DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers

Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen

Onderzoek
Arianne F.E. Verburg
Maureen van den Donk
Tjerk Wiersma
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2019;163:D2962
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een uitgebreide beoordeling van de literatuur over DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers heeft geleid tot beperkte wijzigingen in het medicamenteuze stappenplan van de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’.

SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral bij degenen die een cardiovasculaire gebeurtenis hebben doorgemaakt, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.

Het toedichten van effectiviteit op cardiovasculaire uitkomsten op basis van één cardiovasculair veiligheidsonderzoek is echter voorbarig.

Metformine, sulfonylureumderivaten en insuline zijn nog steeds de basis van de behandeling van diabetes mellitus type 2 in de eerste lijn.

Kernpunten

De basis van de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 bestaat uit metformine, sulfonylureumderivaten en insuline.

De cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken met nieuwe bloedglucoseverlagende middelen zijn geschikt om uitspraken te doen over de cardiovasculaire veiligheid op korte en middellange termijn, en om hypotheses te vormen over de effectiviteit.

SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral bij degenen die een cardiovasculaire gebeurtenis hebben doorgemaakt, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.

DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten zijn te overwegen als alternatief voor insuline of intensivering van het insulineregime bij een HbA1c-waarde < 15 mmol/mol boven de streefwaarde, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn of als het vermijden van hypoglykemie van groot belang is.

Inleiding

In de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ uit 2013 staat het stappenplan voor medicamenteuze behandeling met bloedglucoseverlagende middelen. De stappen bestaan uit (1) metformine; (2) het toevoegen van een sulfonylureumderivaat; (3) het toevoegen van insuline eenmaal daags; (4) intensivering van de insulinebehandeling. In het laatste decennium zijn er 3 nieuwe medicijngroepen op de markt gekomen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2: DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (zie infokader Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen).

Vraagstelling

Over de positie van metformine als eerste keus in de behandeling bestaat geen discussie. Het is echter de vraag of de nieuwe middelen een geschikt alternatief zijn voor sulfonylureumderivaten (stap 2) of insuline eenmaal daags (stap 3). Daarom zochten wij in het kader van de herziening van de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ antwoorden op de volgende vragen:1

(a) Wat is de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (toegevoegd aan metformine) vergeleken met die van sulfonylureumderivaten (toegevoegd aan metformine)?

(b) Wat is de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (toegevoegd aan metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat) vergeleken met die van eenmaal daags insuline (NPH-insuline of een langwerkend insuline-analoog, toegevoegd aan metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat)?

(c) Wat is de veiligheid van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers vergeleken met placebo of andere bloedglucoseverlagende medicatie?

Methode

Wij hebben een literatuuronderzoek in Pubmed uitgevoerd waarbij wij in eerste instantie zochten naar systematische reviews en richtlijnen van goede kwaliteit (zie het supplement bij dit artikel). De kwaliteit van de systematische reviews of van de evidence-samenvattingen die deel uitmaakten van een richtlijn werd beoordeeld met de AMSTAR-I-criteria ( www.amstar.ca); alleen systematische reviews met een score van > 7 punten (op een schaal van 0-11) werden gebruikt.

Als wij voor een uitgangsvraag een geschikte systematische review vonden, voerden wij een update van de literatuur uit vanaf de sluitingsdatum van de zoekactie van deze systematische review. Als wij geen geschikte systematische reviews of richtlijnen konden vinden, voerden wij per uitgangsvraag een zoekactie uit naar primaire onderzoeken. De artikelen die wij vonden werden gescreend op basis van titel en abstract. Op basis van consensus selecteerden wij de meest relevante literatuur en van deze artikelen vroegen wij de volledige tekst op.

Wij keken de geselecteerde artikelen na op informatie over de volgende uitkomstmaten: totale en cardiovasculaire sterfte, acuut coronair syndroom, beroerte, microvasculaire morbiditeit, HbA1c, gewicht, hypoglykemie, ziekenhuisopnames, kwaliteit van leven en bijwerkingen. Vooraf stelden wij grenzen voor klinisch relevante verschillen vast (tabel 1). De kwaliteit van het bewijs werd beoordeeld met de GRADE-methode (zie infokader GRADE-methode).

Tabel 1
Uitkomstmaten en bijbehorende grenzen voor klinisch relevante verschillen
Tabel 1 | Uitkomstmaten en bijbehorende grenzen voor klinisch relevante verschillen

Bij de vertaling van de onderzoeksgegevens naar de aanbevelingen hebben wij, conform de GRADE-methode, rekening gehouden met de volgende factoren: de kwaliteit van het bewijs, de balans tussen voor- en nadelen van de behandelingen (bijvoorbeeld de kans op hypoglykemie, toedieningsvorm en veiligheid op de lange termijn), beschikbare middelen (onder andere de kosten), de aanvaardbaarheid en de haalbaarheid.

Resultaten

Effectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelen

De vragen naar de effectiviteit konden wij beantwoorden op basis van 2 systematische literatuuronderzoeken. Het eerste is een netwerk-meta-analyse waarin zowel directe (‘head-to-head’) als indirecte vergelijkingen tussen verschillende bloedglucoseverlagende middelen worden weergegeven.2 Het tweede is een rapport van de Agency for Healthcare Research and Quality.3,4 Daarnaast gebruikten wij enkele recentere RCT’s.

Er zijn slechts weinig onderzoeksgegevens over de cardiovasculaire effectiviteit bij head-to-head vergelijkingen; uit de netwerk-meta-analyse kwamen geen klinisch relevante verschillen tussen de middelen onderling naar voren als het gaat om totale en cardiovasculaire sterfte en morbiditeit. In directe vergelijkingen met vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit als uitkomstmaat werden geen voordelen aangetoond van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers. De kwaliteit van het bewijs voor deze effecten is laag. Dit betekent dat het werkelijke effect substantieel kan verschillen van deze uitkomst.

Bij de vergelijking tussen DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers met de sulfonylureumderivaten (huidige stap 2) en eenmaal daags insuline (huidige stap 3) vonden wij ook op de meeste andere uitkomstmaten geen klinisch relevante verschillen. Bovendien zijn veel uitkomstmaten niet onderzocht. Er zijn enkele klinisch relevante verschillen gemeld, zoals de geringere kans op hypoglykemie bij gebruik van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers vergeleken met sulfonylureumderivaten en insuline. Deze uitkomsten, meestal met een lage kwaliteit van bewijs, staan in tabel 2.

Tabel 2
Klinisch relevante verschillen
Vergelijking van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen met sulfonylureumderivaten en insuline
Tabel 2 | Klinisch relevante verschillen | Vergelijking van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen met sulfonylureumderivaten en insuline

Veiligheid in vergelijking met placebo

Sinds een aantal jaren heeft de Food and Drug Administration (FDA) het verplicht gesteld om bij nieuwe bloedglucoseverlagende middelen na toelating op de markt cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken te verrichten. Aanleiding hiervoor was de bevinding dat gebruik van rosiglitazon, dat toen het al enkele jaren op de markt was, gepaard bleek te gaan met een verhoogd risico op myocardinfarct en overlijden.

Van de DPP-4-remmers zijn alogliptine (trialnaam: EXAMINE), sitagliptine (TECOS) en saxagliptine (SAVOR-TIMI 53) in veiligheidsonderzoek onderzocht.5-7 Van de GLP-1-receptoragonisten die ten tijde van ons literatuuronderzoek in Nederland op de markt waren, zijn lixisenatide (ELIXA), liraglutide (LEADER) en exenatide (EXSCEL) onderzocht.8-10 Van de SGLT-2-remmers zijn de resultaten van de veiligheidsonderzoeken naar empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) en canagliflozine (CANVAS en CANVAS-R) gepubliceerd.11,12

Deze onderzoeken zijn placebogecontroleerde RCT’s, opgezet als non-inferioriteitsonderzoeken. Hierbij wordt het nieuwe bloedglucoseverlagende middel vergeleken met placebo op cardiovasculaire aandoeningen en sterfte als uitkomstmaat. De streefwaarde van het HbA1c is in beide onderzoeksarmen gelijk. In de placebogroep kan bij oplopen van de HbA1c-waarde door de arts naar eigen inzicht medicatie worden toegevoegd. De onderzochte middelen worden in deze onderzoeken veilig geacht als de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de cardiovasculaire aandoeningen en sterfte in de onderzoeksgroep niet hoger ligt dan 130% – de zogenoemde non-inferioriteitsmarge – van die in de placebogroep.

Alle trials werden uitgevoerd in populaties met een verhoogd cardiovasculair risico. Zo zijn in de EMPA-REG OUTCOME-trial alleen patiënten met aangetoond cardiovasculair lijden – zoals een myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden – geïncludeerd; in de ELIXA- en EXAMINE-trials werden alleen patiënten met een recent acuut coronair syndroom en in de CANVAS- en CANVAS-R-trial alleen patiënten met symptomatisch atherosclerotisch vaatlijden óf een leeftijd ≥ 50 jaar en minimaal twee cardiovasculaire risicofactoren.

In de meeste trials waren de nieuwe middelen niet inferieur aan placebo als het ging om de cardiovasculaire veiligheid, met uitzondering van saxagliptine in de SAVOR-TIMI 53. In deze trial werden in de behandelgroep meer patiënten in het ziekenhuis opgenomen in verband met hartfalen dan in de placebogroep (3,5 vs. 2,8%; hazardratio (HR): 1,27; 95%-BI: 1,07-1,51). Wat betreft de niet-cardiovasculaire veiligheid zijn de meest opvallende bevindingen een verhoogd risico op fracturen, amputaties en bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie bij gebruik van canagliflozine in de CANVAS/CANVAS-R trial en het vaker optreden van acuut galsteenlijden bij gebruik van liraglutide in de LEADER-trial (tabel 3).

Tabel 3
Cardiovasculaire veiligheidsonderzoek naar nieuwe antidiabetica
Effect op cardiovasculaire uitkomstmaten in vergelijking met placebo
Tabel 3 | Cardiovasculaire veiligheidsonderzoek naar nieuwe antidiabetica | Effect op cardiovasculaire uitkomstmaten in vergelijking met placebo

In de trials waarin inferioriteit kon worden uitgesloten, werden tevens – van te voren in het onderzoeksprotocol vastgelegde – analyses naar eventuele superioriteit ten opzichte van placebo verricht. In de EMPA-REG OUTCOME- (empagliflozine), CANVAS/CANVAS-R- (canagliflozine), LEADER- (liraglutide) en EXSCEL-trial (exenatide) werd superioriteit van het onderzochte middel op de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat gevonden. In de EMPA-REG OUTCOME- en LEADER-trial werd ook op de uitkomstmaten die wij als cruciaal hadden vastgesteld – ‘sterfte aan alle oorzaken’ en ‘cardiovasculaire sterfte’ – een klinisch relevant verschil gezien ten gunste van respectievelijk empagliflozine en liraglutide. In de EXSCEL-trial werd een klinisch relevant verschil op de sterfte aan alle oorzaken gevonden ten gunste van exenatide (zie tabel 3).

De kwaliteit van bewijs voor deze resultaten is laag. Bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico is de kwaliteit van bewijs redelijk.

Beschouwing

Er zijn geen voordelen aangetoond van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers in directe vergelijkingen met sulfonylureumderivaten en insuline waarbij sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit de uitkomstmaten waren. Het is de vraag hoe de gunstige effecten van empagliflozine, liraglutide en exenatide op enkele cardiovasculaire uitkomstmaten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies gewogen moeten worden. Bij de interpretatie van deze resultaten zijn de volgende aspecten van belang:

Van non-inferioriteit naar superioriteit Een superioriteitsanalyse is toegestaan bij een non-inferioriteitsopzet als de superioriteitsanalyse vooraf in het onderzoeksprotocol is aangegeven. Hierbij wordt een middel als superieur beschouwd als het betrouwbaarheidsinterval bij een intention-to-treat-analyse geheel onder de grens van ‘geen effect’ ligt.

Mogelijke onderbehandeling van de controlegroep De nieuwe bloedglucoseverlagende middelen werden vergeleken met placebo en niet met de gangbare bloedglucoseverlagende medicatie (‘head-to-head’-vergelijkingen). Voor behandeling van de bloedglucosewaarden en andere cardiovasculaire aandoeningen verwezen de onderzoekers naar lokale behandelprotocollen. Bij enkele trials werden behandeldoelen geformuleerd. In veel trials is echter niet duidelijk in hoeverre de lokale protocollen werden opgevolgd. Er is mogelijk sprake van onderbehandeling van de controlegroep wat betreft de glykemische regulatie en de behandeling van andere cardiovasculaire aandoeningen, zoals die van hartfalen met diuretica.

Uitkomstmaten De meeste superioriteitsanalyses werden uitgevoerd op een samengestelde uitkomstmaat, waardoor het moeilijk is de klinische relevantie te beoordelen. Op de cruciale uitkomstmaten (zie tabel 1) zijn de meeste resultaten statistisch niet significant en evenmin klinisch relevant. Bovendien zijn de resultaten niet eenduidig: in de EMPA-REG OUTCOME-trial gaf empagliflozine een statistisch significante – maar klinisch niet-relevante – afname van het risico op onder andere cardiovasculaire sterfte en hartfalen, maar tevens een statistisch niet-significante toename van het risico op beroerte. Dit maakt het onwaarschijnlijk dat empagliflozine ook het risico op beroertes verlaagt. Bij de GLP-1-receptoragonisten liraglutide en exenatide werden gunstige effecten gezien op sterfte. In de trials met lixisenatide en semaglutide werden deze effecten niet gevonden; ook een statistisch niet-significante trend in die richting ontbreekt.

Generaliseerbaarheid van de resultaten Het is de vraag in hoeverre de resultaten op de Nederlandse eerstelijnspopulatie van toepassing zijn. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 in de eerste lijn een cardiovasculaire aandoening.13 Een onderzoek in de eerste lijn in Engeland becijferde dat ongeveer 16% van de diabetespatiënten zou hebben voldaan aan de inclusiecriteria van de EMPA-REG OUTCOME-trial.14 Als empagliflozine in de onderzochte cardiovasculair belaste populatie daadwerkelijk een gunstig effect heeft op een cardiovasculaire uitkomstmaat, is het niet duidelijk of dit effect ook van toepassing is op de gangbare eerstelijnspopulatie in Nederland.

Langetermijnveiligheid De mediane follow-upduur varieert in de verschillende onderzoeken tussen 1,5 en 3,8 jaar. Dit is te kort om een uitspraak te kunnen doen over de langetermijnveiligheid. Zo is er onduidelijkheid over het optreden van galstenen, retinopathie, schildkliercarcinoom, pancreascarcinoom (bij GLP-1-receptoragonisten), hartfalen en pancreatitis (bij DPP-4-remmers), ketoacidose, fracturen en amputaties (bij SGLT-2-remmers).

Ontbreken van een verklaring Eventuele cardiovasculaire voordelen kunnen onmogelijk worden verklaard door de enigszins lagere HbA1c-waarde in de onderzoeksgroep vergeleken met de controlegroep. Als er al een cardiovasculair voordeel is van de onderzochte middelen, moet er een ander, nog onbekend mechanisme in het spel zijn. Mede omdat er slechts één trial per middel is en de resultaten soms tegenstrijdig zijn, betekent dit dat de uitkomsten nadere bevestiging behoeven.

Op grond van deze overwegingen trekken wij de conclusie dat deze cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken geschikt zijn om uitspraken te doen over de cardiovasculaire veiligheid op korte en middellange termijn, en hypothesevormend zijn voor effectiviteit, maar dat deze trials op zichzelf onvoldoende zijn om effectiviteit aan deze middelen toe te schrijven.

Conclusie

Op basis van genoemde bevindingen en afwegingen is er in de gedeeltelijk herziene NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ een beperkte indicatie gecreëerd voor DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 bij wie met metformine en een sulfonylureumderivaat onvoldoende glykemische regulatie wordt bereikt (tabel 4).15

Tabel 4
Herzien stappenplan bloedglucoseverlagende middelen15
Tabel 4 | Herzien stappenplan bloedglucoseverlagende middelen15

Deze middelen zijn te overwegen als alternatief voor insuline of intensivering van het insulineregime bij een HbA1c-waarde < 15 mmol/mol boven de streefwaarde, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn óf als het vermijden van hypoglykemie van groot belang is. De keuze kan dan samen met de patiënt gemaakt worden aan de hand van factoren als BMI, mate van gewenste HbA1c-daling, leefstijl, therapietrouw, contra-indicaties, veiligheid op langere termijn en vergoeding. Deze factoren zijn samengevat in tabel 5.

Tabel 5
Insuline, DPP-4-remmers of GLP-1-receptoragonisten?
Factoren die een rol kunnen spelen bij de keuze
Tabel 5 | Insuline, DPP-4-remmers of GLP-1-receptoragonisten? | Factoren die een rol kunnen spelen bij de keuze

Hoewel SGLT-2-remmers gezien de resultaten van de veiligheidsonderzoeken mogelijk voordelen hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, behoeven de bevindingen bevestiging en hebben SGLT-2-remmers vooralsnog geen plek gekregen in het stappenplan. Een bijkomende reden hiervoor is dat deze middelen pas 5 jaar geregistreerd zijn, zodat er momenteel nog onvoldoende duidelijkheid is over de veiligheid van deze middelen op de lange termijn (bijvoorbeeld ketoacidose, noodzaak tot amputaties aan de onderste ledematen, fracturen). Op basis hiervan is het dan ook voorbarig om subgroepen van patiënten te definiëren bij wie deze middelen al wél voorgeschreven zouden moeten worden.

Literatuur
  1. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Utrecht: NHG; 2013.

  2. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. JAMA. 2016;316:313-24. doi:10.1001/jama.2016.9400. Medline

  3. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;164):740-51. doi:10.7326/M15-2650. Medline

  4. Bolen S, Tseng E, Hutfless S, et al. AHRQ comparative effectiveness reviews. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: An update. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2016.

  5. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232-42. doi:10.1056/NEJMoa1501352. Medline

  6. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-26. doi:10.1056/NEJMoa1307684. Medline

  7. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327-35. doi:10.1056/NEJMoa1305889. Medline

  8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373:2247-57. doi:10.1056/NEJMoa1509225. Medline

  9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi:10.1056/NEJMoa1603827. Medline

  10. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:1228-39. doi:10.1056/NEJMoa1612917. Medline

  11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28. doi:10.1056/NEJMoa1504720. Medline

  12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-57. doi:10.1056/NEJMoa1611925. Medline

  13. Wermeling PR, Gorter KJ, van Stel HF, Rutten GE. Both cardiovascular and non-cardiovascular comorbidity are related to health status in well-controlled type 2 diabetes patients: a cross-sectional analysis. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:121. doi:10.1186/1475-2840-11-121. Medline

  14. McGovern A, Feher M, Munro N, de Lusignan S. Sodium-Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) inhibitor: Comparing trial data and real-world use. Diabetes Ther. 2017;8:365-76. doi:10.1007/s13300-017-0254-7. Medline

  15. Verburg A, Wiersma T. Herziening NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2: Stappenplan medicamenteuze behandeling beperkt gewijzigd. Huisarts Wet. 2018;61(7):64-5.

Auteursinformatie

Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht: drs. A.F.E. Verburg en dr. T. Wiersma, huisartsen; dr. M. van den Donk, epidemioloog.

Contact A. Verburg (a.verburg@nhg.org)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Arianne F.E. Verburg ICMJE-formulier
Maureen van den Donk ICMJE-formulier
Tjerk Wiersma ICMJE-formulier
Diabeteszorg op maat
Informatiekader
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Farmacotherapie

Gerelateerde artikelen

Reacties