Lithium, alleen verantwoord met zorgvuldige controle

Klinische praktijk
Rocco Hoekstra
Arjan M. van Alphen
Tessa M. Bosch
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7207
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Lithium is het middel van eerste keus voor de onderhoudsbehandeling van een bipolaire stoornis. In 2012 gebruikten in Nederland 30.949 mensen lithiumzouten (bron: GIPdatabank van College voor Zorgverzekeringen, november 2013). De meeste artsen die het middel voorschrijven weten dat bij lithiumgebruik controle moet plaatsvinden. Minder bekend is op welke wijze en hoe uitgebreid zij patiënten moeten controleren of waar zij daar informatie over kunnen vinden. Hierdoor worden intoxicaties soms niet of laat opgemerkt en worden schadelijke neveneffecten niet onderkend. Wij illustreren dit aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen.

Patiënt A, een 47-jarige vrouw, meldt zich op onze polikliniek Psychiatrie met sinds 8 maanden bestaande constante vermoeidheid, spierschokken en een gevoel van elektrische stroompjes door haar armen en benen. Ook heeft zij moeite duidelijk te spreken. De fijne motoriek is verminderd, wat bijvoorbeeld tot uiting komt in haar handschrift, dat klein en onduidelijk is. Zij vertelt dat zij somber is, maar de lichamelijke klachten overschaduwen op dit moment haar depressieve stemming. De voorgeschiedenis vermeldt 2 depressieve episoden, waarvoor patiënte dagelijks 20 mg paroxetine gebruikt als onderhoudsbehandeling. Omdat zij 10 maanden geleden, 10 jaar na de laatste depressie, tijdens het gebruik van paroxetine, opnieuw depressieve klachten ontwikkelde, verwees de huisarts haar naar een psychiater. Deze psychiater startte quetiapine, maar dat gaf geen verbetering. Daarom voegde de psychiater 1000 mg lithiumcarbonaat toe aan de paroxetine en quetiapine; daarnaast gebruikte patiënte lorazepam. Snel daarna werd patiënte misselijk en duizelig. De dosis lithiumcarbonaat werd verlaagd naar 800 mg, waarbij meermalen een 12-uursconcentratie rond 0,6 mmol/l (referentiewaarde voor onderhoudsbehandeling: 0,6-0,8) werd gemeten. Desondanks was zij veel lichamelijke klachten blijven houden.

Bij psychiatrisch onderzoek op onze polikliniek zien wij een vrouw die vooral bezorgd is over haar algehele situatie. De spraak is dysartrisch. Er is sprake van een opvallende intentietremor en zij schrijft inderdaad klein en schokkerig. Het bewustzijn is helder, de concentratie is ongestoord en zij is goed georiënteerd in tijd, plaats en persoon. Wij vinden geen aanwijzingen voor cognitieve, denk- of waarneemstoornissen. De stemming is gedaald. Het affect moduleert en is vooral angstig.

Onder de werkdiagnose ‘lithiumintoxicatie bij niet-afwijkende serumconcentratie’ wordt lithium gestaakt; de dosis van de andere medicijnen blijft ongewijzigd. Binnen een paar dagen verdwijnen de constante vermoeidheid, de spierschokken en het gevoel van elektrische stroompjes door haar armen en benen. Na ongeveer 2 weken spreekt zij, ook volgens haar omgeving, weer als vanouds en is haar handschrift weer als voorheen. Het depressieve beeld wordt nu wel zichtbaarder. Getracht wordt quetiapine, paroxetine en lorazepam af te bouwen en zij wordt ingesteld op een tricyclisch antidepressivum.

Patiënt B, een vrouw van 73 jaar, wordt door de huisarts naar onze polikliniek Psychiatrie verwezen vanwege klachten bij lithiumgebruik. Zij verschijnt echter niet op een eerste afspraak, naar later blijkt omdat zij opgenomen is in een algemeen ziekenhuis, waar een lithiumintoxicatie is geconstateerd.

Patiënte gebruikte al 35 jaar lithium. Na een ernstige depressieve stoornis met voordien enkele hypomane episoden was dit voorgeschreven. Sinds zij lithium gebruikte bleef haar stemming stabiel. De lithiumconcentratie liet patiënte regelmatig controleren door de huisarts. Zij nam de lithiumtabletten altijd in de ochtend in. De venapuncties vonden ook altijd ’s ochtends plaats en op die dagen sloeg zij de medicatie over. De serumconcentraties lagen volgens patiënte al jaren rond 1,0 mmol/l. In het jaar voor aanmelding op onze polikliniek had zij steeds meer last van lichamelijke klachten. Zij had hoofdpijn, een tremor, maagklachten, misselijkheid, obstipatie en een bemoeilijkte mictie. Geleidelijk raakte zij ‘het stuur kwijt’, haar geheugen liet haar vaker in de steek en zij was steeds moeilijker verstaanbaar, zowel door een matige articulatie als door onbegrijpelijk taalgebruik.

Als wij patiënte na de opname poliklinisch zien, vertoont zij noch somatische noch psychiatrische symptomen. Lithium is in een lagere dosis hervat. Wij hebben patiënte uitgebreid voorgelicht over het gebruik van lithium. Beginnende intoxicatieverschijnselen herkent zij nu. Eenmaal stijgt de lithiumconcentratie net boven 0,8 mmol/l. Patiënte bemerkt dan direct dezelfde maagklachten als tijdens de intoxicatie. Op het moment dat de concentratie rond 0,4 mmol/l uitkomt, ontstaan opnieuw depressieve klachten. Nu heeft zij langere tijd een adequate serumconcentratie en functioneert zij zonder problemen.

Patiënt C is een 56-jarige vrouw die door de internist-nefroloog naar onze polikliniek voor bipolaire stoornissen wordt verwezen met de vraag of het mogelijk is lithium te staken. De internist-nefroloog heeft een ernstige nierinsufficiëntie geconstateerd. Het creatinine is 393 µmol/l (referentiewaarde 49-90) en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, berekend met de ‘modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule is 10 ml/min per 1,73 m2 (referentiewaarde > 90). Patiënte is bezig met voorbereidingen voor preëmptieve niertransplantatie.

Patiënte gebruikt lithium sinds zij op 26-jarige leeftijd in het kraambed een psychose doormaakte. Zij herstelde volledig van de psychose na ingesteld te zijn op lithium. Haar was verteld dat zij de rest van haar leven lithium moest gebruiken. Na de kraambedpsychose maakte zij geen manische of depressieve episoden meer door.

Een psychiater controleerde het lithiumgebruik tot enkele jaren na de psychose. Sinds een verhuizing naar een andere stad heeft de huisarts de controles ter hand genomen. Sinds meer dan 20 jaar neemt patiënte lithium in de ochtend in; zij laat ook altijd in de ochtend bloed afnemen voor de lithiumcontroles. Of de nierfunctie ook wel eens is gecontroleerd, is haar niet bekend. Zij gebruikt nu 200 mg lithiumcarbonaat per dag, waarbij wij op onze polikliniek een therapeutische 12-uursconcentratie meten van 0,66 mmol/l.

Wij lichten patiënte uitgebreid voor over de verschillende alternatieven. Wij hebben voorgesteld psychofarmaca te staken onder strikte controle bij onze polikliniek. Patiënte heeft echter al die jaren geleefd met de overtuiging medicijnen nodig te hebben en zij wil toch een medicament blijven gebruiken dat haar kan beschermen tegen een nieuwe psychose. Nadat wij lithium hebben gestaakt, starten wij daarom met haloperidol 1 mg per dag. Patiënte gebruikt dit nu 1 jaar, zonder psychiatrische symptomen.

Beschouwing

De belangrijkste indicatie voor lithium is de preventie van zowel manische als depressieve episoden bij een bipolaire stoornis. Na meerdere of ernstige manieën of depressies is profylaxe geïndiceerd.1 Een groot deel van de bipolaire patiënten gebruikt daarom gedurende vele jaren lithium als onderhoudsbehandeling.

Lithium kan ook van waarde zijn bij de behandeling van een depressieve stoornis. De multidisciplinaire richtlijn ‘Depressie’ (2013) beveelt lithiumadditie aan als 1 van de strategieën bij non-respons op behandeling met antidepressiva.2 Daarnaast wordt lithium toegepast bij de behandeling van clusterhoofdpijn.

Het meten van de lithiumconcentratie

De therapeutische breedte van lithium is gering en controle van de lithiumconcentraties in het serum moet daarom 1 keer per 3 maanden plaatsvinden. Serumconcentraties 3

De gehanteerde therapeutische lithiumconcentraties zijn gebaseerd op dalwaarden 12 h (± 1) na de laatste inname van lithium. Een niet-afwijkende concentratie die langer dan 12 h na inname is gemeten, kan dus ook een toxische concentratie zijn. Bij zowel patiënt B als patiënt C speelde dit hoogstwaarschijnlijk een rol. Zij namen lithium altijd in de ochtend in, terwijl de venapunctie ook ’s morgens plaatsvond. Vermoedelijk zijn dus 24-uursconcentraties bepaald, die ten onrechte als therapeutische 12-uursconcentraties zijn beschouwd. De concentraties na 12 uur waren echter veel hoger, en in het geval van patiënt B, bij wie de 24-uursconcentratie met 1,0 mmol/l al hoog-normaal was, betekende dit waarschijnlijk een toxische 12-uursconcentratie.

Intoxicatie

Een lithiumintoxicatie is een ernstig toestandsbeeld dat onmiddellijk ingrijpen nodig maakt. Concentraties van meer dan 2,5 mmol/l zijn potentieel levensbedreigend en vereisen vaak direct hemodialyse. Geleidelijk ontstane, chronische intoxicatie kan leiden tot blijvende, vooral cerebellaire, schade.3 Bij zowel patiënt A als patiënt B was sprake van intoxicatieverschijnselen die zeker enkele maanden bestonden.

Vroege intoxicatieverschijnselen zijn misselijkheid, braken, diarree, spierzwakte, grove tremor, spierschokjes, ataxie, dysartrie, slaperigheid en afname van de polsfrequentie. Late intoxicatieverschijnselen zijn opwinding, hypertonie en fasciculaties, hyperreflexie, nystagmus, insulten, bewustzijnsdaling en oligurie tot anurie.

Behalve door een te hoge dosis, kan de lithiumconcentratie ook stijgen door een verstoorde vocht- en zoutbalans, bijvoorbeeld bij koorts of diarree. Gelijktijdig gebruik van medicijnen die de renale uitscheiding van lithium kunnen verminderen, zoals lis- en thiazidediuretica, RAAS-remmers, antibiotica en NSAID’s, vergroten de kans op intoxicatie.4 In combinatie met bijvoorbeeld calciumantagonisten en verschillende antipsychotica kan versterking van toxische bijwerkingen of neurotoxiciteit optreden.

Nierfunctie

Lithium kan verschillende bijwerkingen hebben, zoals eerder beschreven in het NTvG.5 In het bijzonder het risico op nefrotoxiciteit maakt zorgvuldige monitoring noodzakelijk. Lithium kan leiden tot nefrogene diabetes insipidus. Minder vaak komt nierinsufficiëntie voor. Lithium-geïnduceerde nefropathie heeft een langzaam progressief beloop. Door een gebrek aan studies met voldoende lange follow-up zijn precieze incidentiecijfers niet bekend, maar waarschijnlijk is nierfalen door langdurig lithiumgebruik niet zo zeldzaam.6,7 Bij een beginnende nierinsufficiëntie passen wij, conform de richtlijn, de lithiumdosis aan om laagtherapeutische serumconcentraties te bereiken. Soms wordt ervoor gekozen lithium te staken zoals bij patiënt C. De nierfunctie verbetert echter lang niet altijd na het staken van lithium.8 Bovendien moet in de overwegingen altijd het risico op terugval in een manische of depressieve episode worden meegenomen.

Praktijk

Essentieel is dat de lithiumgebruiker zelf over voldoende kennis van verantwoord lithiumgebruik beschikt. Op de meeste specialistische poliklinieken voor bipolaire stoornissen vinden regelmatig cursussen plaats met dit doel, maar ook in individuele gesprekken komt uitleg over lithium telkens aan de orde. Niet zorgvuldig omgaan of kunnen omgaan met dit medicijn kan een reden zijn om te kiezen voor een alternatief.

Patiënten met een indicatie voor onderhoudsbehandeling met een medicijn met dergelijke serieuze risico’s behoeven nauwgezette deskundige aandacht. Zeker door interactie met andere, veelgebruikte medicijnen komen verhoogde lithiumconcentraties regelmatig voor. Intoxicaties worden echter niet altijd opgemerkt door het niet hanteren van 12-uursdalconcentraties en het niet herkennen van intoxicatieverschijnselen. Ook regelmatige controle op somatische neveneffecten vindt niet altijd plaats.

De richtlijn ‘Bipolaire stoornissen’ raadt aan patiënten met een bipolaire stoornis in de tweede lijn te zien, bij voorkeur door een specialistisch team.1 Dit is misschien niet altijd realiseerbaar. Belangrijk is dat de verwijzend psychiater zich ervan vergewist dat de arts die de controles gaat overnemen bereid en in staat is lithiumgebruik op zorgvuldige wijze te monitoren.

Verder zou de huisarts gemakkelijk toegang moeten hebben tot een specialistisch team en met regelmaat de lithiumgebruikers met een op dit vlak deskundig psychiater moeten kunnen doorspreken. Het doel daarvan is niet alleen om complicaties tijdig te onderkennen, maar ook om de indicatie voor voortzetting van onderhoudsbehandeling met lithium op gezette tijden kritisch tegen het licht te houden.

Dames en Heren, lithium is een veelvuldig voorgeschreven, effectief medicijn in vooral de onderhoudsbehandeling van de bipolaire stoornis. Onzorgvuldig gebruik kan leiden tot acute of chronische lithiumintoxicatie en ernstige schade. Om bijwerkingen en eventuele intoxicaties te voorkomen of tijdig te herkennen, moeten zowel de patiënt zelf als de voorschrijvend arts op de hoogte zijn van de juiste wijze van gebruik, de benodigde controles en de risico’s. Daarbij is het essentieel dat de meting van de lithiumconcentratie in het bloed 12 uur na de laatste inname plaatsvindt.

Leerpunten

  • Lithium is vaak effectief als stemmingsstabiliserend medicijn bij patiënten met een bipolaire stoornis.

  • Verschijnselen van lithiumintoxicatie zijn: gastro-intestinale en neurologische symptomen, slaperigheid en afname van de polsfrequentie.

  • Vanwege de nauwe therapeutische breedte en het risico op bijvoorbeeld nierfunctiestoornissen, dient met regelmaat laboratoriumcontrole plaats te vinden.

  • Referentiewaarden voor therapeutische lithiumconcentraties zijn gebaseerd op metingen 12 h na de laatste inname van lithium.

  • Ook bij niet-afwijkende lithiumconcentraties kunnen intoxicatieverschijnselen optreden.

  • Zowel de lithiumgebruiker zelf als de voorschrijvend arts dient voldoende kennis te bezitten over verantwoord gebruik en risico’s.

  • Artsen die lithium voorschrijven zouden laagdrempelig moeten kunnen overleggen met een specialistisch team.

Literatuur
  1. Nolen WA, Kupka RW, Schulte PFJ, et al. Richtlijn bipolaire stoornissen, tweede herziene versie. Utrecht: De Tijdstroom / Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie; 2008.

  2. Spijker J, Bockting CLH, Meeuwissen JAC, et al. Multidisciplinaire richtlijn depressie, derde revisie. Utrecht: Trimbos-instituut; 2013.

  3. Malhi GS, Tanious M. Optimal frequency of lithium administration in the treatment of bipolar disorder. Clinical and dosing considerations. CNS Drugs. 2011;25:289-98 Medline. doi:10.2165/11586970-000000000-00000

  4. Wilting I, Moviq KL, Moolenaar M, et al. Drug-drug interactions as a determinant of elevated lithium serum levels in daily clinical practice. Bipolar Disord. 2005;7:274-80 Medline. doi:10.1111/j.1399-5618.2005.00199.x

  5. Yo MSS, Rommes JH, Spronk PE, Janssen JC. Lithium, een potentieel gevaarlijk geneesmiddel. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:273-6 Medline.

  6. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:721-8 Medline.

  7. Müller-Oerlinghausen B, Bauer M, Grof P. Commentary on a recent review of lithium toxicity: what are its implications for clinical practice? BMC Med. 2012;10:132 Medline.

  8. Werneke U, Ott M, Salander Renberg E, Taylor D, Stegmayr B. A decision analysis of long-term lithium treatment and the risk of renal failure. Acta Psychiatr Scand. 2012;126:186-97 Medline. doi:10.1111/j.1600-0447.2012.01847.x

Auteursinformatie

Antes / Delta Psychiatrisch Centrum, afd. Delta Zorgboulevard, Rotterdam.

Dr. R. Hoekstra, psychiater.

Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam.

Afd. Nefrologie: dr. A.M. van Alphen, internist-nefroloog.

Afd. MaasstadLab: dr. T.M. Bosch, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog.

Contact dr. R. Hoekstra (r.hoekstra@deltapsy.nl)

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: een formulier met belangenverklaring is beschikbaar bij dit artikel op www.ntvg.nl (zoeken op A7207; klik op ‘Belangenverstrengeling’).
Aanvaard op 19 maart 2014

Auteur Belangenverstrengeling
Rocco Hoekstra ICMJE-formulier
Arjan M. van Alphen ICMJE-formulier
Tessa M. Bosch ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties

Wim JC
Verbeeck

Hoewel de auteurs in deze klinische les belangrijke leerpunten consolideren uit het uitgebreide scala aan bijwerkingen inherent aan lithium gebruik/intoxicatie , dekt de titel onvolledig de lading. De meeste psychiaters zijn weliswaar au fait met de ongewenste manifestaties van dit alkali metaal, doch in de toekomst kan men verwachten dat – gezien de verschuivingen binnen de organisatie van het GGZ landschap, m.n.  een grotere inbreng van de eerste lijnszorg- meer niet-psychiatrische behandelaars  de zorg zullen borgen voor  patiënten waarbij lithium geïndiceerd is. Niet-psychiaters zijn echter vaak onvoldoende bekend met de risico’s  van lithiumgebruik.1De zorgvuldige controle ,zoals gestipuleerd door de auteurs, beperkt zich in hun betoog tot het bepalen van lithium-spiegels, en de nefrogene manifestaties van chronisch lithium gebruik(nierfunctie stoornissen). Volledigheidshalve , en  ter bevordering van de kennis betreffende  deze complexe stemming stabilisator, wil ik als leerpunt voor niet-psychiaters benadrukken dat naast de nefrotoxiciteit, het optreden van andere complicaties , van meet af aan bewaakt dient te worden. Naast de verminderde nierfunctie , bevestigt een  recente meta-analyse 2  de  hoge prevalentie van endocrinopathieën , zoals (sub)klinische hypothyroïdie  en hyperparathyroïdie , met als aanbeveling dat voor en tijdens lithiumbehandeling de nierfunctie, schildklierfunctie , en bijschildklierfunctie gecontroleerd moet worden. Vooral de klinische hyperparathyroïdie , waarvan de voornaamste symptomen kunnen lijken op de onderliggende psychiatrische stoornis, is klinisch lastig te herkennen.3 Hoewel er de afgelopen jaren excellente richtlijnen zijn ontwikkeld( Richtlijn bipolaire stoornissen NVVP, Richtlijn renale bijwerkingen chronisch lithium gebruik NfN), wijkt de klinische praktijk hier vaak vanaf.4 Om de implementatie van de respectievelijke richtlijnen  te bevorderen , suggereer ik dat klinische lessen  in hun  formulering van de leerpunten hier optimaal rekening mee houden.

 

Wim Verbeeck, psychiater, Vincent van Gogh Instituut Venray

 

1.Yo M, Rommes J, Spronk P,et al.Lithium, een potentieel gevaarlijk geneesmiddel. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149(6): 273-276

2.McKnight RF, Adida M, Budge K, et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379: 721-8

3.Houweling B, Twigt B, Regeer E et al. Lithium- geïnduceerde hyperparathyroïdie.  Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156:A4091

4.Van de Beek L, Ouwens M, De Vries P et al. Controles bij de behandeling met lithium: de richtlijn en de klinische praktijk. Tijdschrift voor psychiatrie 2012(6): 367-373

Rocco
Hoekstra

Wij danken collega Verbeeck voor zijn aanvulling op onze klinische les. Om nog eens op de risico's van het gebruik van lithium te wijzen, hebben wij de vorm van een klinische les met een drietal gevalsbeschrijvingen gekozen. De meeste aandacht is zo uitgegaan naar de twee gevaarlijkste neveneffecten: intoxicatie en nefropathie. Terecht wijst collega Verbeeck erop dat dit zeker niet de enige risico’s zijn van het gebruik van lithium. Omdat wij geen ruimte hadden voor een uitgebreide beschrijving van andere bijwerkingen hebben wij volstaan met verwijzing naar enkele referenties en naar de bestaande richtlijnen. Wij zijn blij dat door deze reactie toch nog extra aandacht gegeven wordt aan enkele  endocrinopathieën, waarop inderdaad ook gecontroleerd dient te worden.

Ondanks het bestaan van uitstekende richtlijnen, dienen we ons af te vragen of de eerste lijn of de zogenaamde basis-GGZ voldoende is toegerust om gebruik van een dergelijk complex medicijn zorgvuldig te monitoren. Vandaar ons pleidooi voor op zijn minst gemakkelijke toegang tot op dit vlak gespecialiseerde teams.

 

Rocco Hoekstra, psychiater