Langetermijneffecten van de ziekte van Kawasaki

Een groot aantal ziektebeelden in de kindergeneeskunde gaat gepaard met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (tabel 1).1,2 Bij nagenoeg al deze aandoeningen vindt levenslange follow-up plaats door de huisarts of medisch specialist. De enige uitzondering hierop vormt de ziekte van Kawasaki, waarvan de symptomen zijn weergegeven in tabel 2 en de figuur (zie ook uitlegkader).3

In de acute fase kan de ziekte van Kawasaki, een gegeneraliseerde vasculitis, voor beschadiging zorgen van de arteriewand, de hartkleppen en het myocard, met als bekendste complicatie het optreden van coronaire aneurysmata. Sinds de introductie in 1986 van de huidige standaardbehandeling met intraveneuze immunoglobulines is de incidentie van aneurysmata in de acute fase gedaald tot 2-3%.4,5 Binnen 1-2 jaar gaat 50-67% van deze aneurysmata in regressie.6 De kleine groep patiënten met persisterende coronaire aneurysmata blijft levenslang onder controle, aanvankelijk bij de kindercardioloog en later bij de cardioloog.

De overgrote meerderheid (> 95%) van de patiënten met de ziekte van Kawasaki wordt op dit moment van poliklinisch vervolg ontslagen. Gezien de incidentie van 5-10 gevallen per 100.000 per jaar betekent dit dat er in iedere huisartsenpraktijk een aantal patiënten rondlopen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten die niet medisch worden vervolgd.7

Dit artikel geeft een gestructureerd overzicht van de recente literatuur over de gevolgen van de ziekte van Kawasaki op de lange termijn voor het cardiovasculaire systeem. Wij laten zien dat er aanwijzingen zijn voor een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel. Tot slot doen we een voorstel voor cardiovasculair risicomanagement bij deze patiënten.

Literatuuronderzoek

Pubmed en Embase werden doorzocht op de MeSH-termen ‘mucocutaneous lymph node syndrome’ gecombineerd met ‘follow-up studies’, ‘prognosis’, ‘morbidity’ en ‘cardiovascular disease’. Als de titel relevant was voor de zoekvraag werd het abstract gelezen. Bij een relevant abstract werd het artikel gelezen en inhoudelijk beoordeeld.

Mortaliteit

Er waren maar weinig studies waarin patiënten met de ziekte van Kawasaki gedurende langere tijd gevolgd waren. In de grootste studie, met een totaal van 6576 Japanse patiënten, werd een verhoging van de mortaliteit ten opzichte van de gestandaardiseerde mortaliteit van de Japanse bevolking alleen gevonden bij mannelijke patiënten met coronaire of cardiale restafwijkingen.8 De ‘standardized mortality ratio’ voor deze groep was 2,55. Een tweede studie, waarin 580 patiënten met de ziekte van Kawasaki en coronaire aneurysmata werden gevolgd, rapporteerde 19 sterfgevallen. Hiervan stierven 12 patiënten aan een acute hartdood, bij een gemiddelde leeftijd van 16 jaar.9

Een kanttekening hierbij is dat de follow-up in deze studies respectievelijk maximaal 22 en 25 jaar bedroeg. Daarnaast bestond de patiëntenpopulatie voor een groot deel uit patiënten die geen intraveneuze behandeling met immunoglobulines hadden gekregen. Het is dus onbekend wat de langetermijneffecten zijn op de sterfte van patiënten die wél met intraveneuze immunoglobulines behandeld zijn.

Bij patiënten zonder restafwijkingen aan de coronairarteriën is geen verhoogde mortaliteit beschreven. Over de langetermijneffecten op de morbiditeit van patiënten is zo mogelijk nog minder bekend. Wij vonden hierover 2 artikelen; volgens deze artikelen was de morbiditeit niet verhoogd.10,11

Klassieke cardiovasculaire risicofactoren

Eén Canadese studie liet sterke aanwijzingen zien voor een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel onder patiënten met de ziekte van Kawasaki. In deze studie waren 24 patiënten die de ziekte van Kawasaki hadden doorgemaakt (gemiddelde leeftijd: 14,3 jaar; SD: 1,8) vergeleken met gematchte controlepersonen. De patiënten met de ziekte van Kawasaki hadden een hogere Z-score voor de BMI (dit is het aantal standaarddeviaties dat de BMI afwijkt van de gemiddelde BMI onder controlepersonen); onafhankelijk hiervan hadden zij ook een statistisch significant hogere systolische bloeddruk (gemiddeld 7 mmHg hoger) en diastolische bloeddruk (gemiddeld 12 mmHg hoger). Tot slot waren ook de triglyceridenconcentraties significant hoger bij patiënten met de ziekte van Kawasaki.12

Verstoring van het lipidenprofiel op de langere termijn was al eerder beschreven in een onderzoek onder 105 patiënten met deze ziekte.13 Zo bleken patiënten 3 jaar na de ziekte nog steeds een verlaagde hdl-cholesterolwaarde te hebben, onafhankelijk van de status van de coronairarteriën. In een recent onderzoek, waarin een groot aantal cardiovasculaire parameters van 28 patiënten vergeleken werden met die van 27 gematchte controlepersonen, vond men bij de patiënten alleen verhoogde waarden van cholesterol en apolipoproteïne B.14

Er zijn dus aanwijzingen voor een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel bij patiënten die de ziekte van Kawasaki hebben doorgemaakt. Het aantal studies is echter beperkt en de resultaten zijn niet eenduidig.

Gevolgen voor de coronairvaten

Zoals gezegd gaan coronaire aneurysmata in > 50% van de gevallen in regressie na intraveneuze behandeling met immunoglobulines. Histopathologisch en functioneel onderzoek laat echter zien dat er geen volledig herstel optreedt.

Uit histopathologisch onderzoek blijkt dat de regressie van de aneurysmata mede tot stand komt door een proces van fibreuze intimaverdikking.15-17 De anatomie van de coronaire vaatwand blijft dus afwijkend, ook bij herstel van de ziekte. Naast deze histopathologische afwijkingen zijn er aanwijzingen voor een verminderde functie van de coronairarteriën. Zo is de coronaire respons op provocatie met isosorbidedinitraat en acetylcholine verminderd; dit fenomeen past bij stijvere coronairarteriën na het doormaken van de ziekte van Kawasaki.18

Ook bij patiënten zonder aantoonbare coronairafwijkingen in de acute fase bestaan er aanwijzingen voor een verminderde coronaire functie; zo bleek de reserve van de myocardiale doorbloeding bij patiënten met de ziekte van Kawasaki verlaagd te zijn, zelfs enkele jaren na het doormaken van de ziekte.19 Bij een cardiale-stresstest met adenosine – een veel toegepaste provocatietest om cardiale ischemie aan te tonen – nam de bloedstroom in de coronairvaten bij de groep patiënten met een doorgemaakte ziekte van Kawasaki minder toe dan bij een controlegroep. Ook werd een verhoogde weerstand in de coronairvaten gevonden. Er werden geen ischemische ecg-veranderingen waargenomen. De coronairvaten van een patiënt die de ziekte van Kawasaki heeft doorgemaakt zijn dus minder goed in staat de bloedaanvoer van het myocard te verhogen bij een toegenomen vraag.

Recent werd myocardiale ‘single photon’-emissie-CT (SPECT) verricht bij 20 patiënten zonder coronaire aneurysmata. Bij 3 patiënten (15%) werden afwijkingen gezien. Controle-angiografie liet bij niemand afwijkingen zien, hetgeen functionele coronairdysfunctie suggereert.20

Myocardfunctie, cardiale histopathologie en ecg

Omdat de ziekte van Kawasaki tot een inflammatie van het myocard kan leiden, kunnen in de acute fase van de ziekte een verminderde diastolische functie en een verhoogde concentratie hersennatriuretisch peptide (BNP) worden aangetoond.21 Ook jaren na het doormaken van de ziekte kunnen bij biopsie nog myocardafwijkingen worden aangetoond, zoals infiltratie van lymfocyten of fibrose. Verder wordt desorganisatie, hypertrofie en degeneratie van de cardiomyocyten beschreven.22-24

De inflammatie lijkt ook blijvende geleidingsveranderingen te kunnen geven. In een Japanse populatiestudie onder meer dan 300.000 scholieren, van wie er bijna 900 de ziekte van Kawasaki hadden doorgemaakt, werden ecg-afwijkingen gevonden bij 10% van de Kawasaki-groep tegen 3% van de controlegroep.25 Hoewel het doorgaans onschuldige afwijkingen betrof, zoals rechterbundeltakblok (25%) of een deviatie van de hartas naar rechts (24%), laat de verhoogde incidentie zien dat er toch permanente veranderingen in het geleidingssysteem kunnen optreden. Bij de follow-up lijkt screening met ecg’s overigens geen toegevoegde waarde te hebben.

Tot slot zijn er enkele publicaties verschenen over patiënten die zich jaren na het doormaken van de ziekte van Kawasaki meldden met ventriculaire ritmestoornissen of hartfalen.9,26

Aantasting endotheelfunctie

Na het doormaken van de ziekte van Kawasaki verandert ook de functie van het perifere arteriële vaatbed, net zoals bij de coronairarteriën. Zo neemt de intima-mediadikte van de A. carotis toe na het doormaken van deze ziekte.27 Deze dikte wordt vaak gebruikt als surrogaatmarker voor arteriosclerose en is geassocieerd met klassieke cardiovasculaire risicofactoren.28 Bij de ziekte van Kawasaki zijn de veranderingen in de vaatwand echter niet arteriosclerotisch van aard en de waarde van deze bevindingen is dan ook niet geheel duidelijk.

Naast de veranderingen in de anatomie van de arteriën is ook de functie van het arteriële vaatbed aangetast. Niet alleen is de endotheel-afhankelijke vasodilatatie bij patiënten met de ziekte van Kawasaki verminderd,29 ook is een toegenomen stijfheid van de vaatwand beschreven.30 Deze bevindingen zijn waarschijnlijk het gevolg van de diffuse vasculitis die de acute fase en het hierop volgende herstel kenmerkt. Daarbij wordt elastisch weefsel vervangen door littekenweefsel. Het is goed denkbaar dat de genoemde veranderingen op de lange termijn een verhoogd risico op hart- en vaatziekten met zich meebrengen.

Handvatten voor de praktijk

Voor patiënten met de ziekte van Kawasaki bij wie persisterende aneurysmata zijn vastgesteld, lijkt de indicatie voor langetermijnfollow-up boven alle twijfel verheven. De relatie tussen aneurysmavorming en toegenomen morbiditeit en sterfte op de lange termijn is evident en deze patiënten zullen onder controle moeten blijven bij de kindercardioloog en cardioloog.

Bij het merendeel van de patiënten worden echter geen aneurysmata aangetoond, of deze gaan in regressie. Sinds de introductie van de intraveneuze behandeling met immunoglobulines beslaat deze groep > 95% van alle patiënten de ziekte van Kawasaki. Voor hen bestaat geen eenduidig beleid. Hoewel een verhoogde morbiditeit of sterfte in deze groep nog niet kan worden aangetoond, zijn er duidelijke aanwijzingen voor stoornissen in het lipidenprofiel, de cardiale functie en de endotheelfunctie van zowel het coronaire als het perifere arteriële vaatbed.

Cardiovasculaire incidenten doen zich nauwelijks voor op de kinderleeftijd en de beschikbare follow-up is wellicht nog te kort om de cardiovasculaire gevolgen van de ziekte van Kawasaki op de lange termijn aan te tonen. Daarbij komt dat de patiënten die behandeld zijn met intraveneuze immunoglobulines op dit moment doorgaans niet ouder zijn dan 25 jaar. Er is dus behoefte aan surrogaatmarkers om hun risico op hart- en vaatziekten op de lange termijn in te kunnen schatten.

De recente literatuur over deze surrogaatmarkers suggereert dat ook patiënten zonder coronairafwijkingen op de lange termijn een verhoogd risico lopen op hart- en vaatziekten. Concreet houdt dit in dat het doormaken van de ziekte van Kawasaki een verhoging van het risico op hart- en vaatziekten met zich meebrengt van dezelfde orde van grootte als wanneer de patiënt rookte, obees zou zijn of hypertensie zou hebben. Het lijkt dan ook verstandig om bij deze patiëntengroep actief de overige cardiovasculaire risicofactoren in kaart te brengen en zo nodig te behandelen. De huisarts is hiervoor de meest aangewezen persoon, gezien zijn of haar ervaring met cardiovasculaire risicoreductie, toegankelijkheid en complete dossiervorming.

Het ligt voor de hand hierbij de adviezen van de American Heart Association te volgen.1 Deze adviseert elke 5 jaar een risicoscreening te verrichten. Er zijn overigens nog geen studies verricht waarin de kosteneffectiviteit van zo’n interventie is geanalyseerd. De kans op een cardiovasculaire gebeurtenis op jonge leeftijd is klein. Een goed alternatief voor de rigoureuze Amerikaanse richtlijnen is om de ziekte van Kawasaki op te nemen als extra risicofactor in de NHG-Standaard ‘Cardiovasculair risicomanagement’.31 Periodieke controle door de (kinder)cardioloog lijkt geen toegevoegde waarde te hebben, gezien de gegevens uit huidige literatuur.

Conclusie

Meer dan 95% van de patiënten met de ziekte van Kawasaki herstelt daarvan zonder restafwijkingen aan de coronairarteriën. In de literatuur komt steeds meer bewijs dat het doormaken van de ziekte van Kawasaki aantoonbare negatieve langetermijneffecten heeft op het gehele cardiovasculaire systeem, ook bij patiënten zonder restafwijkingen aan de coronairarteriën. Ofschoon voor deze groep geen verhoging van de sterfte of morbiditeit is aangetoond, lijkt het verstandig om de ziekte van Kawasaki als extra cardiovasculaire risicofactor te beschouwen.

Uitleg

Ziekte van Kawasaki De ziekte van Kawasaki is een van de meest voorkomende vormen van vasculitis op de kinderleeftijd. Patiënten zijn doorgaans jonger dan 5 jaar. Diagnostische criteria voor de ziekte zijn: acute koorts die langer dan 5 dagen aanhoudt en ten minste 4 van de volgende symptomen:

Hoewel de oorzaak nog niet opgehelderd is, suggereren de hoge incidentie in Azië en het seizoensgebonden optreden zowel genetische als infectieuze invloeden.

De bekendste complicatie is het ontstaan van coronaire aneurysmata. Een eenmalige dosis immunoglobuline intraveneus verlaagt de incidentie van coronaire aneurysmata van 25% naar 2-3%, mits de immunoglobuline binnen 10 dagen na het begin van de koorts wordt toegediend. Deze standaardtherapie wordt aangevuld met een onderhoudsdosis carbasalaatcalcium tot verdwijnen van de aneurysmata.

• conjunctivale roodheid

• afwijkingen van de orale mucosa

• exantheem

• cervicale lymfadenopathie

• roodheid, zwelling en vervelling van de handen en voeten

Leerpunten

• > 95% van de patiënten die de ziekte van Kawasaki doormaken, ontwikkelt geen cardiale complicaties in de acute fase.

• Deze groep patiënten wordt nu niet of nauwelijks vervolgd.

• Bij deze patiëntengroep zijn aanwijzingen gevonden voor stoornissen in het lipidenprofiel, de cardiale functie en de endotheelfunctie van coronairvaten en perifere arteriën.

• Het doormaken van de ziekte van Kawasaki kan beschouwd worden als cardiovasculaire risicofactor, vergelijkbaar met roken of obesitas.