Natrium-glucose-cotransporter-2-remmer voor diabetes?

Opinie
Jacqueline M. Dekker
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A9861
Abstract
Download PDF

Door de vergrijzing en de toename van overgewicht en obesitas stijgt het aantal patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) nog altijd in een hoog tempo.1 Maar tegelijkertijd neemt ook ons therapeutische arsenaal toe. In de afgelopen 2 decennia is de prognose van patiënten met DM2 sterk verbeterd en is onder meer het risico op blindheid en retinopathie gehalveerd.2 Dit is deels te danken aan de behandeling van hyperglykemie en cardiovasculaire risicofactoren.3

Aan het begin van deze eeuw was de algemene verwachting dat glucoseverlaging het verhoogde risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met DM2 zou verminderen. De ‘United Kingdom prospective diabetes study’ toonde overtuigend dat de verlaging van het risico op micro- en macrovasculaire complicaties na intensieve glucosebehandeling bij mensen met recent gediagnosticeerde DM2, tot meer dan 10 jaar na het einde van de interventieperiode aanhield.4

In latere interventiestudies die waren gericht op een lagere instelling van de glucosewaarde, werd het verminderde risico op hart- en vaatziekten echter niet gereproduceerd,5 wat geweten werd aan verschillen in diabetesduur en therapie.6 Ook nieuwe glucoseverlagende middelen lieten geen gunstiger profiel zien bij hoog-risicopatiënten met DM2 en hart- en vaatziekten ten aanzien van cardiovasculaire uitkomstmaten.7

Totdat in september 2015 de resultaten van de interventiestudie EMPA-REG OUTCOME (EMPA-REG OUTCOME staat voor ‘(Empagliflozin) cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients’) werden gepubliceerd.8 Hierin werd het effect van empagliflozine, een natrium-glucose-cotransporter(SGLT)-2-remmer, onderzocht bij mensen met DM2 en hart- en vaatziekten.

SGLT-2-remming

Sinds 2012 zijn SGLT-2-remmers geregistreerd door de Amerikaanse Food and Drug Administration. Bij gezonde mensen passeert glucose bij de glomerulaire filtratie en komt terecht in de pre-urine. Vervolgens wordt glucose weer geresorbeerd in de proximale tubulus, met name door actief transport door SGLT-2, dat gebruikmaakt van de natriumgradiënt en de Na/K-ATPase-pomp.

In de afgelopen 10 jaar is gewerkt aan de ontwikkeling van ‘gliflozines’. Dit zijn orale medicijnen die de glucose-excretie bevorderen via SGLT-2-remming. Dit gaat om dagelijks 50-100 g glucose. Dat geeft een klinisch relevante verlaging van de HbA1c-waarde, die vergelijkbaar is met die door andere glucoseverlagende medicatie. Na aanvankelijk scepticisme in het klinische veld over het werkingsmechanisme bleken deze middelen in de afgelopen jaren een redelijk gunstig profiel te hebben.6

Resultaten van EMPA-REG OUTCOME

In de EMPA-REG OUTCOME werden 7020 mensen van 18 jaar en ouder gerandomiseerd tussen behandeling met placebo (n = 2333), empagliflozine 10 mg (n = 2345) of empagliflozine 25 mg (n = 2342), naast de huidige medicatie. Inclusiecriteria waren een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, én een HbA1c-waarde van 7-9% bij mensen die in de voorafgaande 12 weken geen glucoseverlagende medicatie hadden gebruikt of een HbA1c-waarde van 7-10% bij mensen die deze medicatie wel gebruikten. In de eerste 3 maanden van de interventie waren veranderingen in glucoseverlagende therapie niet toegestaan, tenzij de nuchtere glucosewaarde op minstens 2 verschillende dagen ≥ 13,3 mmol/l was.

Na 12 weken was de HbA1c-waarde 0,54% lager bij de groep die empagliflozine 10 mg gebruikte en 0,60% lager bij de groep die empagliflozine 25 mg gebruikte, vergeleken met placebo. Aan het einde van de follow-up, na 206 weken, waren deze verschillen afgenomen tot respectievelijk 0,24% en 0,36% (alle statistisch significant). Gedurende een mediane follow-upperiode van 3,1 jaar was er een significant verlaagd relatief risico op de gecombineerde primaire uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte bij de gepoolde empagliflozinegroepen van 0,86 (95%-BI: 0,74-0,99). Dit verlaagde risico was vooral toe te schrijven aan de lagere incidentie van cardiovasculaire sterfte (12,4 vs. 20,2 per 1000 personenjaren). Ook de incidentie van sterfte aan alle doodsoorzaken (19,4 vs. 28,6 per 1000 personenjaren) en het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen (9,4 vs. 14,5 per 1000 personenjaren) waren significant lager.

Er waren echter geen verschillen in het aantal myocardinfarcten, opnames voor instabiele angina pectoris, revascularisatieprocedures, en fatale of niet-fatale beroertes of TIA’s. Er was geen hogere incidentie van bijwerkingen als hypoglykemie, urineweginfecties, botbreuken of ketoacidose, maar wel van genitale infecties (5,0 vs. 1,5% bij mannen en 10,0 vs. 2,6% bij vrouwen).

De snelle verlaging van cardiovasculaire sterfte bij deze hoog-risicopopulatie is groot en lijkt veelbelovend. Dit is een grote, internationale studie, die volgens de regels der kunst is uitgevoerd. De diabeteswereld is hoopvol gestemd over de mogelijkheid tot vermindering van het optreden van cardiovasculaire uitkomstmaten.

SGLT-2-remmers voor DM2?

Er zijn echter ook redenen voor terughoudendheid. Ten eerste is de placebogroep in deze studie mogelijk onderbehandeld, niet alleen door de beperking voor aanvullende glucoseverlagende medicatie in de eerste 12 weken, maar ook doordat slechts 31,5% van deze patiënten gedurende de follow-upperiode aanvullende glucoseverlagende medicatie kreeg. Dat staat alleen in de bijlagen beschreven.

Een tweede, belangrijker punt betreft de generaliseerbaarheid. Deze studie is uitgevoerd bij patiënten met DM2 en een cardiovasculaire voorgeschiedenis; zij werden geïncludeerd in veel centra over de gehele wereld. Daarbij varieerde de setting van eerstelijnscentra tot universitaire klinieken. Hieraan gerelateerd is een opvallend gebrek aan detail in het artikel over de resultaten bij mensen die geen óf 3 of meer verschillende diabetesmiddelen gebruikten, terwijl met nadruk de inclusie van mensen zonder glucoseverlagende medicatie bij aanvang van de studie wordt beschreven. Dit is des te opmerkelijker gezien de lopende discussies over de rol van de diabetesduur en combinatietherapieën in de discrepantie tussen de eerder genoemde ‘United Kingdom prospective diabetes study’ en latere studies. Het is maar de vraag in hoeverre de patiënten met DM2 en hart- en vaatziekten in de EMPA-REG OUTCOME representatief zijn voor de Nederlandse situatie, waar goede ketenzorg in het algemeen tot goede diabeteszorg leidt.

Ten slotte zijn er vragen over het mechanisme. De auteurs stellen terecht dat het speculeren is over de verklaringen voor de verlaging van de cardiovasculaire sterfte, die binnen enkele maanden optrad. Daarnaast is er een onverwachte discrepantie tussen sterfte en het optreden van myocardinfarcten of beroerte, zeker gezien de verlaging van de bloeddruk met 5 mmHg. Dit kan toeval zijn. Maar het grote gunstige effect kan ook een uitbijter zijn.

In ieder geval is het eerst de vraag of empagliflozine – of andere SGLT-2-remmers – het risico ook zal verlagen bij mensen met DM2 zónder manifeste hart- en vaatziekten. De belangrijkste uitdaging is juist te voorkómen dat ze die krijgen.

Conclusie

Preventie en behandeling van diabetes mellitus type 2 blijft vooralsnog aan de orde van de dag. Met de behandeling maken we grote stappen vooruit. Strikte glucoseverlaging en behandeling van cardiovasculaire risicofactoren zijn effectief gebleken in het voorkómen van complicaties en het verbeteren van de kwaliteit van leven van mensen met DM2.2-4,6 De interventiestudie EMPA-REG OUTCOME zal ongetwijfeld leiden tot aanvullende studies en geeft hoop op nóg betere behandeling in de nabije toekomst.

Literatuur
  1. Ligthart S, van Herpt TT, Leening MJ, Kavousi M, Hofman A, Stricker BH, et al. Lifetime risk of developing impaired glucose metabolism and eventual progression from prediabetes to type 2 diabetes: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 10 november 2015 (epub). Medline

  2. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:580-91. doi:10.1056/NEJMoa0706245Medline

  3. Yau JWY, Rogers SL, Kawasaki R, et al; Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35:556-64 Medline.

  4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-89. doi:10.1056/NEJMoa0806470Medline

  5. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;372:2197-206. doi:10.1056/NEJMoa1414266Medline

  6. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38:140-9. doi:10.2337/dc14-2441Medline

  7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232-42. doi:10.1056/NEJMoa1501352Medline

  8. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28. doi:10.1056/NEJMoa1504720Medline

Auteursinformatie

Vrije Universiteit medisch centrum, afd. Epidemiologie en Biostatistiek, Amsterdam.

Contact Prof.dr.ir. J.M. Dekker, arts en epidemioloog (jm.dekker@vumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Jacqueline M. Dekker ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties

Nanno
Kleefstra

Met interesse las ik de bespreking van de EMPA-REG studie. De hoofdconclusie van deze veiligheidsstudie is dat ten opzichte van placebo, empagliflozine na 3 jaar gebruik leidde tot een afname in de combinatie van de eindpunten cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct of een niet fatale beroerte.

Collega Dekker bespreekt naast de hoopvolle stemming, ook over terughoudendheid: onderbehandeling van de placebogroep en beperkte generaliseerbaarheid voor de Nederlandse situatie. Graag zou ik hier enige aanvullingen op willen geven.

Onderbehandeling:

Het gros van de patiënten is, zeker naar Nederlandse maatstaven, in zowel de interventie als de controle groep onderbehandeld. Er pas werd geïntensiveerd boven een HbA1c van 64 mmol/mol (8%). Des te opvallender is het dat er bij een groot deel van de mensen in de controlegroep (70%) die een HbA1c boven de 64 mmol/mol hadden helemaal niet werd geïntensiveerd. De onderbehandeling trad vooral op in de placebo groep. Verder zijn de geïncludeerde patiënten patiënten met een bestaande hart- en vaatziekte, wat juist een extra reden is om te intensiveren.

Generaliseerbaarheid:

In subanalyses per continent is opvallend dat in Europa het gunstige effect niet aanwezig is en verder dat het effect vooral aanwezig lijkt te zijn bij mensen zonder metformine. Daarnaast werd het verschil in de primaire uitkomstmaat niet gezien bij mensen onder de 65 jaar, bij mensen van het blanke ras, wel bij Aziatische mensen. Het verschil werd ook niet gezien bij mensen met een slechte glycemische regulatie, obesitas en bij normoalbuminurie.

Overall zijn de absolute verschillen ten opzichte van placebo klein, nog los van de bovenstaande beperkingen. Een voorzichtige berekening van de NNT per jaar zou boven de 150 uit gaan. Opvallend is dat de winst al na 3-6 maanden zijn gerealiseerd. Daarna zijn er niet meer zoveel veranderingen tussen de groepen. Glucoseverlaging leidt op de lange termijn, na vele jaren behandeling tot eventueel winst en niet al na een aantal maanden. De vraag is dan ook of dit geneesmiddel dit effect zou kunnen hebben via glucoseverlaging of waarschijnlijker via een ander mechanisme (mogelijk een diuretisch effect: aanwijzing voor een nieuw hartfalenmiddel in plaats van diabetesmiddel?).

In ons land is de diabeteszorg gelukkig al jaren zo goed dat de overleving van mensen met diabetes bijna gelijk is aan mensen zonder diabetes. Om te kunnen beoordelen of het stappenplan van de eerstelijns richtlijn veranderd zou moeten worden, hebben we naast gegevens over veiligheid vooral ook effectiviteitsstudies nodig en moeten we tot die tijd ons niet laten verleiden tot conclusies over effectiviteit op basis van placebo-gecontroleerde studies die daarvoor niet geschikt zijn en niet in Nederland van toepassing zijn. Mochten nieuwe middelen beter zijn dan de oude in goede studies, dan is het tijd om hoopvol te worden, tot nu toe zou het credo moeten zijn: ‘we wachten rustig af’.

Jan
Westerink

De EMPA-REG studie geeft met al zijn beperkingen en onduidelijkheden, die hier uitvoerig benoemt zijn, ook een interessant uitzicht op een mogelijk betere behandeling van patienten met diabetes en vaatlijden, door welk mechanisme dan ook. Het risico op nieuwe vaatziekten en overlijden in deze patientengroep is immers hoog.

Collega Kleefstra stelt in zijn commentaar dat het hebben van diabetes mellitus type 2 met vaatlijden een reden is tot extra intensieve behandeling (bedoeld wordt specifiek de glycemische regulatie). 

Het bewijs hiervoor lijkt mij te ontbreken en lijkt mij ook niet conform de NHG richtlijn. Er is geen bewijs uit de grote behandelstudies die hebben gekeken naar verschillende HbA1c doelen dat het nastreven van een strenger behandeldoel bij patienten met type 2 diabetes met vaatlijden zinvol is. Wel zijn er in deze subanalyses aanwijzingen voor mogelijk meer schade in deze specifieke patientengroep als er naar strengere doelen werd gestreeft. Daarnaast ondersteunen ook de uitkomsten van cohortstudies die hebben gekeken naar de relatie tussen HbA1c en nieuwe vaatziekten of overlijden bij patienten met diabetes mellitus type 2 en vaatlijden deze notie niet evident.

Patienten met diabetes mellitus type 2 en vaatziekte hebben een hoog risico op nieuwe vaatziekten en overlijden. Daarom verdienen ze goede behandeling van lipiden, bloeddruk en glucoses. In afwachting van betere studies lijkt er mij geen reden tot, in vergelijking met andere patienten met diabetes mellitus type 2, intensievere glycemische regulatie bij deze specifieke patienten.

Jan Westerink, internist-vasculair geneeskundige, UMC Utrecht