Melatonine: fysiologische en pathofysiologische aspecten en mogelijke toepassingen

Klinische praktijk
M.J. de Graaff
R.M. Buijs
J.B.L. Hoekstra
E. Fliers
F. Holleman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1971-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Voor de toepassing van melatonine tekenen zich langzamerhand indicaties in de geneeskunde af.

- De door de glandula pinealis geproduceerde melatonine is een sturende factor in het dag-nachtritme van het lichaam.

- Melatonine speelt een voor de hand liggende rol bij het ontstaan van slaapstoornissen en jetlag en bij de behandeling daarvan; daarnaast is recent aangetoond dat de bloeddrukregulatie door melatonine gunstig beïnvloed wordt.

- Analoog hieraan lijkt melatonine betrokken te zijn bij andere processen met een dag-nachtritme. Er is echter nog onvoldoende onderzoek naar de precieze effecten verricht.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1971-5

Melatonine wordt geproduceerd door de glandula pinealis (epifyse, pijnappelklier). Er zijn recente gegevens die aantonen dat melatonine een rol speelt bij uiteenlopende aandoeningen zoals slaapstoornissen, jetlag, hypertensie en diabetes. In dit artikel geven wij een overzicht van de actuele kennis over de fysiologische, pathofysiologische en mogelijk therapeutische rol van melatonine.

fysiologische rol van melatonine

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is het voornaamste product van de glandula pinealis. Dit neuro-endocriene orgaan ligt achter de derde hersenventrikel (figuur 1a). Via een aantal enzymatische stappen wordt uit tryptofaan serotonine, en uit serotonine vervolgens melatonine gesynthetiseerd.1 2

Het dag-nachtritme van het lichaam wordt gestuurd vanuit de nucleus suprachiasmaticus (SCN), de in de hypothalamus gelegen ‘centrale biologische klok’. Lichtprikkels bereiken vanuit de retina via de retinohypothalame zenuwbaan de SCN, die via het sympathisch zenuwstelsel met de glandula pinealis verbonden is (zie figuur 1a).3 Met het vallen van de nacht neemt de noradrenerge stimulatie van de glandula pinealis vanuit de SCN toe, waardoor de productie van melatonine stijgt; toename van de hoeveelheid licht leidt tot onderdrukking van de melatonineafgifte.3-5 Dit verklaart het duidelijke circadiaanse ritme in de plasmaspiegel van melatonine, met een scherpe piek na het invallen van de nacht en bijna niet detecteerbare spiegels overdag (zie figuur 1b).6-8

De nachtelijke melatoninepiek fungeert als een ijksignaal dat leidt tot een synchroon dag-nachtritme van de organen. Ook bij typische nachtdieren zoals ratten vertoont de melatonineafgifte een piek bij het vallen van de avond. Melatonine is dus een specifiek signaal van de nacht en niet van de slaap.9 10

Receptoren voor melatonine zijn aangetoond in onder andere de darm, de lever, de hersenen en bloedvaten. Ook de SCN heeft melatoninereceptoren, waardoor een terugkoppeling van de glandula pinealis naar de SCN mogelijk is.11

Kinderen jonger dan 3 maanden produceren geen melatonine en vertonen geen duidelijk dag-nachtritme. Na 3 maanden begint de melatonineproductie en in het eerste en het tweede levensjaar zijn de nachtelijke melatonineconcentraties het hoogst. Vervolgens nemen de concentraties af met het toenemen van de leeftijd.12 13

Melatonine heeft reeds bij fysiologische concentraties sterke antioxidatieve eigenschappen. Daarom is wel gesuggereerd dat melatonine ook een rol speelt in de afweer tegen radicalen en hiermee in de afweer tegen kanker. De betekenis van deze eigenschappen in fysiologisch opzicht is echter onvoldoende duidelijk.14-18

stoornissen in de melatoninehuishouding en mogelijke interventies

Slaapstoornissen en dag-nachtritme

Toediening van melatonine veroorzaakt slaperigheid en kan de slaapefficiëntie doen toenemen.19 20 Hoe groot deze effecten zijn, blijft onduidelijk. De tot op heden verrichte onderzoeken verschillen sterk qua opzet, bestudeerde populatie, en omstandigheden. Daarnaast zijn er verschillende doses melatonine gebruikt, die deels fysiologische, deels farmacologische plasmaspiegels veroorzaakten (farmacologische spiegels krijgt men bij een dosis van ongeveer 0,3 mg).

Fysiologisch is een aantal verschijnselen goed te verklaren. Melatonine maakt slaperig wanneer deze stof toegediend wordt op tijdstippen waarop men normaliter wakker is. Dit is het acute effect van melatonine. Laag-farmacologische of zelfs fysiologische doses zijn voldoende voor het verkrijgen van dit effect.19 Wanneer melatonine wordt toegediend aan gezonde vrijwilligers vlak na het invallen van de duisternis, dat wil zeggen op het fysiologische moment, heeft het middel geen duidelijk aanvullend effect.21 Patiënten die aan slapeloosheid lijden, ervaren bij eenzelfde onderzoeksopzet echter wel een verbetering van hun nachtrust.20

Melatonine is in vergelijking met placebo effectief bij het bevorderen van het inslapen. De stof bekort de inslaaptijd en verbetert het doorslapen en de ervaren slaapkwaliteit zonder de slaapopbouw te veranderen.22 Farmacologische concentraties hebben geen beter effect en geven het risico op verschuivingen in het dag-nachtritme.23

Op oudere leeftijd treden meer slaapstoornissen op. Bij ouderen met slaapstoornissen blijken verstoorde melatonineritmen vaker voor te komen dan bij hun goed slapende leeftijdsgenoten. Herstel van het ritme door toediening van melatonine verbeterde de slaap van degenen die gewoonlijk een slechte nachtrust hadden, terwijl de toch al goed slapende controlepersonen geen baat hadden bij deze behandeling.24-26 Uit studies blijkt dat met het ouder worden de neuropeptidenproducerende neuronen in de SCN hun circadiaanse ritme verliezen; dit zou kunnen verklaren waarom ouderen meer slaapstoornissen hebben.27

De manier waarop melatonine slaap induceert, is grotendeels onduidelijk, maar de stof onderdrukt via de melatoninereceptor in de SCN de neurale activiteit vanuit dit gebied.28 De SCN is tijdens de dag actief bij de mens en het remmen ervan draagt bij tot de inductie van slaperigheid.22 29

Dat licht een essentieel signaal is voor de afstemming op dag en nacht blijkt uit bevindingen bij blinden die geen lichtperceptie hebben. Zij blijken vaak een vrijlopend, door de SCN gegenereerd dag-nachtritme te hebben met een cyclus van ongeveer 25 h, zodat hun ritme per dag verschuift. Deze patiënten blijken overdag korte tijd te slapen op de momenten dat zij een melatoninepiek doormaken. Daarnaast komen er in deze patiëntengroep relatief veel slaapstoornissen voor. Met een goed getimede melatoninebehandeling blijken blinden vlot een goed dag-nachtritme te kunnen krijgen.30-34

Tijdzoneverkeer

Bij tijdzoneverkeer treden door de snelle verschuiving van het lichtsignaal synchronisatiestoornissen op: jetlag. De verstoorde synchronisatie uit zich in moeheid overdag, slaapstoornissen, verminderd psychisch functioneren en verminderd welbevinden.

De effectiviteit van melatonine bij jetlag was onderwerp van een cochrane-meta-analyse.35 In 8 van de 10 studies waarin melatonine met placebo werd vergeleken, had melatonine – oraal ingenomen wanneer het tijd was om naar bed te gaan op de plaats van bestemming – een gunstige invloed op de symptomen. Hierbij lijken doses tussen 0,5 en 5 mg effectief; de hogere doses hadden een gunstiger effect op de slaapkwaliteit. Doses hoger dan 5 mg hadden geen additioneel nut.

Geheel in overeenstemming met de fysiologische situatie had een preparaat met vertraagde afgifte minder effect, doordat een lagere en minder scherpe melatoninepiek bereikt werd. Ook het tijdstip van inname blijkt cruciaal voor het bereiken van een goed synchroniserend effect.35 In een recentere meta-analyse wordt het effect van melatonine bevestigd, al behoeven het moment van inname en de optimale dosis nog verdere studie.36

Seizoensgebonden stemmingsstoornissen

Het ligt voor de hand dat de lengte van de daglichtperiode een rol speelt in seizoensgebonden fenomenen. Inderdaad blijkt bij mensen de duur van de melatoninesecretie langer te worden in de winter. Lichttherapie is weliswaar effectief ter behandeling van seizoensgebonden affectieve stoornissen zoals winterdepressie, maar heeft geen aantoonbaar effect op de melatoninespiegels. Onvoldoende blootstelling aan licht als extern signaal voor de biologische klok speelt wellicht een grotere rol bij het ontstaan van deze stoornissen dan de melatoninespiegels.37 38

Ziekte van Alzheimer

Uit histologische studies is bekend dat er bij patiënten met de ziekte van Alzheimer een degeneratie van de SCN optreedt die deels specifiek is voor de ziekte.39 40 Daarnaast is gebleken dat deze patiënten frequent een verstoord melatonineritme vertonen.41 Het wekt dan ook geen verwondering dat bij hen veelvuldig verstoringen van het slaap-waakritme optreden.

Ook bij deze patiënten leidt toepassing van melatonine, al dan niet in combinatie met lichttherapie, tot verbetering van het slaap-waakritme.42-44 Daarnaast treedt er een vermindering op van symptomen van deze ziekte zoals nachtelijke agitatie (‘sundowning’) en delier. Bij vroege stadia van de ziekte van Alzheimer is zelfs een lichte cognitieve verbetering beschreven bij melatoninesuppletie.45 46 Het is echter de vraag of die verbetering te verklaren is door de suppletie van de melatonine zelf of door de betere nachtrust.

Hypertensie

Ook in de bloeddrukregulatie is er een duidelijk dag-nachtritme, met een nachtelijke daling van de bloeddruk. Bij patiënten met hypertensie treedt er een verstoring van dit ritme op; ten gevolge van veranderingen in de autonome regulatie verdwijnt de nachtelijke bloeddrukdaling.47 48 In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd het effect van 2,5 mg melatonine op dit cardiovasculaire regelmechanisme onderzocht bij 16 onbehandelde mannen met essentiële hypertensie. Vóór, tijdens en na de medicatieperioden werd een ambulante 36-uursbloeddrukmeting verricht. Tevens hielden de patiënten een slaapdagboek bij. De slaapkwaliteit werd gemeten met behulp van actigrafie, dat wil zeggen bewegingsmeting door een meter om de pols, in dit geval voor nachtelijke bewegingsregistratie.

Na chronische toediening van melatonine daalde de nachtelijke bloeddruk met 6 mmHg systolisch en 4 mmHg diastolisch (figuur 2). Een eenmalige gift melatonine had geen effect. De effecten van melatonine op de bloeddruk waren in deze studie onafhankelijk van de effecten op de slaapkwaliteit.49

bijwerkingen van behandeling met melatonine

Melatonine is zonder recept verkrijgbaar; wel is de dosis in Nederland beperkt tot 0,1 mg per tablet, terwijl zoals gezegd pas van farmacologische doses gesproken kan worden vanaf ongeveer 0,3 mg.

Als acute bijwerking wordt op dit moment alleen een verlaging van de lichaamstemperatuur beschreven.50-53 De effecten van chronisch gebruik zijn niet systematisch onderzocht. Omdat de glandula pinealis en melatonine een rol spelen bij de seizoensgebonden reproductieve functie van knaagdieren wordt wel een effect op de hypofyse-gonadeas verondersteld. Behoudens een verminderde secretie van luteïniserend hormoon (LH) bij gebruik van zeer hoge doses melatonine (300 mg) gedurende 4 maanden is er bij mensen echter weinig effect aangetoond.54 55 Vanwege de beperkte hoeveelheid klinisch onderzoek lijkt enige terughoudendheid met betrekking tot chronisch gebruik van dergelijke hoge doses echter op zijn plaats.56

conclusie

Melatonine zal zich mogelijk in de reguliere geneeskunde een plaats verwerven. Er is een duidelijke rol weggelegd voor melatonine bij allerhande slaapstoornissen, hoewel de precieze indicaties en doseringen nog moeten worden uitgezocht.

De recent gerapporteerde effecten van melatonine bij hypertensie vormen een belangrijke eerste aanzet tot het doorgronden van centrale cardiovasculaire regelmechanismen. In toenemende mate wordt duidelijk dat melatonine ook bij andere ziekten een rol speelt.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc. 1958;80:2587.

  2. Axelrod J, Weissbach H. Enzymatic O-methylation of N-acetylserotonin to melatonin. Science. 1960;131:1312.

  3. Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, Newsome DA, Markey SP. Light suppresses melatonin secretion in humans. Science. 1980;210:1267-9.

  4. Berson DM, Dunn FA, Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science. 2002;295:1070-3.

  5. Stehle JH, Foulkes NS, Molina CA, Simonneaux V, Pevet P, Sassone-Corsi P. Adrenergic signals direct rhythmic expression of transcriptional repressor CREM in the pineal gland. Nature. 1993;365:314-20.

  6. Kennaway DJ, Voultsios A. Circadian rhythm of free melatonin in human plasma. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1013-5.

  7. Wetterberg L, Bergiannaki JD, Paparrigopoulos T, von Knorring L, Eberhard G, Bratlid T, et al. Normative melatonin excretion: a multinational study. Psychoneuroendocrinology. 1999;24:209-26.

  8. Follenius M, Weibel L, Brandenberger G. Distinct modes of melatonin secretion in normal men. J Pineal Res. 1995;18:135-40.

  9. Roseboom PH, Coon SL, Baler R, McCune SK, Weller JL, Klein DC. Melatonin synthesis: analysis of the more than 150-fold nocturnal increase in serotonin N-acetyltransferase messenger ribonucleic acid in the rat pineal gland. Endocrinology. 1996;137:3033-45.

  10. Roseboom PH, Coon SL, Baler R, McCune SK, Weller JL, Klein DC. Melatonin synthesis: regulation of rat pineal serotonin N-acetyltransferase mRNA. Faseb J. 1996;10:2382.

  11. Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R. Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance. Neurochem Int. 1994;24:101-46.

  12. Rivkees SA. Developing circadian rhythmicity in infants. Neuro Endocrinol Lett. 2003;24:119-25.

  13. Karasek M. Melatonin, human aging, and age-related diseases. Exp Gerontol. 2004;39:1723-9.

  14. Loffler M. Melatonin as antioxidant – use or misuse? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104:308-10.

  15. Herrera J, Nava M, Romero F, Rodriguez-Iturbe B. Melatonin prevents oxidative stress resulting from iron and erythropoietin administration. Am J Kidney Dis. 2001;37:750-7.

  16. Reiter RJ, Poeggeler B, Tan D, Chen LD, Manchester LC, Guerrero JM. Antioxidant capacity of melatonin – a novel action not requiring a receptor. Neuro Endocrinol Lett. 1993;15:103-16.

  17. Tan DX, Poeggeler B, Reiter RJ, Chen LD, Chen S, Manchester LC, et al. The pineal hormone melatonin inhibits DNA-adduct formation induced by the chemical carcinogen safrole in vivo. Cancer Lett. 1993;70:65-71.

  18. Reiter RJ. The role of the neurohormone melatonin as a buffer against macromolecular oxidative damage. Neurochem Int. 1995;27:453-60.

  19. Shochat T, Haimov I, Lavie P. Melatonin – the key to the gate of sleep. Ann Med. 1998;30:109-14.

  20. Wurtman RJ, Zhdanova I. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet. 1995;346:1491.

  21. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Morabito C, Piotrovska VR, Lynch HJ. Effects of low oral doses of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime, on sleep in normal young humans. Sleep. 1996;19:423-31.

  22. Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben-Shushan A, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2005;9:41-50.

  23. Zhdanova IV. Melatonin as a hypnotic: pro. Sleep Med Rev. 2005;9:51-65.

  24. Haimov I, Lavie P, Laudon M, Herer P, Vigder C, Zisapel N. Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs. Sleep. 1995;18:598-603.

  25. Hughes RJ, Badia P. Sleep-promoting and hypothermic effects of daytime melatonin administration in humans. Sleep. 1997;20:124-31.

  26. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet. 1995;346:541-4.

  27. Hofman MA, Swaab DF. Alterations in circadian rhythmicity of the vasopressin-producing neurons of the human suprachiasmatic nucleus (SCN) with aging. Brain Res. 1994;651:134-42.

  28. Sack RL, Hughes RJ, Edgar DM, Lewy AJ. Sleep-promoting effects of melatonin: at what dose, in whom, under what conditions, and by what mechanisms? Sleep. 1997;20:908-15.

  29. James SP, Mendelson WB, Sack DA, Rosenthal NE, Wehr TA. The effect of melatonin on normal sleep. Neuropsychopharmacology. 1987;1:41-4.

  30. Palm L, Blennow G, Wetterberg L. Long-term melatonin treatment in blind children and young adults with circadian sleep-wake disturbances. Dev Med Child Neurol. 1997;39:319-25.

  31. Lockley SW, Skene DJ, Arendt J, Tabandeh H, Bird AC, Defrance R. Relationship between melatonin rhythms and visual loss in the blind. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3763-70.

  32. Lockley SW, Skene DJ, Tabandeh H, Bird AC, Defrance R, Arendt J. Relationship between napping and melatonin in the blind. J Biol Rhythms. 1997;12:16-25.

  33. Czeisler CA, Shanahan TL, Klerman EB, Martens H, Brotman DJ, Emens JS, et al. Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. N Engl J Med. 1995;332:6-11.

  34. Sack RL, Brandes RW, Kendall AR, Lewy AJ. Entrainment of free-running circadian rhythms by melatonin in blind people. N Engl J Med. 2000;343:1070-7.

  35. Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.

  36. Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, et al. Melatonin for treatment of sleep disorders. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2004;(108):1-7.

  37. Wehr TA, Giesen HA, Moul DE, Turner EH, Schwartz PJ. Suppression of men’s responses to seasonal changes in day length by modern artificial lighting. Am J Physiol. 1995;269(1 Pt 2):R173-8.

  38. Wirz-Justice A, Graw P, Krauchi K, Gisin B, Jochum A, Arendt J, et al. Light therapy in seasonal affective disorder is independent of time of day or circadian phase. Arch Gen Psychiatry. 1993;50:929-37.

  39. Swaab DF, Fliers E, Partiman TS. The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia. Brain Res. 1985;342:37-44.

  40. Zhou JN, Hofman MA, Swaab DF. VIP neurons in the human SCN in relation to sex, age, and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1995;16:571-6.

  41. Mirmiran M, Kok JH, Boer K, Wolf H. Perinatal development of human circadian rhythms: role of the foetal biological clock. Neurosci Biobehav Rev. 1992;16:371-8.

  42. Cohen-Mansfield J, Garfinkel D, Lipson S. Melatonin for treatment of sundowning in elderly persons with dementia – a preliminary study. Arch Gerontol Geriatr. 2000;31:65-76.

  43. Brusco LI, Garcia-Bonacho M, Esquifino AI, Cardinali DP. Diurnal rhythms in norepinephrine and acetylcholine synthesis of sympathetic ganglia, heart and adrenals of aging rats: effect of melatonin. J Auton Nerv Syst. 1998;74:49-61.

  44. Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer’s disease. Neuro Endocrinol Lett. 2000;21:39-42.

  45. Yamadera H, Ito T, Suzuki H, Asayama K, Ito R, Endo S. Effects of bright light on cognitive and sleep-wake (circadian) rhythm disturbances in Alzheimer-type dementia. Psychiatry Clin Neurosci. 2000;54:352-3.

  46. Graf A, Wallner C, Schubert V, Willeit M, Wlk W, Fischer P, et al. The effects of light therapy on mini-mental state examination scores in demented patients. Biol Psychiatry. 2001;50:725-7.

  47. Zeman M, Dulkova K, Bada V, Herichova I. Plasma melatonin concentrations in hypertensive patients with the dipping and non-dipping blood pressure profile. Life Sci. 2005;76:1795-803.

  48. Nakano Y, Oshima T, Ozono R, Higashi Y, Sasaki S, Matsumoto T, et al. Non-dipper phenomenon in essential hypertension is related to blunted nocturnal rise and fall of sympatho-vagal nervous activity and progress in retinopathy. Auton Neurosci. 2001;88:181-6.

  49. Scheer FAJL, Montfrans GA van, Someren EJW van, Mairuhu G, Buijs RM. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. 2004;43:192-7.

  50. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med. 1997;336:186-95.

  51. Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, Deng MH. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:1824-8.

  52. Cagnacci A, Melis GB, Soldani R, Paoletti AM, Fioretti P. Effect of sex steroids on body temperature in postmenopausal women. Role of endogenous opioids. Life Sci. 1992;50:515-21.

  53. Morgan L, Arendt J, Owens D, Folkard S, Hampton S, Deacon S, et al. Effects of the endogenous clock and sleep time on melatonin, insulin, glucose and lipid metabolism. J Endocrinol. 1998;157:443-51.

  54. Voordouw BC, Euser R, Verdonk RE, Alberda BT, Jong FH de, Drogendijk AC, et al. Melatonin and melatonin-progestin combinations alter pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:108-17.

  55. Webley GE, Leidenberger F. The circadian pattern of melatonin and its positive relationship with progesterone in women. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:323-8.

  56. Lamberg L. Melatonin potentially useful but safety, efficacy remain uncertain. JAMA. 1996;276:1011-4.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Inwendige Geneeskunde, F4-260: hr.M.J.de Graaff, coassistent; hr.prof.dr.J.B.L.Hoekstra, internist; hr.dr.F.Holleman, internist-endocrinoloog.

Afd. Endocrinologie en Metabolisme: hr.prof.dr.E.Fliers, internist-endocrinoloog.

Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek, werkgroep Hypothalame Integratie Mechanismen, Amsterdam.

Hr.prof.dr.R.M.Buijs, neurobioloog.

Contact hr.dr.F.Holleman (f.holleman@amc.uva.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

B.C.P.
Koch,

Amersfoort, september 2006,

Sinds 1,5 jaar doen wij onderzoek naar slaapstoornissen bij dialysepatiënten. Hierbij speelt melatonine een belangrijke rol. In hun artikel geven De Graaff et al. terecht aan dat toediening van melatonine aan gezonde vrijwilligers geen duidelijk aanvullend effect heeft (2006:1971-5). De endogene melatoninespiegels van een patiënt moeten namelijk bekend zijn voordat overgegaan kan worden op zinvolle melatoninetoediening. Dit betekent dat het circadiaanse ritme van de eigen melatonineproductie moet worden geanalyseerd. Men kan volstaan met het bepalen van de melatoninespiegels door middel van speekselanalyse op 5 tijdstippen: 2 voor het slapengaan, 2 in de ochtend en 1 in de nacht. Bij een gezonde melatonineaanmaak zal de melatonineconcentratie in speeksel om 21:00 uur ’s avonds 4 pg/ml zijn.1 Dit wordt de ‘dim light melatonin onset’ (DLMO) genoemd. Bij een normale DLMO heeft het toedienen van melatonine geen enkel positief effect; het kan zelfs leiden tot een verslechterde slaap. Wanneer de DLMO vertraagd is (zoals onder andere bij het ‘delayed sleep phase syndrome’) of wanneer deze ontbreekt, laat het toedienen van exogene melatonine een verbetering zien van de slaap en de kwaliteit van leven.2 3

Bij dialysepatiënten zien wij een afwijkend melatonineritme (figuur).4 De DLMO ontbreekt of is verlaat.4 In ons onderzoek wordt getracht het circadiaanse ritme te normaliseren door middel van exogene melatonine. Hierbij verwachten we een verbetering van het slaapgedrag en een daaruit resulterende verbetering van de kwaliteit van leven. Tot op heden gaf men aan dialysepatiënten – bij wie slaapproblemen veel voorkomen – vaak chronisch reguliere slaapmiddelen, zoals benzodiazepinen. Behalve dat het effect van de genoemde middelen bij deze patiëntengroep minimaal is (B.C.P.Koch et al., schriftelijke mededeling, 2006), leidt het chronische gebruik van benzodiazepinen tot een verergering van slaapapneu door reductie van de tonus van de bovenste luchtwegen en vermindering van de respons op hypercapnie.5 Slaapapneu, een risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten, komt vaak voor bij dialysepatiënten en is de belangrijkste doodsoorzaak in deze groep. Door het correct toedienen van melatonine hopen wij het gebruik van benzodiazepinen terug te dringen en het circadiaanse ritme te normaliseren, zoals al is beschreven bij patiënten met insomnia.6

B.C.P. Koch,
Literatuur
  1. Nagtegaal JE, Peeters T, Swart W, Smits MG, Kerkhof GA, Meer YG van der. Correlation between concentrations of melatonin in saliva and serum in patients with delayed sleep phase syndrome. Ther Drug Monit. 1998;20:181-3.

  2. Nagtegaal JE, Laurant MW, Kerkhof GA, Smits MG, Meer YG van der, Coenen AML. Effects of melatonin on the quality of life in patients with delayed sleep phase syndrome. J Psychosom Res. 2000;48:45-50.

  3. Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Swart W, Meer YG van der. Delayed sleep phase syndrome: a placebo-controlled cross-over study on the effects of melatonin administered five hours before the individual dim light melatonin onset. J Sleep Res. 1998;7:135-43.

  4. Koch BCP, Nagtegaal JE, Boringa JBS, Hagen EC, Kerkhof GA, Wee PM ter. Consequences of daytime haemodialysis on sleep, melatonin and quality of life. In: Ruigt GSF, Bemmel AL van, Boer T de, Hofman W, Luijtelaar G van, editors. Sleep-wake research in the Netherlands. Vol 16. Enschede: PrintPartners Ipskamp; 2005. p. 95-8.

  5. George CF. Perspectives on the management of insomnia in patients with chronic respiratory disorders. Sleep. 2000;23(Suppl 1):S31-5.

  6. Garfinkel D, Zisapel N, Wainstein J, Laudon M. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Arch Intern Med. 1999;159:2456-60.

M.M.
Lipovsky

Zeist, september 2006,

Het artikel van De Graaff et al. (2006:1971-5) willen wij graag aanvullen. Wij zien regelmatig patiënten die, naast klachten passend bij het postwhiplashsyndroom, ook slaapstoornissen hebben. Slaaponderzoek toont bij hen vaak een ontregeling van het circadiaanse ritme aan. Aangezien de neuroanatomische verbinding van de nucleus suprachiasmaticus naar de glandula pinealis via de hals loopt, en wel via de tractus sympathicus en het ganglion cervicale superius, is het goed mogelijk dat deze door het whiplashtrauma beschadigd is geraakt.1 Melatoninegebruik (5 mg per dag) is een eenvoudige en effectieve behandeling voor (een deel van) de slaapproblemen bij deze patiënten.

M.M. Lipovsky
M. Bühring
Literatuur
  1. Smits MG. Whiplash injury may deregulate the biological clock. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1044.

F.
Holleman

Amsterdam, oktober 2006,

De waardevolle aanvullingen van collega Koch en van collega’s Lipovsky en Bühring illustreren fraai dat er nog steeds nieuwe toepassingen van melatonine gezocht én gevonden worden. De resultaten van het onderzoek naar de effecten van melatonine bij dialysepatiënten zien wij met belangstelling tegemoet.

F. Holleman
M.J. de Graaff
R.M. Buijs
J.B.L. Hoekstra
E. Fliers
A.W.
de Weerd

Zwolle, oktober 2006,

De Graaff et al. besteden aandacht aan melatonine, een stof die in toenemende mate als medicament wordt gebruikt (2006:1971-5). Hun artikel geeft mij aanleiding tot enige opmerkingen.

Melatonine is als hormoon weliswaar een lichaamseigen stof, doch externe toediening ervan behoeft – zoals alle vormen van medicatie – gedegen onderzoek naar dosering, effecten en mogelijke bijwerkingen. Dit onderzoek is bij melatonine niet systematisch gedaan, dat wil zeggen niet overeenkomstig de eisen die door instanties als de Food and Drug Administration en de European Medicines Agency worden gesteld wanneer een nieuw geneesmiddel op de markt zal worden gebracht. In die zin is terughoudendheid op zijn plaats.

Melatonine is slaapverwekkend; De Graaff et al. geven hiervoor enkele relevante referenties. Bij gebrek aan vergelijkend onderzoek is echter onduidelijk welke plaats melatonine inneemt te midden van het scala aan slaapbevorderende middelen die op de Nederlandse markt te verkrijgen zijn. Met niet meer bewijsvoering dan mondelinge mededelingen kan men melatonine hoogstens een zwak werkend slaapmiddel noemen.

De andere werking die aan melatonine wordt toegeschreven in het kader van slaapbevordering is de beïnvloeding van het slaap-waakritme. De bewijsvoering hiervoor is aanzienlijk degelijker; ook in Nederland is daartoe goed onderzoek gedaan.1 2 De Graaff et al. vermelden de potentiële toepassingen in dezen; die betreffen vooral slaap- en waakproblemen bij mensen die het ritme niet kunnen vasthouden, zoals blinden en patiënten met encefalopathieën. Verstoringen van het slaap-waakritme komen frequent voor bij kinderen, maar ook bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Daarnaast kan melatonine mogelijk worden toegepast ter voorkoming van jetlag.

De behandeling van al deze stoornissen vereist een goede timing van het geven van melatonine. De Graaff et al. vermelden dit ook, maar geven geen praktische aanwijzingen. Wanneer men melatonine enkele uren voor het gewenste moment van in slaap vallen inneemt, wordt de slaap in de tijd naar voren gehaald. Latere inname geeft precies het omgekeerde effect.1 Bij de genoemde doelgroepen is deze tijdsafhankelijke werking vaak nog ingewikkelder. Verder is de werking van het middel afhankelijk van leefpatronen en van de eigen productie van melatonine door de patiënt. Behandeling met melatonine vereist derhalve speciale kennis en hoort – zeker voor de genoemde indicaties – niet thuis in de algemene praktijk.

Dit alles geeft mij aanleiding om het niet eens te zijn met de conclusie van het artikel dat er ‘een duidelijke rol is weggelegd voor melatonine bij allerhande slaapstoornissen’. Het lijkt beter een afwachtende en voorlopig kritische houding aan te nemen en het middel voor indicaties op slaapgebied in handen van experts te laten.

A.W. de Weerd
Literatuur
  1. Nagtegaal E. Pharmaceutical, chronobiological and clinical aspects of melatonin [proefschrift]. Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; 2001.

  2. Heijden KB van der. Distracted from sleep. Chronic sleep onset insomnia in children with ADHD [proefschrift]. Maastricht: Universiteit Maastricht; 2006.