De klinische beoordeling van werkzaamheid en schadelijkheid bij de (Europese) registratie van geneesmiddelen: wat betekent dit voor de dokter en de patiënt?

Het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) is verantwoordelijk voor de toelating van geneesmiddelen tot de Nederlandse markt. De Committee on Proprietary Medicinal Products (CPMP) beslist over de toelating van geneesmiddelen tot de markt van de Europese Unie (EU). De CPMP is het wetenschappelijke adviesorgaan van de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) in Londen. Elke lidstaat van de EU is met twee leden vertegenwoordigd in de CPMP.

Een geneesmiddelproducent kan voor een middel op drie verschillende manieren toelating tot de markt aanvragen: een registratieaanvraag alleen voor Nederland, een aanvraag voor de hele EU via de centrale Europese procedure of via de Europese procedure van wederzijdse erkenning. Het belangrijkste verschil tussen de twee Europese procedures is dat bij de procedure van wederzijdse erkenning het geneesmiddel al op de markt is in een lidstaat van de EU, en de fabrikant erkenning van deze registratie vraagt door andere landen van de EU, terwijl bij de centrale procedure nog nergens in de EU een vergunning is afgegeven.

De registratievoorwaarden staan beschreven in de IB-tekst (de samenvatting van producteigenschappen; ‘summary of product characteristics’; SmPC). Dit document geeft de actuele wetenschappelijke stand van zaken weer over het geneesmiddel voor de beroepsgroepen en vormt de basis voor de patiëntenbijsluiter en eventuele reclameteksten.

Het wettelijk criterium voor toelating tot de markt van de lidstaten van de EU is dat er een gunstige balans is tussen werkzaamheid en schadelijkheid van een bepaalde stof bij toepassing voor een bepaalde categorie patiënten. De behoefte aan een (nieuw) geneesmiddel, farmaco-economische overwegingen, en de plaatsbepaling in het therapeutisch handelen zijn geen vereisten.1 De besluiten worden genomen op grond van adviesrapporten, die zijn gebaseerd op dossiers, samengesteld door de aanvrager en die alle beschikbare gegevens dienen te bevatten over het onderzoek dat er met het product is verricht. Deze beoordelingsrapporten worden voor Nederland gemaakt door deskundigen (artsen, medisch specialisten, farmacologen, apothekers en klinisch epidemiologen) van het CBG. Het geneesmiddel wordt beoordeeld op grond van zijn farmaceutische, farmacologische, toxicologische, farmacokinetische en klinische aspecten. Eén van de onderdelen van het dossier (zogenaamd deel 4) betreft het farmacokinetisch onderzoek en het klinisch farmacologisch onderzoek bij patiënten. De resultaten van dit onderzoek zijn vaak van doorslaggevend belang voor een positief of negatief besluit van het CBG of de CPMP.

In dit tijdschrift is in 1998 aandacht besteed aan de vraag hoe een besluit van het CBG voor het afgeven van een handelsvergunning geïnterpreteerd moet worden in het licht van de plaatsbepaling van een geneesmiddel.2 In dat artikel wordt een onderscheid gemaakt tussen werkzaamheid (‘efficacy’) en doeltreffendheid (‘effectiveness’). Volgens de auteurs is beoordeling van de werkzaamheid het terrein van het CBG; men verkrijgt deze gegevens uit placebogecontroleerde onderzoeken. De doeltreffendheid wordt duidelijk uit vergelijkende onderzoeken waarbij ook gekeken wordt naar klinische uitkomstmaten en bij toepassing van het geneesmiddel in de klinische praktijk. Onlangs stelden Vermeulen en De Haan de vraag aan de orde wat patiënten eigenlijk hebben aan het gegeven dat een geneesmiddel is toegelaten tot de markt.3

In dit artikel zullen wij een toelichting geven op de klinische criteria voor de toelating en beargumenteren dat met de huidige en de toekomstige ontwikkelingen van de klinische eisen voor geneesmiddelonderzoek voor registratie het genoemde onderscheid tussen werkzaamheid en doeltreffendheid kleiner is dan wordt verondersteld en binnen afzienbare tijd mogelijk volledig zal verdwijnen.

de klinische criteria voor de beoordeling van de werkzaamheid en schadelijkheid

Algemene aspecten

Bij de beoordeling van geneesmiddelen voor registratie gaat het in eerste instantie erom of de claims van de fabrikant, beschreven in de (concept-)SmPC, op adequate wijze zijn onderbouwd. Het belangrijkste klinische criterium is vervolgens de vraag of met de door de fabrikant gebruikte methoden van onderzoek (gewoonlijk gerandomiseerde klinische trials) wetenschappelijk kan worden vastgesteld dat het middel werkzaam is en niet schadelijk voor de patiënt (volksgezondheid). Het klinische onderzoek wordt daarbij getoetst op de gebruikelijke methodologische aspecten,4 op de aard en de omvang van de gevonden effecten (tabel 1). Inmiddels bestaan er voor een groot aantal therapeutische gebieden ook Europese richtlijnen, waarin de eisen voor het klinische onderzoek staan beschreven; deze kunnen dienen als leidraad voor de toetsing (informatie over de EMEA is te vinden op de website: http://www.eudra.org/emea. html).

Het besluit of een geneesmiddel werkzaam is en niet schadelijk voor de volksgezondheid, is niettemin vaak een kwestie van afwegen van verschillende aspecten en tot op zekere hoogte subjectief en afhankelijk van de invalshoek. Wat dat betreft zijn er onderlinge verschillen tussen de landen van de EU en ook met de Amerikaanse beoordelingsautoriteit, de Food and Drug Administration (FDA). Nationale jurisprudentie en vooral ook lokale tradities en gebruiken in de farmacotherapie zijn voor deze afweging van niet te onderschatten belang. Dit leidt er dan ook toe dat geneesmiddelen in de EU op de markt worden toegelaten respectievelijk weer worden verwijderd en in de VS niet, of juist omgekeerd (zoals onlangs in het geval van het nieuwe antidiabeticum troglitazon).5

Dezelfde verschillen tussen lidstaten van de EU kunnen een rol spelen bij Europese registratie. Recente voorbeelden van geneesmiddelen waarover veel discussie was, zijn onder andere riluzol voor amyotrofische laterale sclerose, het middel orlistat voor obesitas, en rivastigmine voor de ziekte van Alzheimer. De discussie spitst zich bij deze en andere voorbeelden vooral toe op de vraag wat de optimale effectmaat is, welk verschil als klinisch relevant moet worden beschouwd,6-8 of vergelijking met placebo voldoende is of dat ook vergelijkend onderzoek moet worden gedaan met een geaccepteerde referentietherapie (eventueel zelfs geen behandeling). Op deze aspecten van de beoordeling zullen wij hierna verder ingaan.

Surrogaatparameter versus klinische uitkomstmaat

Eén van de terugkerende discussiepunten bij de beoordeling van de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid is de vraag of voor registratie het geneesmiddel een bewezen effect moet hebben aangetoond op een klinische uitkomstmaat (genezing, symptoomvermindering, sterfte et cetera) of dat volstaan kan worden met een zogenaamde surrogaatparameter of biomarker. Daaronder verstaan wij een biologische of biochemische test of eventueel beeldvormende techniek die een indicator is voor het ziekteproces. Veranderingen in deze biomarkers zijn gecorreleerd met de klinische variabelen (bijvoorbeeld symptomen en sterfte) van de ziekte. Op grond van de correlatie met klinische variabelen kan onderscheid worden gemaakt in drie typen: een biomarker die alleen een indicator is van het natuurlijke beloop van de ziekte (type 0), een biomarker die de activiteit van de ziekte weergeeft (type 1) en een biomarker die een surrogaatparameter is in sensu strictu (type 2): veranderingen hierin hebben een hoge correlatie met het klinische beloop van de ziekte.9

De invloed die een geneesmiddel op een biomarker heeft, kan een uitstekende manier zijn, vooral in fase-1- en fase-2-onderzoeken, om vast te stellen of een middel überhaupt werkzaamheid bezit: daling van het HIV-RNA onder invloed van virostatica, afname van tumorgrootte met cytostatica, stijging van het aantal neutrofiele granulocyten met behulp van hematopoëtische groeifactoren en toename van botdichtheid bij patiënten met osteoporose met bisfosfonaten duiden allemaal op een gewenst farmacodynamisch effect (tabel 2).

Een hoge correlatie met klinische uitkomstmaten is voor veel biomarkers helaas niet aanwezig of op zijn minst onduidelijk. Het meest voor de hand liggende voorbeeld in dit opzicht is de bezinkingssnelheid van erytrocyten. Echter, de zwakke correlatie met het beloop van het ziekteproces geldt bijvoorbeeld ook voor vele biochemische markers (onder andere alfafoetoproteïne, carcino-embryonaal antigeen, prostaatspecifiek antigeen), voor de relatie tussen tumorrespons en overleving, en voor pijnmodellen bij onderzoek naar analgetica of psychometrische tests voor dementie.10 Bekende gunstige uitzonderingen zijn in dit opzicht bloeddruk en de serumcholesterolconcentratie. De FDA tendeert op grond van type-1-biomarkers tot registratie bij ziekten met infauste prognose, zoals aids of bepaalde vormen van kanker.11 Het voordeel hiervan is dat potentieel veelbelovende geneesmiddelen eerder ter beschikking kunnen komen van de patiënt. Immers, het aantonen van een effect op klinische uitkomstmaten, vooral als het bijvoorbeeld sterfte betreft, vergt meestal langdurig en kostbaar klinisch onderzoek bij grote groepen patiënten. De Europese registratieautoriteiten daarentegen vragen in principe om een klinische uitkomstmaat, tenzij de correlatie van een biomarker met een klinische uitkomstmaat voldoende is gevalideerd. Soms mag dit evenwel ook na registratie: de fabrikant krijgt dan de verplichting om gegevens van het geneesmiddel op klinische uitkomstmaten binnen een bepaalde periode in te dienen.

Twee illustratieve voorbeelden voor deze Europese beleidslijn zijn de richtlijnen voor osteoporose en voor cytostatica: als primaire uitkomstmaten die als criteria dienen voor registratie worden hierin respectievelijk niet de verandering in botdichtheid, maar de daling van het aantal fracturen genoemd en niet het percentage responders, maar de verbetering van de overleving en/of de tijd tot progressie van ziekte.

Placebo of actief middel als referentietherapie?

De hoeksteen voor het vaststellen van de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid van een geneesmiddel is een grootschalige klinische vergelijkende (fase-3-)trial. Over de keuze van de controlegroep voor klinisch onderzoek bestaat eveneens een Europese richtlijn.12 Over het algemeen wordt van de fabrikanten verwacht dat zij het geneesmiddel (in één of meer dubbelblind gerandomiseerde klinische trials) vergelijken met een placebo. Nieuwe antidepressiva, analgetica, antihypertensiva, antihistaminica, H₂-receptorantagonisten en dergelijke worden doorgaans (in elk geval ook) op deze wijze onderzocht. Dit geldt ook voor ziekten waarvoor nog geen behandeling beschikbaar is, zoals de ziekte van Alzheimer, amyotrofische laterale sclerose en tot voor enkele jaren HIV-infectie. Het doel is daarbij niet alleen het aantonen van werkzaamheid, maar ook het kunnen beoordelen van de schadelijkheid en het vermijden van vertekening door selectie van onderzochte patiëntengroepen.

Alleen als het medisch-ethisch niet acceptabel is om de patiënt bloot te stellen aan een onwerkzame therapie, is er geen vergelijking met placebo vereist. Bij sommige ziekten (diabetes mellitus, epilepsie, infectieziekten, hartfalen en astma) ligt dit tamelijk voor de hand, omdat het achterwege laten van een onwerkzame behandeling evident schade zou berokkenen aan de patiënt. Een uitweg is dan overigens wel nog een zogenaamd placebogecontroleerd ‘add on’-onderzoek, waarbij aan een standaardbehandeling het te onderzoeken middel of de placebo wordt toegevoegd. In andere gevallen kan de keuze over al of niet vergelijken met placebo genuanceerd liggen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij vele oncologische aandoeningen; voor bepaalde maligne tumoren, zoals maagcarcinoom (fluouracil), melanoom (dacarbazine), niercelcarcinoom (interleukine-2), levercelcarcinoom (fluouracil), Kaposi-sarcoom (interferon alfa) zijn bijvoorbeeld wel behandelingen beschikbaar en zelfs geregistreerd, maar vaak is omstreden of de werking van deze middelen klinisch relevant is. Derhalve wordt in dergelijke gevallen ook geregeld placebogecontroleerd onderzoek vereist. Een alternatieve opzet kan echter zijn een vergelijking met niet-behandelde patiënten die wel de best mogelijke ondersteunende behandeling krijgen. Dit is soms zelfs noodzakelijk, omdat dubbelblind onderzoek onuitvoerbaar kan zijn (bijvoorbeeld om technische of medisch-ethische redenen). Een derde mogelijkheid, de historische controlegroep, wordt nog slechts bij hoge uitzondering geaccepteerd door de Europese beoordelingsinstanties, eigenlijk alleen bij ziekten waarvoor nog geen enkele therapie beschikbaar is en die bovendien zeer zeldzaam zijn (bijvoorbeeld metabole stapelingsziekten).

Al sinds enige jaren wordt door de Europese registratieautoriteiten van een fabrikant ook verwacht dat deze het nieuwe geneesmiddel vergelijkt met een bestaande en algemeen geaccepteerde therapie, zowel bij middelen met een nieuw aangrijpingspunt, maar ook bij een nieuwe vertegenwoordiger van een bekende klasse. De controlebehandeling dient geregistreerd te zijn voor de indicatie waarvoor het nieuwe geneesmiddel is bedoeld. Indien het geneesmiddel niet geregistreerd is, moet de fabrikant de keuze van de controlegroep onderbouwen met argumenten en publicaties uit de vakliteratuur, waaruit de (klinisch relevante) werkzaamheid en veiligheid overtuigend blijken. Indien hierover geen consensus bestaat in de literatuur (zoals soms het geval is bij oncologische aandoeningen, immunosuppressiva bij transplantatie, antiretrovirale therapie, schizofrenie en dergelijke) kan de fabrikant overigens tegenwoordig advies inwinnen zowel bij de EMEA als bij de meeste nationale Europese beoordelingsinstanties, waaronder ook het CBG.

De werkzaamheid ten opzichte van een referentiebehandeling

Eén van de belangrijkste vragen die bij de beoordeling van de werkzaamheid beantwoord moeten worden, is of het gevonden effect groot (klinisch relevant) genoeg is om voor registratie in aanmerking te komen. Behalve om statistische en methodologische aspecten,4 gaat het hierbij om vraagstukken als welke daling van het HbA_1c bij een nieuw antidiabeticum als klinisch relevant beschouwd wordt, hoe hoog het genezingspercentage (bijvoorbeeld onder invloed van antimicrobiële middelen) moet zijn, hoeveel dagen ziekteduurvermindering een antigriepmiddel moet geven en hoe groot de gewenste toename van de levensverwachting dient te zijn onder invloed van een nieuw cytostaticum.

Het belangrijkste referentiekader van de Europese beoordelingsinstanties bij het beantwoorden van deze vraag vormen het natuurlijke beloop van de ziekte waarvoor het geneesmiddel is bestemd en de effectiviteit van algemeen geaccepteerde behandelingsmogelijkheden hiervoor. Indien er geen behandeling mogelijk is of de resultaten van bestaande behandelingen over het algemeen als teleurstellend worden beschouwd (bijvoorbeeld voor sommige solide tumoren), dienen de klinische onderzoeken zodanig te zijn opgezet dat superioriteit kan worden aangetoond. Het geneesmiddel moet voor de patiënt zichtbare meerwaarde hebben. De omvang van het verschil met de referentiebehandeling dient vanzelfsprekend beargumenteerd te zijn bij de opzet van het onderzoek en verdisconteerd in de statistische (‘power’-)berekeningen. In de praktijk komt dit vaak neer op een verbetering van 30-50 of meer ten opzichte van de resultaten van een dergelijke (placebo)behandeling op de primaire uitkomstmaat, maar het verschil mag ook kleiner zijn als hiervoor argumenten zijn.

Indien er wel een algemeen geaccepteerde therapie voorhanden is, dient de opzet van de onderzoeken zodanig te zijn dat tenminste gelijkwaardigheid kan worden aangetoond. Alleen als het nieuwe geneesmiddel een ander voordeel blijkt te hebben (minder bijwerkingen of een handigere toedieningsvorm) mag het ook wat minder werkzaam zijn dan de referentiebehandeling. De conclusie ‘gelijkwaardigheid’ (‘non-inferioriteit’) mag men trekken als de ondergrens van het 95-betrouwbaarheidsinterval niet lager ligt dan een vooraf bepaald klinisch acceptabel verschil tussen twee behandelingen. Dit is overigens iets anders dan equivalentie; hiervan spreekt men als de werkzaamheid tussen beide grenzen van het 95-betrouwbaarheidsinterval van het referentiemiddel ligt.13 Voor de opzet van dergelijke onderzoeken bestaat er een Europese richtlijn. Voor het vaststellen van (werkelijke) superioriteit, equivalentie, of non-inferioriteit wordt vrijwel altijd meer dan een klinische trial vereist en dienen de verschillen (uiteraard) weergegeven te zijn met behulp van 95-betrouwbaarheidsintervallen.13 Deze geven namelijk meer informatie over de ware omvang van de gevonden verschillen dan de p-waarden.

Een apart probleem kan het vaststellen van de (klinisch relevante) werkzaamheid zijn als het geneesmiddel, vaak ook nog in verschillende mate, van invloed is op meerdere ziektekenmerken (symptomen, biochemische en röntgenologische afwijkingen) tegelijk. Dit is het geval bij veel ziekten. Bekende voorbeelden zijn onder andere de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, depressie en atopie. Voor sommige ziekten bestaan goed gevalideerde schalen waarin kenmerken zijn opgenomen die een maat zijn voor ziekteactiviteit.14 Bij dergelijke meetschalen wordt vaak een puntenscore toegekend aan een symptoom of kenmerk al naar gelang het afwijkt van normaal - de optelsom is dan een maat (index) voor ziekteactiviteit. Een verandering in deze index is een maat voor toe- of afname van ziekteactiviteit (respons). De patiënt met de gewenste respons wordt een responder genoemd.

Indien dergelijke meetschalen of ziekte-indices niet bestaan of onvoldoende gevalideerd zijn, bepalen de registratieautoriteiten in eerste instantie zelf welke parameters klinisch het relevantst zijn of er wordt aan de fabrikant gevraagd een (zo mogelijk met literatuur onderbouwde) definitie op te stellen van het begrip ‘respons/responder’. Deze aanpak heeft uiteraard zijn beperkingen. Immers, voor vele ziekten bestaan geen onomstreden wetenschappelijke criteria voor het begrip ‘responder’, maar komen deze definities tot stand op grond van de kennis van het effect van bestaande therapieën en klinische wenselijkheid. De definitie voor een responder op een nieuw antibioticum tegen urineweginfecties kan op deze wijze aanzienlijk verschillen van de criteria voor een middel tegen pancreascarcinoom of voor een analgeticum tegen migraine.

Bijwerkingen

Eén van de moeilijkste onderdelen van het registratiedossier is de inschatting van de incidentie en de ernst van de (potentiële) bijwerkingen van een nieuw geneesmiddel. Op grond van gegevens uit de klinische trials en de (eventuele) vrijwilligersonderzoeken wordt een afweging gemaakt tussen bijwerkingen en effect. Meestal gaat het daarbij om veiligheidsgegevens van hooguit enkele duizenden patiënten. Van belang bij deze afweging zijn de incidentie, de aard, de ernst (te zien aan de uitval, aantal ziekenhuisopnamen, of sterfgevallen) van de bijwerkingen, maar ook de indicatie en de veiligheid van alternatieve behandelingen. Ook de bijwerkingen van de referentietherapie zijn bij deze afweging van belang.

Praktisch komt dit voor de registratieautoriteiten neer op een afweging tussen bijvoorbeeld verlenging van leven versus infectierisico of hartschade als gevolg van cytostatica, de kans op trombose versus het verhinderen van zwangerschap bij orale anticonceptiva, de kans op trombose versus bloedingen bij gebruik van anticoagulantia of de kans op leverfunctiestoornissen versus het antidiabetogeen effect bij antidiabetica. Indien de bijwerkingen ernstig zijn, bijvoorbeeld bij cytostatica, worden gegevens gevraagd over de invloed van de behandeling op de kwaliteit van leven. De betrouwbaarheid van zo'n afweging heeft zijn beperkingen, vooral omdat de veiligheid pas echt beoordeeld kan worden indien het middel op grote schaal wordt gebruikt bij een populatie die, in tegenstelling tot een trialpopulatie, niet streng wordt geselecteerd en ook niet streng wordt gecontroleerd.15 Dit kan worden geïllustreerd met vele voorbeelden, niet alleen uit het verleden (benoxaprofen, glafenine), maar ook van recente datum, zoals het antihypertensivum mebifradil (interacties), het antibioticum trovafloxacine, het anti-Parkinsonmiddel tolcapon en het antidiabeticum troglitazone, die allemaal kort voor of na introductie op grond van onverwacht ernstige bijwerkingen van de markt werden genomen. Daarentegen achtte men voor andere geneesmiddelen (lipodystrofie en lactaatacidose bij de antiretrovirale middelen, gezichtsveldstoornissen bij het anti-epilepticum vigabatrine) bepaalde bijwerkingen nog wel acceptabel. Dit bewijst hoe delicaat dit proces kan zijn en ook de onmisbaarheid van een goed (postmarketing)geneesmiddelbewakingssysteem.

conclusie

De criteria voor beoordeling van de balans tussen klinische werkzaamheid en schadelijkheid van geneesmiddelen voor toelating tot de markt zijn de laatste jaren sterk in ontwikkeling. Met het strenger worden van de Europese eisen voor registratie door middel van het opstellen van richtlijnen voor klinisch onderzoek, het vooraf (zowel op nationaal als Europees niveau) bepalen van de gewenste uitkomstmaten en het gewenste verschil met placebo en/of een actieve controlebehandeling, betekent de Europese registratie van een geneesmiddel anno 2000 in de meeste gevallen meer dan louter een oordeel over werkzaamheid (efficacy) en schadelijkheid. Steeds vaker is met de gegevens in het registratiedossier ook een uitspraak mogelijk over de doelmatigheid en dus de plaats van het geneesmiddel binnen het therapeutisch arsenaal. Deze gegevens zijn weliswaar confidentieel, maar informatie die een goed en verantwoord gebruik van geneesmiddelen bevordert, kan uiteraard op den duur niet confidentieel blijven. Een andere ontwikkeling is de toegenomen openheid van de registratieautoriteiten: de Europese openbare beoordelingsrapporten over geneesmiddelen zijn te raadplegen op de website van de EMEA en sinds kort bestaat hiervan ook een Nederlandse variant, te vinden op de website van het CBG (www.cbg-meb.nl). Deze rapporten kunnen dan ook dienen als basisdocument voor de plaatsbepaling van nieuwe geneesmiddelen.

Prof.dr.A.Hoes, klinisch epidemioloog aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht en lid van het CBG, las het manuscript van dit artikel kritisch door en gaf waardevolle suggesties voor verbetering.