Nagebootst insulinoom

Klinische praktijk
M.C.A. Blans
J.M.H. Conemans
J.K. van der Veer
K.P. Bouter
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:2154-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 32-jarige vrouw werd opgenomen met klachten passend bij recidiverende hypoglykemische perioden. Bij de vastentest was zij na minder dan 72 uur diep in slaap. De insuline- en C-peptideconcentraties in het serum waren verhoogd en de insuline-glucoseratio eveneens. In de differentiaaldiagnose kwam insulinoom op de eerste plaats. Een ruimte-innemende afwijking in het pancreas kon met beeldvormende techniek echter niet worden aangetoond. Patiënte bleek eveneens uitgebreide psychosociale problemen te hebben. De psychiater vond sterke aanwijzingen voor een nagebootste stoornis. De ongebruikelijke combinatie van de afwijkende insuline- en C-peptideconcentraties in het serum samen met de psychiatrische stoornis paste mogelijk bij misbruik van sulfonylureumderivaten. Met behulp van een toxicologische screening werd dit vermoeden bevestigd. Bij patiënten met onbegrepen hypoglykemie bij wie een insulinoom niet aangetoond kan worden, verdient het aanbeveling te denken aan misbruik van sulfonylureumderivaten.

Inleiding

Een insulinoom is een zeldzame aandoening, die zich manifesteert door klachten veroorzaakt door hypoglykemie. Vermindering van de klachten ontstaat na voedselinname. Men stelt de diagnose door het aantonen van een verhoogde insuline-glucoseratio tijdens vasten en met behulp van radiodiagnostisch onderzoek van het pancreasgebied. Gezien de kleine afmetingen van een insulinoom is men niet altijd in staat de afwijking met beeldvormende technieken vast te leggen. De volgende ziektegeschiedenis illustreert dat een abnormale insuline-glucoseratio en een gelijktijdig verhoogde concentratie van C-peptide niet altijd op een insulinoom hoeven te berusten.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 32-jarige vrouw, werd in augustus bij ons opgenomen omdat men een insulinoom vermoedde. Haar voorgeschiedenis vermeldde hernia nuclei pulposi, migraine en de recente verwijdering van een abces aan een been. Vijf jaar eerder was zij behandeld met fluvoxamine wegens depressiviteit. Vanwege persisterende rugklachten gebruikte zij bij opname buprenorfine. Sinds 1 jaar had zij, in toenemende mate, last van hongergevoelens, die gepaard gingen met transpiratie, moeheid, prikkelbaarheid, hoofdpijn en spierzwakte. De klachten verdwenen na voedselinname. Zij was in dat jaar circa 10 kg aangekomen.

De episoden met klachten deden zich een aantal uren na de laatst gebruikte maaltijd en 's ochtends bij het opstaan voor. Zij vertelde geen depressieve stemmingen te hebben. Patiënte rookte zo'n 20 sigaretten per dag; zij dronk geen alcohol. Uit de familieanamnese kwam naar voren dat haar moeder diabetes mellitus had en hiervoor werd behandeld met tabletten.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een wat adipeuze vrouw met een helder bewustzijn; zij maakte geen zieke indruk. Zij woog 80 kg, haar lengte was 1,68 m, haar lichaamstemperatuur 37°C, de polsfrequentie 70 slagen/min (regulair, equaal), en de bloeddruk 120/70 mmHg. De halsvenen waren niet gestuwd en in de hals waren schildklier noch lymfklieren palpabel. Over hart en longen werden geen afwijkingen gevonden. De buik was adipeus; er waren geen littekens of andere afwijkingen waar te nemen. De peristaltiek was normaal. Lever en milt waren niet palpabel. Patiënte gaf geen druk- of loslaatpijn aan. Op het linker dijbeen was een litteken te zien, van de recente abcesincisie. Algemeen bloedonderzoek bij opname (bloedbeeld, bezinking, nier- en leverfuncties) liet geen afwijkingen zien.

De dag na opname werd een 72-urige vastentest ingezet. Na 24 uur had deze een positieve uitslag: patiënte was in diepe slaap en reageerde niet op aanspreken of op pijnprikkels. Pols- en tensiewaarden waren niet afwijkend. De bloedglucosemeter van de afdeling gaf ‘low’ aan. Voordat behandeling werd ingezet werd eerst bloed afgenomen voor de bepaling van glucose, insuline en C-peptide. Direct hierna werd via een kortdurend infuus 40-glucose(400 g/l)-oplossing 100 ml gegeven, waarna patiënte wakker werd. Ondanks een continu infuus van een 10-glucose(100 g/l)-oplossing kreeg zij die dag nog 2 maal een hypoglykemie, die weer werd gecorrigeerd met 100 ml van de 40-glucoseoplossing. In het afgenomen bloed werd een abnormaal hoge insuline-glucoseratio gevonden (de insulinewaarde (nuchter; in ?U/ml) gedeeld door de glucosewaarde (nuchter; in mmol/l) minus 1,5 dient

Tijdens de opname bleek dat patiënte psychosociale problemen had. Zij was in haar jeugd slachtoffer geweest van incest. In haar huidige situatie verkeerde zij in een relatief isolement en beperkten haar emotionele contacten zich tot haar zorgbehoeftige moeder en haar onzelfstandige thuiswonende broer. De geconsulteerde psychiater stelde vast dat er sterke aanwijzingen waren voor een karakterneurotische ontwikkelingsgang ten gevolge van affectieve en pedagogische verwaarlozing en seksueel misbruik. Het karakter vertoonde de kenmerken van een ernstige persoonlijkheidsstoornis, van het B-cluster uit DSM-IV,1 waarvoor behandeling geïndiceerd werd geacht. Patiënte weigerde een dergelijke behandeling. Zij kreeg nog een aantal hypoglykemieën.

Ondanks de negatieve conclusies op basis van het beeldvormende onderzoek werd een insulinoom nog steeds niet uitgesloten; er werd een proeflaparotomie overwogen. Het gedrag van patiënte was echter afwijkend: het onbegrepen blijven van de ernstige hypoglykemieën leek haar niet veel te doen. Gezien dit gedrag en de negatieve radiodiagnostische bevindingen werd de diagnose ‘nagebootste stoornis’ overwogen. De hoge insuline- en C-peptidewaarden die in het bloed tijdens hypoglykemie gevonden werden, konden in dit opzicht immers ook bij een sulfonylureumoverdosis passen. Via haar moeder zou zij over dergelijke medicijnen kunnen beschikken. Patiënte ontkende echter andere geneesmiddelen dan buprenorfine in te nemen. Tijdens de volgende hypoglykemie die zich voordeed, werd bloed afgenomen voor analytisch-toxicologisch onderzoek. In het serum werd 0,4 mg/l glibenclamide aangetroffen, een concentratie aan de bovenzijde van het therapeutisch gebied. Toen wij patiënte met onze bevindingen confronteerden, weigerde zij verdere psychiatrische follow-up en zij verliet het ziekenhuis.

beschouwing

De recidiverende hypoglykemieën bleken bij deze patiënte niet gebaseerd te zijn op de aanwezigheid van een insulinoom, maar op de inname van het sulfonylureumderivaat glibenclamide. Zij was echter niet bekend wegens diabetes mellitus. Dit soort casuïstiek werd eerder beschreven.2-8

In één casuïstische mededeling staat dat het vermoeden van een insulinoom zo sterk was dat chirurgische interventie volgde.2 Er kon geen tumor worden gevonden. Naderhand bleek uit bloedonderzoek dat de hypoglykemieën werden veroorzaakt door glibenclamide.2 Onopgemerkt gebruik van orale antidiabetica, in het bijzonder van sulfonylureumderivaten, heeft vaker geleid tot onnodige laparotomie en exploratie van pancreasweefsel. Ook werd een patiënt beschreven die door postoperatief bloedverlies kwam te overlijden.3 4 Dergelijke situaties kunnen zich voordoen bij foutieve interpretatie van receptuur, waardoor medicijnen waarvan de generieke namen of merknamen op elkaar lijken worden verwisseld. Zo werd een patiënt beschreven die acetohexamide, een sulfonylureumderivaat, kreeg in plaats van acetazolamide.36 7 Ook kunnen medicijnen die er hetzelfde uitzien, aanleiding zijn tot verwisseling. Zo ontstonden hypoglykemieën bij een patiënte na inname van glibenclamide.3 Zij was niet bekend wegens diabetes mellitus. In plaats van oxybutynine nam zij dagelijks glibenclamide van haar man, welke wel bekend was wegens suikerziekte. Beide medicijnen waren in dit geval rond en blauw van kleur.3

Bij de beschreven patiënte was er onzes inziens geen vergissing in het spel. Zij nam de medicijnen met opzet in en met de lichamelijke klachten die daardoor ontstonden, verwierf zij een patiëntenrol. De geconsulteerde psychiater vermoedde een nagebootste stoornis op basis van haar verleden, haar persoonlijkheidsstoornis, het chronische analgeticagebruik en haar gelatenheid ten aanzien van haar ziekenhuisopname. Dit vermoeden werd versterkt op het moment dat zij met onze verdenking werd geconfronteerd: zij weigerde verdere psychiatrische follow-up en verliet het ziekenhuis. Al deze symptomen passen bij een nagebootste stoornis.910

Zowel een insulinoom als een intoxicatie met orale antidiabetica geeft een symptomatische hypoglykemie, die zich voordoet als het lichaam vast.11 De trias van Whipple is in dit opzicht niet pathognostisch voor een insulinoom: de combinatie van hypoglykemie, symptomen van hypoglykemie en vermindering van deze symptomen bij glucosetoediening gelden ook voor een hoge dosering sulfonylureumderivaten. In beide gevallen ontstaan hypoglykemie, hyperinsulinisme en stijging van de C-peptideconcentratie in het serum.11-13 Bij een insulinoom is dit het gevolg van autonome insulinesecretie. Sulfonylureumderivaten stimuleren de secretie van endogene insuline door de gevoeligheid van de ?-cellen van de eilandjes van Langerhans voor glucose te verhogen. C-peptide, dat vrijkomt uit pro-insuline, komt dan met insuline in de bloedbaan. Exogene toediening van insuline geeft geen stijging van de C-peptideconcentratie. 1213

Een insulinoom is zeldzaam. De prevalentie van deze meestal benigne tumor is ongeveer 1:250.000.1113 14 De diagnose berust ten eerste op de insuline-glucoseratio tijdens vasten. Deze moet worden bepaald als de patiënt symptomen van hypoglykemie vertoont. Een verhoogde concentratie insuline bij een hypoglykemie duidt op hyperinsulinisme. Gelijktijdig moet de C-peptideconcentratie verhoogd zijn. Ten tweede moet met behulp van beeldvormende diagnostiek getracht worden de tumor te lokaliseren. De diameter van de tumor is in de meeste gevallen erg klein. Een negatieve bevinding met echografie of (spiraal-)CT betekent geenszins dat de diagnose verworpen kan worden.1415

Orale antidiabetica worden zeer veel voorgeschreven. Van alle recepten die in de Verenigde Staten worden uitgeschreven betreft 1 een sulfonylureumpreparaat.1617 Hypoglykemie is de meest voorkomende bijwerking.16 17 Vooral ouderen hebben een grotere kans op het krijgen van hypoglykemieën, onder andere door polyfarmacie en door verminderde nier- en leverfuncties, waardoor de eliminatie is vertraagd.17

Voor het analytisch-toxicologisch onderzoek bij de beschreven patiënte werd gebruikgemaakt van het ‘Systematische toxicologische identificatieprocedure’(STIP)-systeem. Met behulp van ‘high performance liquid chromatography’ (HPLC) en ‘diode array detector’ (DAD) kan dit systeem ruim 400 stoffen aantonen. Andere indicaties voor deze toxicologische screening kunnen zijn: verdenking van chronisch diuretica- of laxantiagebruik, ongebruikelijke ziektebeelden of onverklaarbare acute dood.1819

conclusie

Bij patiënten bij wie men een insulinoom vermoedt op basis van recidiverende hypoglykemieën, een verhoogde insuline-glucoseratio en een gestegen C-peptideconcentratie, moet sulfonylureumoverdosering in de differentiaaldiagnose staan. Opzettelijke misleiding kan de arts-patiëntrelatie verstoren. De arts voelt zich op een dwaalspoor gebracht door de patiënt en als de patiënt met het eigen gedrag wordt geconfronteerd, weigert deze verdere behandeling. Als aan opzet wordt gedacht, moet men als clinicus een psychiater consulteren om samen het beleid te voeren.

Gezien het sporadische vóórkomen van een insulinoom en de omvang van het gebruik van orale antidiabetica mag men oriënterend onderzoek naar het eventuele gebruik van dit type medicijnen nooit achterwege laten. Door op tijd aan misbruik van geneesmiddelen te denken kan men de patiënt onnodig onderzoek en een onnodige (chirurgische) interventie besparen.

Literatuur
  1. American Psychiatric Association (APA). Diagnostic andstatistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, D.C.: APA,1994.

  2. Perros P, Henderson AK, Carter DC, Toft AD. Lesson of theweek. Are spontaneous hypoglycaemia, raised plasma insulin and C peptideconcentrations, and abnormal pancreatic images enough to diagnose insulinoma?BMJ 1997;314:496-7.

  3. Klonoff DC, Barrett BJ, Nolte MS, Cohen RM, Wyderski R.Hypoglycemia following inadvertent and factitious sulfonylurea overdosages.Diabetes Care 1995;18:563-7.

  4. Siegel EG, Mayer G, Nauck M, Creutzfeldt W. Hypoglycaemiafactitia durch Sulfonylharnstoff-Einnahme. Dtsch Med Wochenschr1987;112:1575-9.

  5. Shumak SL, Corenblum B, Steiner G. Recurrent hypoglycemiasecondary to drug-dispensing error. Arch Intern Med1991;151:1877-8.

  6. Sledge ED, Broadstone VL. Hypoglycemia due to a pharmacydispensing error. South Med J 1993;86:1272-3.

  7. Scott CR, Frindik JP, Kemp SF, Kearns GL. Recurrenthypoglycemia and obesity in an adolescent - insulinoma or imitator? ClinPediatr (Phila) 1996;35:157-60.

  8. Ludman P, Mason P, Joplin GF. Dangerous misuse ofsulphonylureas. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:1287-8.

  9. Taylor S, Hyler SE. Update on factitious disorders. Int JPsychiatry Med 1993;23:81-94.

  10. Ford CV. The somatizing disorders. Illness as a way oflife. New York: Elsevier Biomedical, 1983:135-54.

  11. Scarborough D, Rushing D, Ball W. A 56-year-old womanwith recurrent episodes of weakness and hypoglycemia. J La State Med Soc1996;148:209-16.

  12. Binder C, Bendtson I. Endocrine emergencies.Hypoglycaemia. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992;6:23-39.

  13. Marks V, Teale JD. Hypoglycaemia in the adult. BaillieresClin Endocrinol Metab 1993;7:705-29.

  14. Sambeek MRHM van, Bonjer HJ, Lamberts SWJ, LamérisJS, Bruining HA. Organisch hyperinsulinisme.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1473-5.

  15. King CMP, Reznek RH, Dacie JE, Wass JAH. Imaging isletcell tumours. Clin Radiol 1994;49:295-303.

  16. Palatnick W, Meatherall RC, Tenenbein M. Clinicalspectrum of sulfonylurea overdose and experience with diazoxide therapy. ArchIntern Med 1991;151:1859-62.

  17. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Individualsulfonylureas and serious hypoglycemia in older people. J Am Geriatr Soc1996;44:751-5.

  18. Klein RF, Seino S, Sanz N, Nolte MS, Vinik AI, Karam JH.High performance liquid chromatography used to distinguish the autoimmunehypoglycemia syndrome from factitious hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab1985;61:571-4.

  19. Conemans JMH, Philipse RCA, Hegge HFJ, Pijnenburg CC,Barella CGJ, Teulings CJA, et al. Detectie en informatieverwerking bijtoxicologische screening met HPLC-DAD middels het softwareprogram MDD.Ziekenhuisfarmacie 1995;11:122-30.

Auteursinformatie

Bosch Medicentrum, afd. Inwendige Geneeskunde, 's-Hertogenbosch.

Mw.M.C.A.Blans, assistent-geneeskundige (thans: Eijkman-Winkler Instituut voor Microbiologie, Infectieziekten en Ontsteking, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht); dr.K.P.Bouter, internist-endocrinoloog.

Ziekenhuis Apotheek Noordoost-Brabant, 's-Hertogenbosch.

Drs.J.M.H.Conemans, ziekenhuisapotheker-toxicoloog.

Psychiatrisch Ziekenhuis Reinier van Arkel, afd. Geriatrie, 's-Hertogenbosch.

J.K.van der Veer, psychiater.

Contact mw.M.C.A.Blans

Gerelateerde artikelen

Reacties