Hypoglykemie bij patiënten zonder diabetes mellitus

Patiënt A, een 30-jarige vrouw, werd op de Spoedeisende Hulp (SEH) gebracht vanwege een verlaagd bewustzijn bij een hypoglykemie van 1,1 mmol/l. Zij kreeg meteen intraveneus glucose toegediend, waarna de bloedglucosewaarde normaliseerde en het bewustzijn goed herstelde.

Voorafgaand aan het SEH-bezoek had zij gedurende een periode van ruim een half jaar progressieve klachten van vermoeidheid, nachtelijk zweten en traagheid gehad. Daarbij veranderde haar spraak in de uren na het eten; na voedselinname verbeterde de spraak weer. Inmiddels zette patiënte iedere nacht de wekker om te eten. Overdag at zij voortdurend om zich maar enigszins goed te voelen. In de afgelopen 2 maanden was zij 14 kg aangekomen.

Bij een vastenproef werd de aanwezigheid van insuline en C-peptide aangetoond tijdens een diepe hypoglykemie, waardoor het vermoeden van hyperinsulinemie werd bevestigd (tabel 1). In het bloed waren geen insuline-antistoffen of sulfonylureum(SU)-derivaten aantoonbaar. Een insulinoom was daarom de meest waarschijnlijke diagnose. Een MRI-scan van het abdomen liet in de pancreasstaart een afwijking zien met een diameter van 1,2 cm; er waren geen aanwijzingen voor metastasering. De patiënte werd verwezen naar de chirurg, die haar behandelde met een pancreasstaartresectie. Histopathologisch onderzoek van het verwijderde pancreasweefsel liet een insulineproducerende neuro-endocriene tumor zien, graad 1 volgens de WHO-classificatie (insulinoom). Na deze operatie waren de klachten van patiënte verdwenen; zij functioneerde weer normaal en viel langzaam af.

Tabel 1

Laboratoriumuitslagen van de patiënten tijdens de vastenproef

Patiënt B, een 77-jarige man bekend met COPD in GOLD-stadium 2 en meerdere ischemische CVA’s, werd op de SEH gebracht vanwege een verminderd bewustzijn en snurkende ademhaling. Hij was thuis gevonden door zijn echtgenote. De voorgaande dagen had hij zich goed gevoeld.

Bij lichamelijk onderzoek waren de vitale parameters niet afwijkend. Op de linker buikhelft waren 3 kleine subcutane hematomen te zien. Glucosemeting liet een bloedglucoseconcentratie zien van 0,5 mmol/l. De patiënt werd behandeld met glucose intraveneus, waarna hij klinisch herstelde.

Vanwege de subcutane hematomen bij een patiënt zonder diabetes dachten wij aan een hypoglykemie door exogeen insulinegebruik. De patiënt vertelde later dat hij dagelijks insuline toedient aan zijn vrouw. Hij hield vol dat hij zichzelf geen insuline had toegediend.

Bij aanvullend onderzoek tijdens de hypoglykemie was een hoge insulineconcentratie in het plasma aangetoond en juist een lage C-peptideconcentratie (zie tabel 1), wat pleit voor een exogene bron van insuline. Nadere analyse van het bloedmonster bevestigde de aanwezigheid van synthetische insuline. Gedurende de opname waren de bloedglucosewaarden stabiel.

Moedwillige insulinetoediening is notoir lastig te bewijzen. Bij psychiatrische evaluatie werd geen aanwijzingen gezien voor een depressie of suïcidaliteit. Mogelijk had de patiënt zichzelf onbedoeld de insuline van zijn echtgenote toegediend, waarbij beginnende dementie bij eerdere ischemische schade aan de hersenen mogelijk een rol heeft gespeeld. Na ontslag hebben zich geen incidenten meer voorgedaan. Thuiszorg is ingeschakeld om te garanderen dat de insulinetoediening aan de echtgenote veilig verloopt.

Patiënt C, een 78-jarige vrouw bekend met hypertensie en diverticulitis, werd opgenomen vanwege moeizame spraak en een loopstoornis. Glucosemeting liet een bloedglucoseconcentratie zien van 2,2 mmol/l. De afgelopen weken had zij met enige regelmaat soortgelijke klachten, die verbeterden na het eten. De voorgaande 3 jaar had zij progressieve buikpijn met een bandgevoel in de bovenbuik. Zij was niet bekend met alcoholabusus.

Bij lichamelijk onderzoek voelden wij een massa in de bovenbuik. Om de oorzaak van de hypoglykemie te achterhalen verrichtten wij een vastenproef. Die liet een lage insulineconcentratie én een lage C-peptideconcentratie zien (zie tabel 1), waardoor een insulinoom en exogeen insulinegebruik onwaarschijnlijk waren als oorzaak van de hypoglykemieën. Bloedonderzoek liet geen afwijkingen van de lever- en nierfunctie zien en de cortisolconcentratie in de ochtend was evenmin afwijkend. Op een CT-scan van de buik was een grote heterogene massa in de lever zichtbaar van 23 x 16 x 22 cm. Histopathologisch onderzoek van een biopt van de leverafwijking liet een fibreuze tumor zien.

Bij aanvullend onderzoek bleek dat de concentratie van insulineachtige groeifactor 2 (‘insulin-like growth factor’; IGF) in het bloed verhoogd was en die van IGF-1 juist verlaagd. Daarop stelden wij de diagnose ‘IGF-2-producerende tumor’.

Ter preventie van recidiverende hypoglykemieën behandelden wij de patiënte met prednison. Vanwege de grootte van de tumor was resectie niet mogelijk. Er werd een embolisatie van de lever verricht, waarna de tumor tijdelijk slonk. Vervolgens nam de tumor snel weer in grootte toe, waarna er geen curatieve behandelopties meer waren. De hypoglykemieën bleven met prednison redelijk onder controle.

Beschouwing

Bij patiënten met diabetes mellitus die insuline of SU-derivaten gebruiken is men altijd alert op het ontstaan van hypoglykemieën; bij hen worden frequent glucosemetingen verricht. Bij de acuut zieke patiënt op de SEH wordt bij de opvang volgens de ABCDE-systematiek standaard de bloedglucose gemeten.2 Patiënten met een langdurige hypoglykemie presenteren zich vaker met atypische klachten bij de huisarts of specialist, waardoor de metabole ontregeling pas laat wordt herkend.1 Een hypoglykemie kan veel klachten veroorzaken en, wanneer deze ernstig en langdurig is, zelfs fataal zijn. Wanneer zorgverleners alert zijn op de symptomen van een hypoglykemie en laagdrempelig een bloedglucose meten, kan de diagnose sneller worden gesteld. Patiënten met diabetes mellitus of aangeboren metabole stofwisselingsziekten laten wij hier verder buiten beschouwing.

Hypoglykemie als oorzaak van de klachten

Het vermoeden van een hypoglykemie kan ontstaan bij de aanwezigheid van autonome of neuroglycopene symptomen (tabel 2). Deze klachten zijn vaak aspecifiek. Een hypoglykemie moet overwogen worden bij elke patiënt met episodes van verward gedrag en verminderd bewustzijn. Een hypoglykemie geeft doorgaans pas klachten bij een bloedglucoseconcentratie < 3,5 mmol/l; wanneer de hypoglykemieën zich vaker voordoen ontstaan de klachten pas bij nog lagere waarden.1

Tabel 2

Klachten bij hypoglykemie (1)

Om een hypoglykemie vast te kunnen stellen moet met het volgende rekening worden gehouden. Een hypoglykemie moet altijd worden bevestigd met een veneuze bepaling. Bloedglucosebepaling in capillair bloed met een vingerprik is minder betrouwbaar en kan een foutief lage uitslag geven. Als de glucoseconcentratie niet in veneus bloed kan worden bepaald, is een vingerprikmeting een praktisch alternatief om een hypoglykemie uit te sluiten. Toepassing van ‘flash glucose monitoring’, een sensor die in het onderhuidse weefsel van de bovenarm is ingebracht, is minder betrouwbaar bij lagere glucosewaarden en hierdoor niet bruikbaar om een hypoglykemie aan te tonen.

Wordt er een verlaagde bloedglucoseconcentratie (< 3,0 mmol/l) gevonden, dan is het aannemelijk dat de klachten worden veroorzaakt door de hypoglykemie, mits de klachten herstellen na het innemen van koolhydraatrijke producten.4 Dit wordt de trias van Whipple genoemd (tabel 3), een essentiële diagnostische stap voordat verder onderzoek wordt verricht. Als tijdens de klachten een niet-afwijkende glucoseconcentratie wordt aangetoond, moet hypoglykemie als oorzaak voor de klachten worden verworpen.3

Tabel 3

Trias van Whipple (4)

Onderzoek naar de oorzaak van de hypoglykemie

Wanneer de trias van Whipple is aangetoond kan onderzoek worden verricht naar de onderliggende oorzaak van de hypoglykemie (tabel 4). De eerste stap is het uitsluiten van hypocortisolisme en alcoholmisbruik. Ook bepaalde medicatie moet worden overwogen (zie tabel 4). Tevens kan een hypoglykemie een uiting zijn van onderliggende ziekte, zoals orgaanfalen of sepsis, of van uithongering.

Tabel 4

Oorzaken van hypoglykemie, exclusief metabole stofwisselingsziekte (8)

De volgende diagnostische stap is toepassing van een vastenproef, waarmee de zeldzamere endocrinologische ziektebeelden kunnen worden opgespoord. Tijdens deze klinisch geobserveerde proef eet de patiënt niets gedurende maximaal 72 uur; de patiënt mag alleen calorievrije dranken drinken. De proef wordt beëindigd wanneer een hypoglykemie < 2,5 mmol/l optreedt of na 72 uur vasten.3 Tijdens het vasten daalt bij gezonde mensen de glucoseconcentratie enigszins, waarbij de insulineconcentratie tot zeer lage waarden daalt.3 Bij beëindiging van de vastenproef worden de glucose-, insuline- en C-peptideconcentratie bepaald. De C-peptideconcentratie is een goede maat voor de endogene insulineproductie, aangezien de pancreas pro-insuline produceert en die stof vervolgens omzet in gelijke hoeveelheden insuline en C-peptide.1 Wanneer de patiënt juist na de maaltijd symptomen heeft kan een ‘mixed meal’-test worden overwogen.3 Hierbij eet de patiënt een maaltijd met koolhydraten, vetten en eiwitten, waarna gedurende 5 uur wordt gekeken of de patiënt een hypoglykemie krijgt.3

Endogeen hyperinsulinisme

Bij een positieve vastenproef, waarbij een hypoglykemie wordt geobjectiveerd, kan worden vastgesteld of de aanwezige insuline van endogene of exogene oorsprong is (tabel 5). Een hoge insulineconcentratie in combinatie met een hoge C-peptideconcentratie duidt op endogeen hyperinsulinisme.3 Differentiaaldiagnostisch moet worden gedacht aan een insulinoom, nesidioblastose, de aanwezigheid van insuline-antistoffen of het gebruik van SU-derivaten.3 Verdere analyse omvat bepaling van de SU-derivatenspiegel in het serum door de apotheek, bepaling van insuline-antistoffen en op indicatie beeldvormend onderzoek van de pancreas om eventueel een insulinoom aan te tonen.3

Tabel 5

Oorzaken van afwijkende laboratoriumuitslagen bij de vastenproef (3)

Een insulinoom, zoals bij patiënt A, is een meestal goedaardige neuro-endocriene tumor die uitgaat van de insulineproducerende bètacellen in de pancreas; deze hormoonproducerende tumor geeft doorgaans een hypoglykemie na vasten.1 Operatieve verwijdering is in geval van benigne tumoren curatief.3

Nesidioblastose is zeldzamer dan een insulinoom. Nesidioblastose uit zich meestal in postprandiale hypoglykemieën en word veroorzaakt door diffuse hypertrofie van de eilandjes van Langerhans.3,5 Dit ziektebeeld kan op zichzelf staan, namelijk bij bètacelhyperplasie niet in het kader van een insulinoom (‘noninsulinoma beta-cell hyperplasia’), maar kan ook voorkomen bij patiënten die een gastric bypass hebben ondergaan.5

In zeldzame gevallen kan een hypoglykemie veroorzaakt worden door een auto-immuunziekte waarbij antistoffen tegen insuline worden gevormd. Deze insuline-antistoffen binden aan de aanwezige insulinemoleculen, waardoor deze aanvankelijk niet werkzaam zijn.3 Klachten treden doorgaans laat na de maaltijd op; de insuline die na de maaltijd vrijkomt wordt aanvankelijk gebonden door insuline-antistoffen. Wanneer op een later moment de antistoffen loslaten, ontstaat een hypoglykemie.3 Deze insuline-antistoffen zijn permanent aanwezig. Ze hoeven daardoor niet tijdens een hypoglykemie in het serum te worden bepaald; dat kan ook bij normoglykemie.

Exogeen hyperinsulinisme

Wanneer bij de vastenproef een hoge insulineconcentratie en een lage C-peptideconcentratie wordt gezien pleit dat voor exogeen hyperinsulinemie, passend bij de accidentele toediening van insuline, zoals bij patiënt B.3 Bij hypoglycaemia factitia is sprake van opzettelijke toediening van insuline. Deze diagnose is onderdeel van het syndroom van Munchhausen en is moeilijk te bewijzen. De uitgifte van insuline bij de apotheek kan worden nagegaan. Tevens kan met behulp van vloeistofchromatografie-massaspectrometrie bepaald worden of sprake is van synthetische insulinepreparaten in het serum. Hiermee kan het gebruik van exogeen insuline verder worden aangetoond.

Insuline-onafhankelijke hypoglykemie

Bij patiënt C was er sprake van insuline-onafhankelijke hypoglykemieën waarbij een laag-normale insuline- en C-peptideconcentratie werd gemeten.3 Dit kan passen bij hypocortisolisme, alcoholmisbruik, lever- en nierinsufficiëntie. Indien dit niet wordt aangetoond kan onderzoek worden ingezet naar een IGF-2-producerende tumor, een zeer zeldzame oorzaak van hypoglykemieën die met name na vasten optreden.3 Deze vaak grote fibromateuze tumoren produceren IGF-2, die de insulinereceptor stimuleert en daardoor hypoglykemieën veroorzaakt.6 Naast een hoge IGF-2-concentratie wordt een relatief lage IGF-1-concentratie in het bloed gezien, waarbij de IGF-2:IGF-1-ratio verhoogd is.6 Beeldvormend onderzoek is aangewezen wanneer de patiënt nog niet bekend is met een tumor.

Beste collega's, zoals hierboven geïllustreerd is een gestructureerde aanpak nodig om bij hypoglykemieën bij een patiënt zonder diabetes mellitus de juiste diagnose te kunnen stellen. Dit begint bij herkenning van de symptomen en bepaling van de bloedglucoseconcentratie tijdens de klachten. Wanneer de klachten ook verbeteren nadat de bloedglucosewaarde is genormaliseerd, worden de klachten vrijwel zeker veroorzaakt door de hypoglykemie (trias van Whipple). Vervolgens moeten eerst de veelvoorkomende oorzaken worden onderzocht. Nadien is een vastenproef het belangrijkste diagnosticum. Aan de hand van de insuline- en C-peptideconcentratie in het bloed tijdens deze vastenproef kan gericht aanvullend onderzoek worden ingezet naar de onderliggende endocrinologische oorzaak. Vaak is die onderliggende oorzaak te behandelen. Wij roepen artsen daarom op om laagdrempelig de bloedglucoseconcentratie te bepalen bij mogelijke klachten van een hypoglykemie bij patiënten zonder diabetes mellitus, om vertraging van de diagnostiek te voorkomen en patiëntenzorg te verbeteren.