Lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie

Klinische praktijk
Bernard M. Houweling
Bas A. Twigt
Eline J. Regeer
Ralph W. Kupka
Gerlof D. Valk
Menno R. Vriens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4091
Abstract
Download PDF

artikel

Dames en Heren,

Lithium is ruim 60 jaar na zijn herontdekking als psychofarmacon nog steeds een van de preparaten van 1e keuze bij de behandeling van diverse psychiatrische aandoeningen, met name van de bipolaire stemmingsstoornis.1 Lithium is vooral bij langdurig gebruik een succesvolle stemmingsstabilisator, maar kan juist dan gepaard gaan met bijwerkingen als nierfunctiestoornissen en hypothyreoïdie. Een veel minder bekende bijwerking, die voor het eerst in 1973 en ook al eens in dit Tijdschrift werd beschreven, is een lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie.2,3 Deze bijwerking wordt gemakkelijk gemist en kan daardoor leiden tot een aanzienlijke vertraging bij het stellen van deze diagnose (‘doctor’s delay’), zoals zal blijken uit deze klinische les.4

Patiënt A, een 51-jarige vrouw, presenteerde zich met al langer bestaande klachten van moeheid en lusteloosheid. Ze gebruikte sinds 10 jaar lithium, nadat bij haar de diagnose ‘bipolaire stoornis’ (type I) was vastgesteld. Sindsdien was haar psychiatrisch beeld jaren stabiel gebleven. Bij aanvullend onderzoek bleek de creatininewaarde in het serum verhoogd te zijn (135 µmol/l; referentiewaarde: 44-80). De serumwaarde van het calcium werd routinematig bepaald, waarbij een hypercalciëmie werd geconstateerd (2,71 mmol/l; referentiewaarde 2,10-2,55) en waarbij het parathormoon (PTH) eveneens verhoogd bleek (17,2 pmol/l, referentiewaarde < 4). Overige bepalingen, waaronder die van het vitamine D, waren niet afwijkend. Er werd geconcludeerd dat het beeld kon passen bij een primaire hyperparathyreoidie. Omdat de patiënte erg opzag tegen een operatie, werd ten aanzien van de hypercalciëmie in eerste instantie een conservatief beleid gevoerd.

De klachten persisteerden en patiënte ging na 4 jaar alsnog akkoord met een verwijzing naar de chirurg. Echografisch onderzoek toonde een afwijking die verdacht was voor een solitair bijschildklieradenoom. Kort hierna onderging patiënte een minimaal invasieve adenomectomie, waarna de calcium- en PTH-concentratie beide normaliseerden. Pathologisch onderzoek bevestigde dat het een benigne bijschildklieradenoom betrof. Na 2 jaar follow-up was de calciumwaarde stabiel gebleven. Patiënte had geen last meer van moeheid en lusteloosheid.

Patiënt B was een 47-jarige vrouw met een uitgebreide psychiatrische voorgeschiedenis. Op 31-jarige leeftijd was de diagnose ‘bipolaire stoornis’ (type I) gesteld en sindsdien gebruikte ze lithium. Ze presenteerde zich op de polikliniek Psychiatrie met klachten van vermoeidheid, lusteloosheid, overmatig slapen en libidoverlies. De lusteloosheid verdween na toevoeging van een antidepressivum, maar het vele slapen hield stand. Uit laboratoriumonderzoek bleek dat er sprake was van een hypercalciëmie (geïoniseerd calcium: 1,49 mmol/l; referentiewaarde 1,24-1,34 mmol/l) en een verhoogde PTH-waarde (13,0 pmol/l). Achteraf bleek de hypercalciëmie al 2 jaar te bestaan. De lithiumspiegel was altijd binnen therapeutische grenzen geweest (therapeutische breedte: 0,6-1,0 mmol/l). Daarnaast waren de vitamine D-concentratie en de nierfunctie niet afwijkend. Patiënte werd door de psychiater verwezen naar de internist. Bij aanvullende diagnostiek toonde de scintigrafie met technetium een retrosternale stapeling passend bij een schildklieradenoom en niet verdacht voor een bijschildklieradenoom. Op de CT-scan die daarna gemaakt werd, kon geen afwijking gevonden worden op de plaats van de retrosternale stapeling. Vanwege de discrepantie in bevindingen werd besloten terughoudend te zijn met chirurgisch ingrijpen; er werd gekozen voor een tijdelijke medicamenteuze behandeling met een calcimimeticum. Hiermee werd de calciumconcentratie in het serum succesvol verlaagd tot 2,34 mmol/l na circa 6 weken behandeling. De patiënte meldde daarbij ook een afname van haar klachten. Het beeldvormend onderzoek zal over een jaar herhaald worden.

Patiënt C, een 56-jarige vrouw, gebruikte al meer dan 10 jaar lithium vanwege een schizoaffectieve stoornis. Ze werd in verband met nierfunctiestoornissen door de psychiater verwezen naar de internist voor nadere diagnostiek en behandeladvies. De nierfunctiestoornissen waren vermoedelijk het gevolg van de chronische behandeling met lithium. Behoudens een polyurie van circa 6-8 liter per dag had patiënte geen klachten. De creatininewaarde in het serum was in de loop der jaren opgelopen tot 115 µmol/l (referentiewaarde: 70-100). Daarnaast werden er een hypercalciëmie (2,65 mmol/l) en een verhoogd PTH-waarde (53,6 pmol/l) geconstateerd. De internist concludeerde dat de hoge PTH-waarde niet het gevolg kon zijn van een secundaire hyperparathyreoïdie ten gevolge van de nierfunctiestoornis, omdat de nierfunctie te licht gestoord was om de hyperparathyreoïdie te kunnen verklaren. De polyurie was het gevolg van een nefrogene diabetes insipidus, wat veel vóórkomt bij de chronische behandeling met lithium. De vitamine D-concentratie was niet afwijkend. De waarschijnlijkheidsdiagnose was een hyperparathyreoïdie op basis van chronisch lithiumgebruik. Bij technetium-99m-sestamibi(MIBI)-scintigrafie werd een solitair bijschildklieradenoom gezien, dat door middel van een minimaal invasieve adenomectomie werd verwijderd. Nadien normaliseerde de serumwaarde van het calcium.

Een jaar later werd bij routinematige controle opnieuw een verhoogde calciumwaarde (2,70 mmol/l) gevonden. Op de CT-scan bleek opnieuw een afwijking aanwezig die verdacht was voor een bijschildklieradenoom, ditmaal gelokaliseerd aan de contralaterale zijde. Er werd geconcludeerd dat er sprake moest zijn van een persisterende hyperparathyreoïdie op basis van chronisch lithiumgebruik. Er werd een conventionele halsexploratie verricht waarbij opnieuw een adenoom werd verwijderd. Het beoogde doel was om ook de resterende, normale bijschildklieren te verwijderen en te reïmplanteren in de M. brachioradialis vanwege de hoge recidiefkans op afwijkingen van de bijschildklieren bij lithiumgebruik. Bij een eventuele volgende episode van hyperparathyreoïdie zou het geïmplanteerde weefsel dan gemakkelijk kunnen worden gelokaliseerd zonder risico op letsel van de N. recurrens De gezonde bijschildklieren konden peroperatief echter niet worden geïdentificeerd. Postoperatief normaliseerde de calciumwaarde snel. De nierfunctiestoornissen zijn tot op heden stabiel gebleven. Indien deze in de toekomst verder verslechteren, zal opnieuw het gebruik van lithium moeten worden overwogen.

Beschouwing

Lithiumgebruik kan gepaard gaan met een uitgebreid scala aan bijwerkingen. Bij chronisch gebruik ontwikkelt 5-35% van de patiënten een hypothyreoïdie.5 Deze bijwerking is klinisch relatief eenvoudig te herkennen aan klachten als koude-intolerantie, gewichtstoename, moeheid en traagheid. Daarnaast kan langdurig behandeling met lithium leiden tot nierfunctiestoornissen en in ernstige gevallen tot nierfalen. Polyurie (15-40%) en polydispie (38-70%) als uiting van een nefrogene diabetes insipidus zijn frequente bijwerkingen, zoals bij patiënt C werd beschreven, ook deze bijwerkingen zijn niet moeilijk te herkennen.

Een andere, minder bekende bijwerking is het ontstaan van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie, die leidt tot een hypercalciëmie.1-5 De prevalentie loopt uiteen van 10 tot meer dan 30%.6,7 Dit ziektebeeld is klinisch moeilijk te herkennen omdat de klachten die erbij passen nogal uiteenlopen. Ze zijn verwoord in een Engelstalige ezelsbruggetje: ‘groans (obstipatie), moans (moeheid, algehele malaise), bones (botpijnen), stones (nier- en galstenen) and psychiatric overtones (depressie, verwardheid, delier, coma)’.4 Daarnaast vertoont een deel van de symptomen een grote gelijkenis met de oorspronkelijke psychiatrische stoornis waarvoor een patiënt behandeld wordt, met name depressie, of met bekendere bijwerkingen zoals hypothyreoïdie. Bovendien wordt de tijdige herkenning van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie bemoeilijkt door de relatieve onbekendheid in de eerste en tweede lijn en het ontbreken van betrouwbare informatie omtrent de incidentie van deze bijwerking. Er ontstaat nogal eens een aanzienlijke vertraging bij de dokter voordat verder onderzoek wordt ingezet. Daardoor komen de afwijkingen, die via een eenvoudige laboratoriumbepaling kunnen worden opgespoord, soms pas na lange tijd aan het licht, zoals bij patiënt C. Het is daarom van belang bij patiënten met langdurig lithiumgebruik naast de nier- en schildklierfuncties ook regelmatig de calciumconcentratie te bepalen, dit wordt ook aanbevolen in de huidige richtlijn ‘Bipolaire stoornissen’.5

Pathofysiologie

Primaire hyperparathyreoïdie ontstaat als gevolg van een aandoening van de bijschildklier. Meestal is er sprake van een solitair adenoom en in zeldzame gevallen van multiglandulaire hyperplasie of een maligniteit. Secundaire hyperparathyreoïdie ontstaat door een afwijking elders in het lichaam, zoals nierfunctiestoornissen of een chronisch tekort aan vitamine D. Het pathofysiologisch mechanisme van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie is onbekend. Het staken van het gebruik van lithium leidt vrijwel nooit tot normalisatie van de calciumconcentratie, wat impliceert dat lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie geen direct effect is van de stemmingsstabilisator.4 Hoewel nierfunctiestoornissen bij lithiumgebruik ook van invloed zijn op de calciumhuishouding, is de nierfunctie bij de patiënten met lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie veelal niet afwijkend.4 Lithiumtherapie vermindert de gevoeligheid van de bijschildklieren voor de calciumconcentratie en daardoor de remming van de PTH-afgifte, waardoor een hyperparathyreoïdie manifest wordt. Het kan hierbij gaan om 1 bijschildklieradenoom of hyperplasie van meerdere bijschildklieren. Het gebruik van lithium zou op deze wijze een latente hyperparathyreoïdie kunnen luxeren. Meer onderzoek zal hier in de toekomst wellicht uitsluitsel over kunnen geven.6

Behandeling

Voor primaire hyperparathyreoïdie is chirurgie de behandeling van eerste keuze.8 Ten aanzien van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie ontbreekt consensus over de geschiktste behandeling. De mogelijkheden bestaan uit een minimaal invasieve operatie met selectieve verwijdering van een adenoom, conventionele halsexploratie waarbij er meerdere bijschildklieren worden verwijderd en een deel van een bijschildklier wordt gespaard (subtotale parathyreoïdectomie), of een verwijdering van alle bijschildklieren met autotransplantatie van bijschildklierweefsel. Daarnaast is medicamenteuze behandeling met een calcimimeticum mogelijk bij patiënten bij wie een operatie klinisch niet uitvoerbaar of gecontra-indiceerd is.9 Preoperatief beeldvormend onderzoek is vaak noodzakelijk om de locatie en de uitgebreidheid van de afwijking of afwijkingen in kaart te brengen. Hiertoe zijn echografie, MIBI-scintigrafie, CT en MRI geschikt.7

Met name de uitgebreidheid van het aangedane bijschildklierweefsel vormt een onderwerp van discussie bij hyperparathyreoïdie veroorzaakt door lithiumgebruik.6,8,10 Chronisch gebruik van lithium kan namelijk leiden tot het ontstaan van 1 of meer bijschildklieradenomen. Er kan echter ook sprake zijn van multiglandulaire hyperplasie waarbij al het bijschildklierweefsel afwijkende groei vertoont. In vergelijking met primaire hyperparathyreoïdie, waarbij multiglandulaire hyperplasie slechts sporadisch voorkomt, blijkt het vóórkomen deze hyperplasie bij lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie sterk te variëren.4,6,7 Multiglandulaire hyperplasie vereist een uitgebreidere chirurgische aanpak waarbij al het aangedane weefsel verwijderd moet worden om recidieven en heroperaties te voorkomen, zoals bij patiënt C.7,10 Omdat het exacte ontstaansmechanisme van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie tot op heden niet opgehelderd is, is er momenteel onvoldoende basis om een bepaalde chirurgische behandeling – minimaal invasief en dus selectief of een uitgebreidere subtotale parathyroïdectomie – te kunnen aanbevelen. Mogelijk had een uitgebreidere primaire resectie het recidief bij patiënte C kunnen voorkómen.

Dames en Heren, lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie is klinisch lastig te herkennen. De belangrijkste symptomen, zoals vermoeidheid, zwakte en depressieve stemming, kunnen worden veroorzaakt door hyperparathyreoïdie die leidt tot hypercalciëmie, door de onderliggende psychiatrische stoornis of door de bekendere hypothyreoïdie worden veroorzaakt. In verschillende studies loopt de prevalentie van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie uiteen van 10 tot meer dan 30%. Over de optimale behandeling bestaat tot op heden geen consensus. Ondanks een recente wijziging van de richtlijn ten aanzien van follow-up en controle bij de medicamenteuze behandeling met lithium is hyperparathyreoïdie als bijwerking onvoldoende bekend. Vroegtijdige herkenning door regelmatige bepaling van de calciumconcentratie is van belang om deze patiënten tijdig te kunnen behandelen. Dit voorkomt dat patiënten onnodig lang met onbegrepen of onjuist verklaarde klachten blijven rondlopen.

Leerpunten

  • Lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie kan zowel een vroege als late complicatie zijn van het gebruik van lithium.

  • Door het brede scala aan mogelijke klachten, zoals algehele malaise, moeheid, depressie en verwardheid, maar ook obstipatie, botpijnen en nier- en galstenen, is deze complicatie lastig te herkennen.

  • Vroegtijdige herkenning door middel van een calciumbepaling voorkomt dat patiënten onnodig lang met onbegrepen klachten blijven rondlopen.

  • Behandeling kan zowel chirurgisch als medicamenteus zijn.

  • Recidieven van lithium-geïnduceerde hyperparathyreoïdie komen frequent voor.

Literatuur
  1. Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust. 1949;2:349-52 Medline.

  2. Garfinkel PE, Ezrin C, Stancer HC. Hypothyroidism and hyperparathyroidism associated with lithium. Lancet. 1973;2(7824):331-2 Medline . doi:10.1016/S0140-6736(73)90846-5

  3. Mudde AH, Kok R. Hypercalciëmie door lithiummedicatie bij een patiënte met een bipolaire affectieve stoornis. Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:2549-51 NTvG.

  4. Bendz H, Sjodin I, Toss G, Berglund K. Hyperparathyroidism and long-term lithium therapy – a cross-sectional study and the effect of lithium withdrawal. J Intern Med. 1996;240:357-65 Medline. doi:10.1046/j.1365-2796.1996.28864000.x

  5. Nolen WA, Kupka RW, Schulte PFJ, et al. Richtlijn Bipolaire Stoornissen, tweede herziene versie. Utrecht: De Tijdstroom; 2008.

  6. Saunders BD, Saunders EF, Gauger PG. Lithium therapy and hyperparathyroidism: an evidence-based assessment. World J Surg. 2009;33:2314-23 Medline . doi:10.1007/s00268-009-9942-4

  7. Järhult J, Ander S, Asking B, et al. Long-term results of surgery for lithium-associated hyperparathyroidism. Br J Surg. 2010;97:1680-5 Medline . doi:10.1002/bjs.7199

  8. Carchman E, Ogilvie J, Holst J, Yim J, Carty S. Appropriate surgical treatment of lithium-associated hyperparathyroidism. World J Surg. 2008;32:2195-9 Medline. doi:10.1007/s00268-008-9616-7

  9. Gregoor PS, de Jong GM. Lithium hypercalcemia, hyperparathyroidism, and cinacalcet. Kidney Int. 2007;71:470 Medline . doi:10.1038/sj.ki.5002065

  10. Twigt BA, Vollebregt AM, van Dalen T, et al. Shifting incidence of solitary adenomas in the era of minimally invasive parathyroidectomy. A multi-institutional study. Ann Surg Oncol. 2011;18:1041-6 Medline . doi:10.1245/s10434-010-1394-4

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Afd. Heelkunde: B.M. Houweling, MSc , arts-onderzoeker (thans: anois, Diakonessenhuis, afd. Heelkunde, Utrecht); dr. M.R. Vriens, chirurg.

Afd. Interne Geneeskunde: dr. G.D. Valk, internist-endocrinoloog.

Diakonessenhuis, afd. Heelkunde, Utrecht.

Altrecht Geestelijke Gezondheidszorg, Behandelcentrum Bipolaire Stoornissen, Utrecht.

Dr. E.J. Regeer, psychiater.

VU Medisch Centrum, afd. Psychiatrie, Amsterdam.

Prof. dr. R.W. Kupka, psychiater.

Contact dr. M.R. Vriens (mvriens@umcutrecht.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: het instituut waarvoor E.J. Regeer werkzaam is, ontving vergoedingen voor het geven van lezingen (AstraZeneca, Bristol-Meyers Squibb). R.W. Kupka ontving royalty’s van uitgeverij ‘de Tijdstroom’. Het instituut waarvoor hij werkzaam is, ontving vrij te besteden onderzoeksgelden en kreeg vergoedingen voor lezingen op symposia. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld.
Aanvaard op 8 januari 2012

Gerelateerde artikelen

Reacties