Multipele tumoren in het mediane vlak van de hersenen met endocriene uitval

Inleiding

Gezwellen in het gebied van de glandula pinealis vormen in Europa 1 van de intracraniale tumoren.1-4 In ongeveer 50 gaat het om kiemcel-tumoren die in de helft van de gevallen beperkt zijn tot de epifyse. De andere helft is supra- of parasellair gelegen. Zelden liggen de tumoren intrasellair of zijn ze multipel.15 Bij perisellaire ligging betreft het vaak een primaire lokalisatie van de tumor. Soms is deze van elders afkomstig door uitbreiding via de derde ventrikelwand of door middel van metastasering via de liquor vanuit de epifyse.6 De aandoening komt vooral voor in het tweede levensdecennium, met voor pineale tumoren een man:vrouw-verhouding van 3:1. Voor suprasellaire tumoren is er geen geslachtspredominantie.67

Polyglandulaire uitval bij jonge volwassen mannen is meestal te wijten aan primair-hypofysaire tumoren of aan schedeltrauma. Aan de hand van de ziektegeschiedenis van een 20-jarige man wordt een vrij zeldzame oorzaak van hypothalamisch-hypofysaire dysfunctie besproken.

Ziektegeschiedenis

Een 20-jarige man werd opgenomen met algemene spierzwakte en polydipsie met frontale hoofdpijn en pijn in de nek. Hij was 15 kg afgevallen; tevens bestond secundaire impotentie. Op 15-jarige leeftijd werd wegens pubertas tarda een endocrien balansonderzoek verricht dat prepubertale spiegels van gonadotropines aantoonde; de andere functies van de hypofyse waren normaal.

Bij opname bedroeg het gewicht van patiënt 80 kg bij een lichaamslengte van 1,90 cm. Er was een geringe beharing van kin- en bovenlip; de stem was normaal. Patiënt had licht oedeem van de oogleden met ptose van het rechter ooglid. De okselbeharing was normaal, de pubesbeharing eerder vrouwelijk. De inhoud van de rechter testis was 15 ml, van de linker 10 ml. De bloeddruk bedroeg 10060 in liggende en 8050 in staande houding. Patiënt had een eunuchoïde lichaamsbouw met een spanwijdte van de armen van 1,98 cm, de pubes-grondafstand was 99 cm. Opvallend bij het biochemisch laboratoriumonderzoek van bloed en urine was de serum-osmolaliteit van 325 mosmolkg en de urine-osmolaliteit van 305 mosmolkg. Het soortelijk gewicht van de urine bedroeg 1006, de totale hoeveelheid uitgescheiden urine per 24 uur 5900 ml. Het gehalte aan vrije thyroxine was 0,6 (normaal 0,7-1,8) ng100 ml. Het totale thyroxinegehalte was 4,5 µg100 ml (4,8-12), het TSH-gehalte was onder de minimaal aantoonbare grens. Des morgens om 8 uur was het cortisolgehalte 4,5 µg100 ml (5-25), om 8 uur 's avonds 1,1 µg100 ml (2-12). Het testosterongehalte was 10 ng100 ml (100-1000) en dat van prolactine 55,5 ngml (voor mannen ? 15).

Wellicht ten overvloede werden ook nog stimuleringstesten verricht. Bij stimuleren met 200 mg TRH bleef de waarde van het TSH na 60 minuten onder de 5 mUml (normaal > 5 mUml). Na toediening van 100 ml LH-RH liepen de FSH- en LHgehalten na 20 minuten op van 0,8 resp. 1 mUml (normale spreiding 1-10 resp. 2-15) tot 2,1 resp. 7,2 mUml en na 60 minuten waren de gehalten 0,2 resp. 5,1 mUml (normaal wordt een minimale stijging voor FSH van 50 en voor LH van 100 verwacht). Na 8 E intraveneus toegediende insuline (0,1 Ekg lichaamsgewicht) daalde het glucosegehalte in het bloed tot 2,2 mmoll en het cortisolgehalte liep op van 2,1 naar 9,4 µg100 ml (normale stijging ? 8 µg100 ml), de waarde van het groeihormoon bleef 2,7 µUml (normale stijging ? 15 µUml). De uitslagen van de zogenaamde concentratieproef worden samengevat in tabel 1.

Onderzoek van de liquor cerebrospinalis toonde 6 cellen (lymfocyten) per ml. Het eiwitgehalte bedroeg 80 mg100 ml en het ?-HCG-gehalte 7,6 mUml; ?-foetoproteïne was niet aantoonbaar.

Een CT-scan van de hersenen toonde een heterogene hyperdense massa ter hoogte van de suprasellaire cisternen (figuur 1) en een aanvervend letsel bij de glandula pinealis. Dorsaal en inferieur van de epifyse waren calcificaties zichtbaar (figuur 2).

De hypothalamisch-hypofysaire dysfunctie werd gekenmerkt door gedeeltelijke uitval van de adenohypofyse wat betreft thyreotrope en corticotrope functies, door diabetes insipidus, hypogonadotroop hypogonadisme en groeihormoondeficiëntie. Deze dysfunctie gepaard met epifysaire en suprasellaire tumor en stijging van het ?-HCG-gehalte in de liquor cerebrospinalis deed een kiemcel-tumor vermoeden. Patiënt weigerde biopsie en kreeg bestraling van de gehele schedel met 40 Gy gevolgd door een booster-dosis van 10 Gy op het tumorveld. Na bestraling met 20 Gy bestond enkel nog een kleine suprasellair gelegen tumorrest. Volledige substitutietherapie was nodig. Anderhalf jaar na de behandeling bestond nog geen aanwijzing voor een recidief. Patiënt weigerde een spinale bestraling.

De verschijnselen waartoe deze pineale tumoren aanleiding kunnen geven, worden bepaald door druk op de omliggende weefsels. Bij druk naar ventraal kan er compressie van de aqueductus cerebri met hydrocefalie en toegenomen intracraniale druk optreden en klaagt patiënt over hoofdpijn, letargie en braken. Druk naar caudaal op het tegmentum veroorzaakt paralyse van de geconjugeerde verticale oogbewegingen (Parinaud-syndroom). Soms zijn de pupilreacties op licht afwezig doch intact bij accommodatie. Bij druk naar lateraal, dat wil zeggen naar de thalamus toe, ziet men hemisyndromen en afwijkingen in het gezichtsveld. De meest voorkomende uitval bij ingroei van de tumor in de hypothalamus betreft het groeihormoon. De symptomen die het vaakst voorkomen worden echter veroorzaakt door diabetes insipidus. Pas in de tweede fase ziet men stoornissen van het gezichtsveld (bitemporale hemianopsie).236-10

Pubertas praecox, meestal voorkomend bij mannen, berust op verandering van het hypothalame regulatiecentrum door druk, of op verminderde produktie van melatonine, het hormoon geproduceerd door de glandula pinealis. De meest waarschijnlijke oorzaak is echter de paraneoplastische produktie van ?-HCG. Dit kan een verhoogde aanmaak van testosteron geven; voor aanmaak van ovariale oestrogenen is FSH nodig, waarvan de secretie bij deze tumoren meestal is gedaald.111

De gebruikelijke röntgenopnamen van de schedel tonen soms verplaatsing van de gecalcificeerde pineaalklier. Met arteriografisch onderzoek kunnen vasculaire afwijkingen uitgesloten worden. Alleen lipomen, teratomen of subarachnoïdale cysten geven specifieke beelden bij CT-scan van de hersenen.

Germinomen komen meestal voor als homogeen aanvervende tumoren met grote dichtheid. Er zijn alleen calcificaties in de pineaalklier die door de tumor verplaatst wordt. Bij parenchymale tumoren van de glandula pinealis is de tumor zelf verkalkt.12-14 Metastasen zijn meestal zichtbaar met een heldere stralenkrans. Gliale tumoren bevatten geen verkalkingen en zijn van gelijke of geringere dichtheid ten opzichte van de omgeving. Calcificaties vormen een beperking bij onderzoek met kernspinresonantie. Een CT-scan heeft de voorkeur voor onderzoek van het gebied van de glandula pinealis.

Wat betreft de cytogenese wordt de aanwezigheid van een gemeenschappelijke totipotente progenitor-cel verondersteld, namelijk de primordiale kiemcel uit de embryonale dooierzak.16 Door migratiestoornissen komt deze cel extra-gonadaal waar ze, bij overleving, neoplastische cellen kan vormen met kenmerken die wisselen naar gelang de differentiatie. De uitzonderlijke lokalisatie in het middenvlak van de hersenen is aldus echter moeilijk te verklaren.17

Pathologisch-anatomisch worden deze tumoren op dezelfde wijze ingedeeld als de testis. Ook kunnen dezelfde tumormarkers aanwezig zijn. De germinomen zouden geen tumormarkers produceren, tenzij ze ook ander gedifferentieerd weefsel bevatten zoals een syncytiale trofoblast. De non-germinatieve tumoren produceren in 80 van de gevallen ?-HCG (chorioncarcinoom) of ?-foetoproteïne (endodermale sinustumor of yolk-sac tumor) of beide (embryonale celcarcinomen).1 De mate van voorkomen van de verschillende vormen van differentiatie is niet bekend; de frequentie van germinomen loopt in de verschillende series uiteen van 4 tot 50.9

Bij intracraniale kiemcel-tumoren kan het gehalte van de tumormarkers in het cerebrospinale vocht 100 maal hoger zijn dan in het serum. In het serum kunnen zij zelfs gedurende het ganse ziekteverloop niet aantoonbaar zijn. Een duidelijke stijging in het serum moet doen denken aan metastasen verspreid in het hele lichaam.18 De meeste kans om tumormarkers te vinden in de liquor heeft men bij afname van de liquor op het lumbale niveau.19 Opeenvolgende bepalingen zijn belangrijk voor het nagaan van het effect van de therapie en voor het vroegtijdig opsporen van recidieven.

Bij 6 tot 37 van de patiënten is het mogelijk maligne cellen aan te tonen in de, met lumbale punctie verkregen, liquor cerebrospinalis.27

Kiemcel-tumoren zijn zeer gevoelig voor radiotherapie. Het verdwijnen van de tumor na 30 Gy wordt zelfs als diagnostisch beschouwd. Wegens het hoge percentage van metastasen in de liquor (voor de pineale tumoren 10 en voor de suprasellaire tumoren tot 40) raadt men een pancraniale dosis aan tot 40 Gy en een boosterdosis op de tumormassa tot 55 Gy.2 Er is geen consensus over het mede bestralen van de medulla spinalis. De kans op recidieven bij lokalisaties in het spinale kanaal loopt uiteen van 10 tot 35.519 De resultaten van craniale in vergelijking met craniospinale radiotherapie zijn niet duidelijk verschillend. Een profylactische spinale bestraling tot 25 Gy zou, gezien de grote radiosensibiliteit, voldoende zijn en minder kans op ernstige groeistoornissen geven bij de jongere patiënten.2

Voor germinomen blijft radiotherapie de eerste en enige keuze.157 Voor de overige kiemcel-tumoren, waarvan de overleving na een jaar in sommige series van patiënten amper 10 bedraagt, adviseert men aanvullende chemotherapie met bleomycine, cisplatine, vinblastine en dactinomycine. Het toepassen van chemotherapie bij metastasen of bij recidieven is meer aanvaard. Ook voor wat betreft heelkundige behandeling is er geen overeenstemming. Vergelijkbare onderzoeken op dit gebied ontbreken.

De noodzaak van biopteren is nog controversieel. Vergelijking van de resultaten met de verschillende vormen van behandeling is alleen mogelijk op grond van een nauwkeurige, pathologisch-anatomisch vastgestelde diagnose. De pathologisch-anatomische bevinding na onderzoek van de biopsie blijkt echter dikwijls niet overeen te komen met het bij operatie verkregen resectie-preparaat door dedifferentiatie in de tumor. Tevens menen sommigen dat biopteren de kans op het ontstaan van spinale metastasen verhoogt.

De prognose voor de patiënt wordt bepaald door de histologische samenstelling van de tumor.20 Voor de germinomen loopt de kans op 5-jaarsoverleving op tot 80.520 Recidieven of metastasen (vooral spinaal) komen meestal 3-5 jaar na de behandeling voor. De overlevingskans na 5 jaar van patiënten met nietgerminatieve kiemcel-tumoren is daarentegen minder dan 20. Deze tumoren invaderen het cerebrospinale systeem met metastasen in de liquor. Soms kunnen metastasen voorkomen via ventriculo-peritoneale shunts, die zijn aangelegd vóór de radiotherapie ter decompressie van de hydrocefalie. Zeer zeldzaam zijn hematogene metastasen die dan in het algemeen in de longen worden aangetroffen.21 Meestal doet zich binnen de 1½ jaar na het stellen van de diagnose geen relapse voor.