Hypercalciëmie door lithiummedicatie bij een patiënte met een bipolaire affectieve stoornis

Klinische praktijk
A.H. Mudde
R. Kok
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:2549-51
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij een 68-jarige vrouw die wegens recidiverende depressie lithiumcarbonaat gebruikte, werd een verband tussen hypercalciëmie en lithiumgebruik door aanvullend onderzoek waarschijnlijk gemaakt. Er was een significante lineaire correlatie tussen de calcium- en lithiumconcentraties in het serum (y = 2,38 0,37x;r = 0,36; p = 0,009) en een omgekeerde correlatie tussen de ratio van de calcium- en creatinine-excretie in de 24-uursurine en de serumlithiumconcentratie (y = 0,80 – 0,22x; r = 0,43; p = 0,030). Een verband tussen hypercalciëmie en lithiumgebruik is eerder beschreven. Mogelijk is er een samenhang met een effect van lithium op de bijschildklieren en (of) de nier.

artikel

Inleiding

Lithiumcarbonaat is een veelgebruikt effectief preparaat bij bipolaire affectieve stoornissen. Diabetes insipidus, nier- en schildklierfunctiestoornissen zijn bekende bijwerkingen van behandeling met lithium.1 Minder bekend is het effect van lithium op de calciumstofwisseling. Wij beschrijven een patiënte met hypercalciëmie zeer waarschijnlijk ten gevolge van lithiumgebruik.

Laboratoriumbepalingen en analyse van de gegevens

Na bloedafname in lithiumvrije buizen werd de serumlithiumconcentratie vlamfotometrisch bepaald (aanbevolen profylactische serumconcentraties: 0,4-1,0 mmoll).2 De totale serumcalciumconcentratie werd bepaald door middel van een geautomatiseerde colorimetrische methode (normaalwaarde: 2,2-2,6 mmoll). De ratio van de maximale tubulaire fosfaatexcretie en de glomerulaire filtratiesnelheid (TMPGFR) werd bepaald volgens Bijvoet (normaal: 0,8-1,3 mmoll).3 Het gehalte van intact parathormoon in het serum werd bepaald met een humane immunoradiometrische bepaling (IRMA) (BCO, Breda) (normaal 3): 19-126 pmoll; van 1,25-dihydroxycolecalciferol (1,25(OH)2D3): 40-140 pmoll). Serumconcentraties van thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) werden bepaald door middel van een IRMA (normaal: 0,1-3,5 mUl). Serumconcentraties van vrij T4 werden bepaald door middel van de ‘SPAC-FT4-fraction test’ (Byk-Sangtec Diagnostica, Dietzenbach, Duitsland) (normaal: 7,7-23,2 pmoll). Correlaties werden geanalyseerd door middel van lineaire regressie, waarbij p-waarden ? 0,05 als statistisch significant werden beschouwd.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 68-jarige vrouw, werd opgenomen in verband met een manisch toestandsbeeld in het kader van een bipolaire stoornis (DSM-III-R-code: 296.44). Vanaf middelbare leeftijd was zij bekend wegens recidiverende depressies, die slecht reageerden op antidepressive medicatie. In verband hiermee was zij op 52-jarige leefijd voor de eerste maal opgenomen op een psychiatrische afdeling. In de daaropvolgende 3 jaar was zij nog 2 maal opgenomen met moeilijk behandelbare depressies. Toen zij 56 jaar was, ontwikkelde zich bij haar een manie. Vanaf dat moment kreeg zij profylactisch lithiummedicatie in de vorm van lithiumcarbonaat, in een aanvankelijke dosering van 400 mg 2 dd. Hiermee werden serumlithiumconcentraties bereikt van 0,38-0,45 mmoll. Wegens onvoldoende therapeutisch succes werd uiteindelijk een lithiumconcentratie nagestreefd van circa 0,7 mmoll. Hiermee was zij gedurende 8 jaar vrijwel zonder klachten. In de familie kwamen blijkens de anamnese veel psychiatrische ziekten voor. Een groot aantal familieleden pleegde suïcide. Vlak voor opname van patiënte beroofde haar bejaarde zuster zich van het leven. Na dit gebeuren werd patiënte hypomaan, waarbij zij een kinderlijk uitgelaten indruk maakte, slecht sliep, het huishouden ging verwaarlozen en vreemde uitspraken deed. Het beeld deed denken aan een manische psychose. Hierop besloot de huisarts de dosis lithiumcarbonaat te verhogen tot 1200 mg per dag, zich hierbij verlatend op een kort tevoren bepaalde lithiumconcentratie van 0,77 mmoll en na afname van bloed voor bepaling van de actuele lithiumconcentratie; deze concentratie bleek 1,0 mmoll te zijn. De toestand van patiënte verbeterde niet op de verhoging van de lithiummedicatie. Hierop volgde opname.

Bij psychiatrisch onderzoek bleek dat patiënte gedesoriënteerd was in tijd, plaats en persoon. Er was een stoornis in de aandachtsconcentratie en ontremming van het gedrag. Er waren tekenen van versnelde, incoherente gedachtengang en er bestond een spreekdrang. Het psychiatrische toestandsbeeld deed denken aan een delirium (DSM-III-R-code: 293.00), gecombineerd met een manie. Er werd een lithiumconcentratie vastgesteld van 1,24 mmoll en voorts een hypercalciëmie (serumcalciumconcentratie: 3,32 mmoll). Patiënte had geen lichamelijke klachten, met name geen dorst, polyurie, buikklachten, botpijn of nierstenen. Van de voorgeschiedenis is van belang dat zij bekend was wegens een multinodulair struma, waarvoor zij 26 jaar tevoren een subtotale strumectomie had ondergaan. Negen jaar tevoren had zij een onbegrepen erythema nodosum gehad, waarbij indertijd geen aanwijzingen waren gevonden voor sarcoïdose of anridere ziekten die gepaard kunnen gaan met hypercalciëmie. In de familie kwamen geen calcium- of botstofwisselingsziekten voor. Bij opname gebruikte patiënte behalve lithiumcarbonaat captopril 12,5 mg 2 dd wegens hypertensie en temazepam 20 mg per dag als slaapmedicatie.

Differentiële diagnostiek

Differentiaal-diagnostische overwegingen waren: de psychische toestand van patiënte leek enerzijds veroorzaakt te zijn door een lichte lithiumintoxicatie, terwijl wij ons anderzijds afvroegen in hoeverre de hypercalciëmie mede het psychiatrisch toestandsbeeld kon verklaren en of de hypercalciëmie wellicht zelfs een rol gespeeld zou kunnen hebben bij de recidiverende depressies in het verleden. Als oorzaak van de hypercalciëmie werden verscheidene mogelijkheden overwogen, zoals hyperparathyreoïdie, sarcoïdose, al of niet in samenhang met een vitamine D-intoxicatie, een maligniteit, eventueel in relatie met de eerdere schildklierafwijking. Ook werd rekening gehouden met een verband tussen de lithiumintoxicatie en de hypercalciëmie.

Aanvullend onderzoek

Er werd aanvullend onderzoek verricht. De serumfosfaatwaarde was 1,18 mmoll (normaal: 0,80-1,45 mmoll). De fosfaatdrempel in de nier was licht verlaagd (TMPGFR: 0,77 mmoll). Er waren normale waarden voor de gebruikelijke hematologische bepalingen, nierfunctie-en leverfunctietests. De alkalische-fosfatase-activiteit was 54 Ul (normaal: 30-105). Er was een normale schildklierfunctie (TSH: 1,9 mUl, vrij T4: 12,2 pmoll). De serumconcentratie angiotensine-‘converting’-enzym was 16 Ul (normaal: 7,0-20,0). De intact-PTH-waarde van het serum was niet verhoogd (1-84-PTH: 6,1 pmoll). Serumconcentraties van metabolieten van vitamine D waren niet afwijkend (25-OHD3: 40 pmoll en 1,25-(OH)2D3: 109 pmoll). Een thoraxröntgenfoto toonde behoudens tracheadeviatie door het struma geen bijzonderheden, met name geen vergrote hili. Een 99mTc-scan van de schildklier liet een onregelmatige opname van technetium zien passend bij een (recidief van) multinodulair struma. Herhaalde cytologische puncties uit het recidiefstruma leverden geen aanwijzingen op voor maligniteit. Een scintigrafisch onderzoek van het skelet toonde geen ‘hot spots’.

Verband tussen hypercalciëmie en lithiumintoxicatie

Om de mogelijkheid van een verband tussen de hypercalciëmie en de lithiumintoxicatie verder te onderzoeken, werd de inname van lithiumcarbonaat tijdelijk gestaakt, waarbij frequente bepalingen werden verricht van calcium- en lithiumconcentraties in het serum en van de uitscheiding van calcium en creatinine in 24-uursurineporties. Gezien het manische toestandsbeeld werd patiënte behandeld met sulpiride 200 mg per dag en oxazepam 25 mg 2 dd. De toediening van temazepam werd gestaakt. Binnen enkele dagen verdwenen zowel de manische als de delirante symptomen. Tijdens deze maatregelen werd een daling van de serumcalciumconcentratie waargenomen, parallel aan een stijging van de uitscheiding van calcium in de urine (figuren 1 en 2).

Gezien de goede resultaten van de profylactische lithiummedicatie bij patiënte in het verleden werd, in overleg met haar, besloten tot hervatting van lithiumcarbonaat onder controle van zowel de calcium- en lithiumconcentraties in het serum als de calciumexcretie in de urine. Bij de hernieuwde instelling op lithiumcarbonaat bleek dat de serumcalciumwaarde steeg en de urine-calciumexcretie daalde bij toenemende lithiumconcentraties (zie figuren 1 en 2). Wanneer beide series waarnemingen samen werden beschouwd, bleek er een significante correlatie te bestaan tussen de serumcalciumconcentratie en de serumlithiumconcentratie (p = 0,009; zie figuur 1). De mate van excretie van calcium in de urine bleek significant omgekeerd gecorreleerd te zijn met de serumlithiumconcentratie (p = 0,030, zie figuur 2).

Er werd bij de verdere behandeling van patiënte gestreefd naar laag profylactische lithiumconcentraties, waarbij de serumcalciumconcentraties hoog normaal tot licht verhoogd waren.

Beschouwing

Het toestandsbeeld van patiënte bij opname deed denken aan een organisch psychosyndroom. De lichte lithiumintoxicatie leek een onvoldoende verklaring voor de aandoening, te meer daar verschijnselen zoals tremor, misselijkheid, braken of uitdroging ontbraken. De overweging dat de verhoogde serumcalciumconcentratie mede het toestandsbeeld kon verklaren, werd ingegeven door de wetenschap dat bij hypercalciëmie regelmatig psychiatrische symptomen worden gezien. Het meest frequent zou depressie met remming voorkomen, maar ook wel sterke agitatie.4 Eveneens worden ten gevolge van hypercalciëmie organische psychosyndromen waargenomen, met geheugenstoornissen en een algehele achteruitgang van het psychisch functioneren, een toestand die de indruk kan wekken van preseniele dementie. Hypercalciëmie kan ook een acuut organisch psychosyndroom veroorzaken met verwardheid, hallucinaties en delirium. Zeldzaam is een stuporeus beeld.4

Het samengaan van hypercalciëmie en lithiumgebruik werd voor het eerst in een casuïstische mededeling beschreven in 1973.5 Latere onderzoeken hebben de relatie bevestigd. De prevalentie van hypercalciëmie bij lithiumgebruik zou ongeveer 7 zijn.2 Opvallend is dat de hypercalciëmie niet noodzakelijkerwijs gepaard gaat met overdosering van lithium. Oorzakelijk wordt een relatie gelegd met een veranderde bijschildklierfunctie. Bij een aantal patiënten werd de aanwezigheid van een hyperparathyreoïdie openbaar door het gebruik van lithium.5-7 In vitro is aangetoond dat in aanwezigheid van lithium de benodigde concentratie van calcium voor onderdrukking van de PTH-afgifte uit de bijschildklieren hoger is dan normaal.8 Onlangs werd een stimulerend effect van lithium op de groei van menselijke bijschildklieradenomen aangetoond.9 Bij onze patiënt werd hyperparathyreoïdie onwaarschijnlijk gemaakt door een normale serumconcentratie van PTH, hoewel de serum-PTH-concentratie mogelijk wat hoog was in relatie tot de serumcalciumconcentratie. Ook de concentraties van vitamine D-metabolieten in het serum van patiënte waren normaal. De mogelijkheid dat de hypercalciëmie het gevolg zou zijn van het (recidief)struma lijkt uitgesloten bij een normale schildklierfunctie en een onverdachte uitslag van cytologisch schildklieronderzoek.

Er was een significante correlatie (p = 0,009) tussen de serumconcentraties van calcium en lithium (zie figuur 1). De omgekeerde correlatie tussen de calcium-creatinine-ratio in de urine en de serumlithiumconcentratie (p = 0,030) suggereert een direct effect van lithium op de calciumreabsorptie in de nier (zie figuur 2). Eerder werd waargenomen dat de nachtelijke renale calciumexcretie vermindert na inname van lithiummedicatie in de avond.10 Onlangs werd een verhoogde renale tubulaire calciumreabsorptie aangetoond onder invloed van lithium, zonder effect op de serum-PTH-concentratie.11 Mogelijk speelt hierbij een interactie van lithium en calcium op renaal cellulair niveau een rol.12

Het effect van lithium op de serumcalciumconcentratie lijkt voldoende klinische relevantie te hebben om regelmatige controle van deze concentratie tijdens lithiumgebruik aan te bevelen.

Wij zijn T.van Buul, klinisch chemicus, erkentelijk voor de analytische ondersteuning.

Literatuur
  1. Salata R, Klein I. Effects of lithium on the endocrinesystem: a review. J Lab Clin Med 1987; 110: 130-6.

  2. Jefferson JW, Greist JH, Ackermann D, Carroll J. Lithiumencyclopedia for clinical practice. 2nd ed. Washington: American PsychiatricPress, 1987: 254-95.

  3. Bijvoet OLM. Indices for the measurement of the renalhandling of phosphate. In: Massay SG, Fleisch SH, eds. Renal handling ofphosphate. New York: Phenom, 1980: 1-37.

  4. Lishman WA. Organic psychiatry. 2nd ed. Oxford: Blackwell,1987: 477.

  5. Garfinkel PE, Ezrin C, Stancer HC. Hypothyroidism andhyperparathyroidism associated with lithium. Lancet 1973; ii:331-2.

  6. Christiansen C, Baastrup PC, Lindgreen P, Transbol I.Endocrine effects of lithium: II. ‘Primary’ hyperparathyroidism.Acta Endocrinol (Kbh) 1978; 88: 528-34.

  7. Stancer HC, Forbath N. Hyperparathyroidism,hypothyroidism, and impaired renal function after 10 to 20 years of lithiumtreatment. Arch Intern Med 1989; 49: 1042-5.

  8. Brown EM. Lithium induces abnormal calcium-regulated PTHrelease in dispersed bovine parathyroid cells. J Clin Endocrinol Metab 1981;52: 1046-8.

  9. Saxe AW, Gibson G. Lithium increases tritiated thymidineuptake by abnormal parathyroid tissue. Surgery 1991; 110: 1067-76.

  10. Lazarus JH, Davies CJ, Woodhead JG, Walker DA, Owen GM.Effects of lithium on metabolic response to parathyroid hormone. MinerElectrolyte Metab 1987; 13: 63-6.

  11. Mellerup ET, Lauritsen B, Dam H, Rafaelsen OJ. Lithiumeffects on diurnal rhythm of calcium, magnesium, and phosphate metabolism inmanic-melancholic disorder. Acta Psychiatr Scand 1976; 53: 360-70.

  12. Meltzer HL. Lithium mechanisms in bipolar illness andaltered intracellular calcium functions. Biol Psychiatry 1986; 21:492-510.

Auteursinformatie

Slingeland Ziekenhuis, Postbus 169, 7000 AD Doetinchem. –

Afd. Interne Geneeskunde: A.H.Mudde, internist.

Afd. Psychiatrie: R.Kok, zenuwarts.

Contact A.H.Mudde

Gerelateerde artikelen

Reacties