld een antimicrobieel middel dat werkzaam zou kunnen zijn als onderdeel van een tripeltherapie bij de eradicatie van Helicobacter pylori) of achten deze niet passen in de marketing van een bepaald product (bijvoorbeeld een antimycoticum bij opportunistische infecties bij aids). Derden kunnen tegenwoordig van elk geneesmiddel vragen om het, zonder recept, vrij verkrijgbaar te maken. Veel belangrijker is dat belanghebbenden, zoals artsen, de Centraal Medische Pharmaceutische Commissie van de Ziekenfondsraad en patiënten(verenigingen), het College zouden moeten kunnen vragen of bij een bepaalde, bijvoorbeeld zeldzaam voorkomende, indicatie een geneesmiddel veilig en werkzaam is. Dit kan ook van belang zijn met het oog op de vergoedingsstatus.

Het beoordelingsproces rond belangrijke bijwerkingenkwesties vindt nu alleen plaats op basis van de discussie met de fabrikant, maar zou met alle belanghebbenden in de openbaarheid moeten worden behandeld.15 Mede om speculaties in de lekenpers te voorkomen, dienen rapporten over belangrijke kwesties rond bijwerkingen, zoals het risico van trombo-embolie bij de derde generatie anticonceptiva en de gastro-intestinale bijwerkingen van de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), tijdig en volledig te worden gepubliceerd. Wanneer de registratie van een product wordt doorgehaald, is het nuttig om precies te weten op grond waarvan dit is gebeurd, of het middel direct kan worden gestaakt en welke alternatieven voorhanden zijn. Dit biedt de voorschrijver aanknopingspunten om achteraf te beoordelen of bepaalde bijwerkingen zich ook bij de eigen patiënten hebben voorgedaan en geeft richtlijnen voor het te voeren beleid.

Door voortaan meer gericht elke wijziging in de indicatie, contra-indicatie, waarschuwingen en voorzorgen, bijwerkingen en dosering van een geneesmiddel apart te publiceren, zal er meer aandacht op worden gevestigd. Alle registratieteksten moeten voorts consequent een vollediger beeld gaan geven van de actuele kennis, zoals over nieuwe bijwerkingen. Deze teksten moeten worden bijgewerkt en gemakkelijk toegankelijk zijn voor alle gebruikers. De presentatie dient beter aan te sluiten bij de behoefte en de werkwijze van de gebruiker. Het is belangrijk om voortaan van elk nieuw geregistreerd geneesmiddel een beoordelingsrapport te publiceren. Openbare hoorzittingen, waarmee in onder meer de VS goede ervaringen zijn opgedaan, kunnen een onderdeel van de registratieprocedure vormen.

Nu het college langzamerhand taken en plichten aan het Europees niveau kan toevertrouwen, ontstaat er ruimte om de communicatie te verbeteren, bijvoorbeeld door te informeren over zoveel mogelijk aspecten van de Europese besluitvorming. Een heroriëntatie op de taakstelling is daarom gewenst. Het instituut zou zich meer dienen te richten op de gebruikers van geneesmiddelen en daarmee een veel belangrijkere rol kunnen gaan vervullen bij het rationele gebruik van geneesmiddelen. Nu zijn velen van mening dat het College slechts een marginale betekenis heeft voor het keuzeproces bij het voorschrijven.3 De registratietekst 1B (zoals afgedrukt in het Repertorium en ook te raadplegen op de Internet-site van Nefarma) scoort laag als informatiebron. Geheimhouding mag niet langer een belemmering vormen voor een goede samenwerking met organisaties die zich bezighouden met onafhankelijke geneesmiddeleninformatie, zoals het Geneesmiddelenbulletin en het Farmacotherapeutisch kompas. Door meer openheid en gerichtheid op de voorschrijvend arts en de apotheker, zullen dezen een beter gebruik kunnen gaan maken van de bij het college beschikbare expertise. Het zou betreurenswaardig zijn om een zo gereputeerd en kostbaar instituut te laten marginaliseren, daar waar het een grote bijdrage zou kunnen blijven leveren aan de kwaliteit van de farmacotherapie in ons land. Een vereiste hiervoor is wel dat het College in de samenleving komt te staan.

Literatuur
  1. Europese geneesmiddelenregistratie van start gegaan. Gebu1995; 29:6-8.

  2. Giesen WF van der. Regulering van hetgeneesmiddelenaanbod. In: Buurma H, Jong-van den Berg LTW de, Leufkens HGM,redacteuren. Het geneesmiddel. Utrecht: Bunge, 1996:43-75.

  3. Offerhaus L. Het Europees registreren van geneesmiddelen;consequenties voor voorschrijver en patiënt.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:1028-33.

  4. Lekkerkerker JFF, Broekmans AW. Het Europees registrerenvan geneesmiddelen; consequenties voor voorschrijver en patiënt.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:1446.

  5. Dukes MNG. Drug regulation and the tradition of secrecy.Int J Risk Safety in Medicine 1996;9:143-9.

  6. The International Working Group. Statement of theInternational Working Group on transparency and accountability in drugregulation. Uppsala: Health Action International en Dag HammarskjöldFoundation, 1996.

  7. Jaarverslag 1995. Rijswijk: College ter beoordeling vangeneesmiddelen, 1996.

  8. Mededeling van het College ter beoordeling vangeneesmiddelen betreffende ibopamine (Inopamil).Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2059.

  9. Lekkerkerker JFF, Broekmans AW. Aciclovir vrijverkrijgbaar ingezonden.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:1832.

  10. Kroes ACM, Kluytmans JAJW, Peeters MF, Spaan WJM.Aciclovir vrij verkrijgbaar. NedTijdschr Geneeskd 1996;140:1412-3.

  11. Carrière EGJ, Koopmans PP, Bronswijk H van,Lekkerkerker JFF. Didrokit (etidroninezuur-calciumcarbonaat) ter behandelingvan postmenopauzale osteoporose onterecht geregistreerdingezonden Ned TijdschrGeneeskd 1994;138:1880.

  12. Loeliger EA. Didrokit (etidroninezuur-calciumcarbonaat)ter behandeling van postmenopauzale osteoporose onterecht geregistreerd?Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:1377-8.

  13. Graeff PA de, Brügemann J. De medicamenteuzebehandeling bij en na het myocardinfarct. Gebu 1995;29:123-9.

  14. College ter beoordeling van geneesmiddelen. Brief aanminister van VWS 17 juli 1996. Rijswijk: College ter beoordeling vangeneesmiddelen, 1996.

  15. Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. End of the line for‘third-generation-pill’ controversy? Lancet1997;349:1113-4.

Auteursinformatie

Geneesmiddelenbulletin, Lomanlaan 85, 3526 XC Utrecht.

Drs.W.G.M.Toenders, apotheker; dr.J.W.A.van Loenhout, internist.

Contact drs.W.G.M.Toenders

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.F.F.
Lekkerkerker

Rijswijk, november 1997,

Het kritische artikel van Toenders en Van Loenhout in dit tijdschrift (1997:2051-4) nodigt uit tot een reactie van de kant van het College ter beoordeling van geneesmiddelen. Laten wij vooropstellen dat een groot deel van de kritiek terecht is. De constatering dat het college meer open zal moeten worden, onderschrijven wij geheel. De Europese Commissie heeft bij hetinstellen van de Europese registratieprocedures in 1995 sterk de nadruk op deze openheid gelegd. Het is dan ook logisch dat de lidstaten niet kunnen achterblijven. Ook vanuit het college is hier al in het openbaar uiting aan gegeven.1

De auteurs merken terecht op dat het college in de afgelopen jaren meer naar buiten is getreden. Het heeft dat willens en wetens gedaan. Onlangs heeft het besloten uitbreidingen van indicaties, nieuwe contra-indicaties, belangrijke nieuwe waarschuwingen en bijwerkingen die opgenomen worden in de productinformatie (Summary of product characteristics (SmPC)) te publiceren. Ook zal aandacht worden gegeven aan belangrijke Europese besluiten. Het heeft daarvoor onder andere ruimte in het Geneesmiddelenbulletin gekregen. Dit alles laat onverlet dat de SmPC die bij registratie wordt vastgesteld een belangrijke informatiebron blijft. Binnen Europa is daarom besloten in de rubriek Farmacodynamie van de SmPC de resultaten van de belangrijkste klinische onderzoeken op te nemen. De SmPC is ook een van de belangrijkste basisdocumenten voor het Farmacotherapeutisch kompas.

Het geven van meer klinische informatie zou echter wenselijk zijn. Het college heeft de minister verzocht aan te geven welke ruimte de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening biedt om meer verantwoording af te leggen over zijn besluiten. Dat het college nog onvoldoende transparant is, wil niet zeggen dat het niet in de samenleving staat. De leden van het college zijn artsen, apothekers en wetenschappers die nauw betrokken zijn bij het geneesmiddelenonderzoek en -onderwijs. Het college gaat kritiek niet uit de weg. Kritiek toont dat het in de belangstelling staat. Het stimuleert het college om transparanter te worden en om verantwoording van zijn besluiten af te leggen.

J.F.F. Lekkerkerker
A.W. Broekmans
Literatuur
  1. Lekkerkerker JFF. The transparency and public accountability of drug regulatory authorities. In: Beyond the millennium: new perspectives for medicines agencies in the European Union. 4th Conference of European Medicines Agencies, The Hague 21-22 april 1997. Nanterre: IMS International, 1997.