Beschrijving van een Nederlands cohort van 392 patiënten

De ziekte van Kawasaki

Onderzoek
Carline E. Tacke
Irene M. Kuipers
Maarten H. Biezeveld
Maarten Groenink
Willemijn B. Breunis
Taco W. Kuijpers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A2698
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Beschrijven van de klinische kenmerken, behandeling en cardiovasculaire complicaties van patiënten met de ziekte van Kawasaki, die de multidisciplinaire follow-uppolikliniek in het Emma Kinderziekenhuis bezochten in de periode januari 1999-juni 2010.

Opzet

Retrospectief, observationeel onderzoek.

Methode

Wij includeerden 392 patiënten bij wie de diagnose ‘ziekte van Kawasaki’ of ‘incomplete ziekte van Kawasaki’ was gesteld. Klinische en poliklinische statussen werden gebruikt om klinische gegevens te verzamelen.

Resultaten

De gemiddelde leeftijd op de eerste ziektedag was 3,2 jaar (uitersten: 0,1-16,4). De man-vrouwratio bedroeg 1,6 : 1. Bij 83,9% van de patiënten werd een compleet ziektebeeld gezien. Patiënten met een incomplete presentatie van het ziektebeeld waren jonger dan patiënten met een compleet ziektebeeld: 2,2 versus 3,0 jaar (beide SD: 3,0; p < 0,01). 357 patiënten (91,1%) waren behandeld met intraveneus toegediende immunoglobulinen; 65 (16,6%) ontvingen een tweede intraveneuze dosis. Coronaire arteriële aneurysmata werden in 83 patiënten (21,2%) vastgesteld. Mannelijk geslacht, leeftijd < 1 jaar, incomplete ziektepresentatie en laat begin van de behandeling (> 10 dagen na het begin van de koorts) bleken onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van aneurysmata. Bij 50 van de 83 patiënten gingen de afwijkingen in regressie. 2 patiënten overleden binnen 1 jaar na het begin van de ziekte. 5 patiënten ondergingen gedurende de follow-upperiode een coronaire-bypassoperatie.

Conclusie

De ziekte van Kawasaki is een zeldzame vasculitis op de kinderleeftijd, waarbij aneurysmata van de kransslagaders kunnen optreden. Artsen dienen alert te zijn op het ziektebeeld bij aanhoudende onverklaarde koorts bij met name jonge kinderen, ook bij een niet geheel klassieke presentatie van het ziektebeeld. Tijdige start van de behandeling verlaagt de kans op het ontstaan van coronaire arteriële aneurysmata.

Inleiding

De ziekte van Kawasaki is een systemische vasculitis die op kinderleeftijd optreedt. De belangrijkste complicatie is het ontstaan van coronaire arteriële aneurysmata. Hoewel een infectieuze oorzaak wordt vermoed, is de exacte etiologie onbekend. Het ziektebeeld werd in 1967 voor het eerst beschreven door de Japanse arts dr. Tomisaku Kawasaki. Met een incidentie van 5 tot 15 per 100.000 kinderen in de westerse wereld is het een zeldzame aandoening.1 In Aziatische landen wordt het ziektebeeld vaker gezien. In Japan is de incidentie het hoogst (185 per 100.000 kinderen).2

De ziekte van Kawasaki presenteert zich als acuut koortsende ziekte. Door het ontbreken van een betrouwbare test berust de diagnostiek op de aanwezigheid van persisterende koorts (≥ 5 dagen) en tenminste 4 van 5 klassieke criteria (polymorf exantheem, bilaterale non-purulente conjunctivitis, veranderingen van de orale mucosa, cervicale lymfadenopathie en erytheem en/of oedeem van handen en voeten, vaak in een later stadium gevolgd door vervellingen).3 Het ziektebeeld is incompleet als aan minder dan 4 criteria wordt voldaan.4

Coronaire arteriële aneurysmata worden in 20-25% van de gevallen gezien.5 Behandeling met intraveneus toegediende immunoglobulinen (IVIG) in hoge dosering heeft het percentage verlaagd tot < 10%.6 Een eenmalige dosis IVIG geeft meestal een snelle klinische verbetering, maar soms is een tweede gift of aanvullende behandeling met glucocorticoïden nodig.

In het AMC in Amsterdam bestaat een multidisciplinaire follow-uppolikliniek voor patiënten met de ziekte van Kawasaki. Het doel is om kennis te bundelen en meer inzicht te krijgen in dit zeldzame ziektebeeld. Er is een cohort opgebouwd van bijna 400 patiënten.

In dit artikel beschrijven wij de kenmerken, behandeling en cardiovasculaire complicaties van dit patiëntencohort.

Patiënten en Methode

Patiënten die in de periode januari 1999-juni 2010 de multidisciplinaire follow-uppolikliniek bezochten en bij wie de diagnose ‘ziekte van Kawasaki’ of ‘incomplete ziekte van Kawasaki’ gesteld was, werden geïncludeerd. Statussen werden retrospectief geverifieerd. Data betreffende demografische en klinische kenmerken (geslacht, 1e ziektedag, duur van de opname, aanwezigheid van ziektecriteria en laboratoriumwaarden bij opname), behandeling (toediening van IVIG, acetylsalicylzuur en glucocorticoïden) en optreden van cardiovasculaire complicaties werden verzameld.

In echocardiografieverslagen werd er gekeken of er sprake was van aneurysmata tijdens de acute en subacute fase van de ziekte en tijdens het verdere beloop. Aneurysmata werden als volgt gedefinieerd: diameter van een kransslagader > 3 mm in kinderen onder de 5 jaar, diameter > 4 mm in kinderen ouder dan 5 jaar, diameter 1,5 maal zo groot als de diameter van een naastliggend segment of bij een irregulair lumen.7 Bij een diameter boven de 8 mm was er sprake van een (‘giant’) reuzenaneurysma.

Statistische analyse

Verschillen in patiëntkenmerken werden geëvalueerd met χ²-toetsen voor categorische variabelen, een t-test voor continue variabelen met een normale verdeling en met de rangsomtoets van Wilcoxon voor continue waarden die niet normaal verdeeld waren. De invloed van eventuele voorspellende factoren op het ontwikkelen van aneurysmata toetsten we in een logitische-regressiemodel. Verschillen met p < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Patiënten

In totaal werden 392 patiënten geïncludeerd. Meer jongens dan meisjes waren aangedaan, met een man-vrouwratio van 1,6 : 1. De gemiddelde leeftijd op de 1e ziektedag was 3,2 jaar (SD: 3,1; uitersten: 0,1-16,4 jaar). Op de eerste ziektedag was 28,6% van de patiënten jonger dan 1 jaar en 81,4% jonger dan 5 jaar. Alle patiënten waren gedurende de acute fase opgenomen in het ziekenhuis, behoudens 9 patiënten bij wie de diagnose initieel gemist werd en/of bij wie spontaan klinisch herstel al was opgetreden (tabel 1). Er werd in dit cohort geen duidelijke seizoensvariatie waargenomen in het moment van optreden van de ziekte.

Figuur 1

Klinische symptomen

In tabel 2 staan de klassieke en aspecifieke symptomen beschreven waarmee de patiënten zich presenteerden. Koorts gedurende ≥ 5 dagen was bij alle patiënten aanwezig, met uitzondering van 27 patiënten (6,9%) die op dag 3 of 4 al behandeld werden. Bij 63 patiënten (16,1%) werd een incomplete vorm van het ziektebeeld gezien. Deze patiënten waren gemiddeld ruim 1 jaar jonger dan patiënten met de complete vorm, namelijk 2,2 jaar (SD: 3,0) versus 3,4 jaar (SD: 3,0) (p < 0,01). In figuur 1 zijn foto’s van enkele klassieke symptomen te zien.

Figuur 2
Figuur 3

Bij opname werd bij 97,6% van de patiënten een verhoogd C-reactieve proteïne gevonden, een leukocytose bij 56,3% en een trombocytose bij 63,2%. Bij een aantal patiënten werd een steriele pyurie en pleiocytose van de liquor beschreven.

Differentiaaldiagnostisch werd vaak gedacht aan roodvonk, een (virale) infectie of een geneesmiddelenreactie op antibiotica. 2 patiënten werden opgenomen met de verdenking op een appendicitis. Bij laparoscopie werd een appendix sana gezien. Gedurende de opname, na het optreden van meerdere ziektecriteria, kon de ziekte van Kawasaki gediagnosticeerd worden.

Behandeling

35 patiënten (8,9%) werden niet behandeld met IVIG omdat de diagnose bij de opname gemist werd (n = 12) of te laat gesteld werd (n = 23). Bijna alle behandelde patiënten kregen volgens protocol een eenmalige dosis IVIG van 2 g/kg. Deze behandeling werd gemiddeld 8,8 dagen (SD: 5,1) na het ontstaan van de koorts gestart. In 71,2% werd binnen 10 dagen gestart, in 18,9% na dag 10 en in 9,9% was de exacte datum niet meer te achterhalen. De IVIG-behandeling werd in patiënten met een incompleet ziektebeeld gemiddeld 3 dagen later gestart dan in de patiënten met het complete ziektebeeld (11,3 versus 8,4 dagen na het ontstaan van de koorts; p < 0,001).

Aan 65 patiënten (16,6%) werd een tweede dosis IVIG gegeven in verband met aanhoudende koorts of recidiverende koorts binnen 36 h na de eerste immunoglobuline-infusie. 21 patiënten (5,4%) werden aanvullend behandeld met glucocorticoïden omdat ze klinisch niet verbeterden na 2 doses IVIG.

Alle patiënten werden in de acute fase aanvullend behandeld met acetylsalicylzuur 80-100 mg/kg/dag in 4 dd per os, behalve de patiënten bij wie de diagnose gemist werd.

Cardiovasculaire complicaties

Bij 83 van de 389 patiënten (21,2%) werden coronaire arteriële aneurysmata vastgesteld. 17 patiënten (4,3%) hadden reuzenaneurysmata. Gedurende de follow-up normaliseerden de afwijkingen bij 50 van de 83 patiënten (60,2%). Blijvende afwijkingen werden bij 33 patiënten (8,5%) gezien. Figuur 2 illustreert ernstige aneurysmata bij 1 van onze patiënten.

Figuur 4

Klinische kenmerken en het risico op het ontwikkelen van aneurysmata zijn weergegeven in tabel 3. Jongens, kinderen onder de leeftijd van 1 jaar, patiënten met een incomplete ziektepresentatie, patiënten met uitgestelde start van behandeling (> 10 dagen) en patiënten die meer dan 1 maal met IVIG of aanvullend met glucocorticoïden behandeld moesten worden, ontwikkelden significant vaker aneurysmata. Bij multivariate analyse bleken al deze kenmerken, met uitzondering van herhaalde IVIG, onafhankelijke risicofactoren te zijn voor het optreden van aneurysmata (tabel 4).

Figuur 5
Figuur 6

Van de 83 patiënten met aneurysmata ondergingen 5 patiënten gedurende follow-up een coronaire-bypassoperatie in verband met ernstige afwijkingen. Daarnaast onderging 1 patiënt het reven van zijn aneurysmata en bij 1 patiënt werd een stent en implanteerbare cardioverter-defibrillator geplaatst. 2 patiënten overleden aan de cardiovasculaire complicaties 2,3 en 4,8 maanden na het begin van de ziekte.

3 patiënten met een blanco cardiale voorgeschiedenis presenteerden zich op jonge leeftijd met een acuut myocardinfarct. Gezien de typische aneurysmata op het coronair angiogram en een ziekteperiode in het verleden die suggestief was voor de ziekte van Kawasaki, kon de diagnose retrospectief gesteld worden.

Beschouwing

De ziekte van Kawasaki is een acute vasculitis, die gerelateerd is aan het optreden van aneurysmata van de kransslagaders. In dit artikel zijn onze jarenlange klinische ervaringen met dit zeldzame ziektebeeld beschreven. Ons patiëntencohort is qua demografische en klinische kenmerken vergelijkbaar met die in de literatuur. De ziekte van Kawasaki wordt ongeveer 1,5 keer vaker bij jongens gezien dan bij meisjes, en voornamelijk bij kinderen onder de 5 jaar.8,9

Klinische symptomen

Vroegtijdige diagnose en behandeling zijn aangewezen om de kans op het ontwikkelen van aneurysmata te reduceren. Er is een aantal valkuilen waar artsen en kinderartsen alert op dienen te zijn.

Allereerst is het belangrijk alert te zijn op een incomplete presentatie van het ziektebeeld. Bij 16,1% van onze patiënten werd een incomplete vorm van de ziekte van Kawasaki gediagnosticeerd. Patiënten met een incomplete presentatie werden gemiddeld 3 dagen later behandeld dan patiënten met complete presentatie. Dit illustreert dat het vaak lastiger is de incomplete vorm te diagnosticeren.

Het kan bovendien moeilijk zijn de diagnose te stellen als de aspecifieke symptomen van het ziektebeeld op de voorgrond staan. Zo werd de huiduitslag in veel patiënten eerst aangezien voor roodvonk of een allergische reactie op de antibiotica, die bijna al onze patiënten (> 90%) voorgeschreven kregen. Ook kwam het voor dat door een pyurie of pleiocytose van de liquor aan een urineweginfectie of meningitis gedacht werd. 2 patiënten ondergingen zelfs een laparoscopie in verband met de verdenking op een appendicitis. Deze atypische presentatie is eerder beschreven.10

Bij elk kind met aanhoudende en onverklaarde koorts is het van belang de ziekte van Kawasaki in de differentiaaldiagnose op te nemen, ook bij onvoldoende symptomen om de complete, klassieke vorm te kunnen stellen, en in het bijzonder bij jonge kinderen (< 1 jaar). Deze kinderen presenteren zich vaker met een incompleet ziektebeeld en hebben daarnaast een verhoogde kans op het ontwikkelen van aneurysmata. De American Heart Association heeft in 2004 een algoritme gepubliceerd voor de klinische besluitvorming bij patiënten met de verdenking op de incomplete ziekte van Kawasaki.3 Hierin worden laboratoriumcriteria en resultaten van echocardiografie gebruikt voor het stellen van de diagnose.

Behandeling en cardiovasculaire complicaties

Cardiale complicaties treden op binnen 7 tot 28 dagen na het ontstaan van de koorts en kunnen met behulp van echocardiografie gedetecteerd worden. Behandeling met IVIG reduceert het percentage aneurysmata van de kransslagaders van 15-25% tot minder dan 10% van de patiënten.5,6

Reuzenaneurysmata worden in de literatuur bij 1-2% van de patiënten gezien. In ons cohort werd een relatief hoog percentage aneurysmata gezien. Dit kan deels toegeschreven worden aan een zekere selectiebias door verwijzing van de ernstigere gevallen naar ons tertiaire centrum. Aan de andere kant bevestigt een lopende studie via een nationaal registratiesysteem onder kinderartsen (Nederlands Signaleringscentrum Kindergeneeskunde, sinds 2007), dat het percentage aneurysmata daadwerkelijk hoger lijkt te zijn in Nederland dan de literatuur suggereert – ondanks adequate therapie (Tacke; ongepubliceerd).

‘Mannelijk geslacht’, ‘jonge leeftijd < 1 jaar’, ‘incomplete presentatie’ en ‘uitstel van behandeling met IVIG meer dan 10 dagen na het ontstaan van de koorts’ zijn bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van aneurysmata.3,11,13 Onze studie bevestigt dat deze kenmerken als onafhankelijke risicofactoren gelden. Het merendeel van onze patiënten (71,2%) werd gelukkig adequaat binnen 10 dagen behandeld. Ruim 16% moest behandeld worden met een tweede dosis IVIG in verband met aanhoudende of recidiverende koorts na de eerste infusie. Dit percentage is vergelijkbaar met de percentages die in de literatuur beschreven worden.11,13

In een langetermijnstudie onder 594 patiënten met de ziekte van Kawasaki gingen de aneurysmata bij ongeveer de helft van de patiënten gedurende de follow-up in regressie. In de andere helft bleven de aneurysmata op langere termijn bestaan.14 In 8,5% van de patiënten uit ons cohort waren er na 2 jaar nog al dan niet ernstige afwijkingen aan de kransslagaders aanwezig. Deze afwijkingen kunnen op den duur leiden tot trombotische en stenotische afwijkingen, die ischemie en infarcering van het myocard kunnen veroorzaken. Cardiovasculaire follow-up is dus van belang na het doormaken van de ziekte van Kawasaki.

Hartkatheterisatie is de gouden standaard voor het afbeelden van de kransslagaders, maar is een invasief onderzoek met stralingsbelasting voor de patiënt. Echocardiografie wordt routinematig toegepast, maar heeft als nadeel dat meestal alleen het proximale deel van de coronairvaten goed afgebeeld kan worden. Dit heeft ertoe geleid dat in ons centrum de toepassing van cardiale MRI voor de follow-up van patiënten met de ziekte van Kawasaki wordt onderzocht. 13 patiënten met blijvende aneurysmata hebben inmiddels een cardiale MRI ondergaan. In 7 van deze patiënten werden perfusiestoornissen en infarcering van het myocard gezien. Deze afwijkingen waren in 4 gevallen voor het bewuste onderzoek onbekend (Tacke, schriftelijke mededeling, 2010).

Conclusie

Als gevolg van de ziekte van Kawasaki kunnen ernstige cardiovasculaire complicaties optreden. Wij raden artsen aan om bij patiënten met onverklaarbare koorts gedurende een aantal dagen alert te zijn op de ziekte van Kawasaki, ook bij het ontbreken van alle criteria om het complete ziektebeeld te kunnen vaststellen, en met name hierop alert te zijn bij kinderen onder de leeftijd van 1 jaar. Belangrijk is tijdig, dat wil zeggen binnen 10 dagen na het ontstaan van de koorts, te starten met behandeling met intraveneus toegediende immunoglobulinen. Late consequenties van een bekende of gemiste diagnose kunnen op jonge leeftijd tot een onverwacht myocardinfarct leiden, wat de ziekte van Kawasaki – hoe zeldzaam ook − meer dan een kinderziekte maakt.

Leerpunten

  • De ziekte van Kawasaki is een acute systemische vasculitis die op de kinderleeftijd voorkomt, met name bij kinderen jonger dan 5 jaar.

  • De aandoening is gerelateerd aan het optreden van coronaire arteriële aneurysmata.

  • Intraveneuze behandeling met immunoglobulinen heeft het vóórkomen van aneurysmata van 25% verlaagd naar < 10%.

  • Onafhankelijke risicofactoren voor het ontstaan van aneurysmata zijn mannelijk geslacht, een leeftijd < 1 jaar bij ziektepresentatie, een incompleet ziektebeeld en late behandeling (> 10 dagen na begin van de koorts).

  • Bij elk kind met langdurig onverklaarbare koorts moet de (incomplete) ziekte van Kawasaki overwogen worden − met name bij jonge patiënten.

Literatuur
  1. Harnden A, Mayon-White R, Perera R, Yeates D, Goldacre M, Burgner D. Kawasaki disease in England: ethnicity, deprivation, and respiratory pathogens. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:21-4 Medline. doi:10.1097/INF.0b013e3181812ca4

  2. Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, Oki I, Watanabe M, Yanagawa H. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: results from the nationwide survey in 2005-2006. J Epidemiol. 2008;18:167-72 Medline. doi:10.2188/jea.JE2008001

  3. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Pediatrics. 2004;114:1708-33 Medline. doi:10.1542/peds.2004-2182

  4. Rowley AH. Incomplete (atypical) Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:563-5 Medline. doi:10.1097/00006454-200206000-00015

  5. Akagi T, Rose V, Benson LN, Newman A, Freedom RM. Outcome of coronary artery aneurysms after Kawasaki disease. J Pediatr. 1992;121:689-94 Medline. doi:10.1016/S0022-3476(05)81894-3

  6. Newburger JW, Takahashi M, Burns JC et al. The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gamma globulin. N Engl J Med 1986 7;315:341-7.

  7. Research Committee on Kawasaki Disease. Report of the subcommittee on standardization of diagnostic criteria and reporting of coronary artery lesions in Kawasaki disease. Ministry of Health and Welfare, Tokyo 1984.

  8. Chang RK. Hospitalizations for Kawasaki disease among children in the United States, 1988-1997. Pediatrics. 2002;109:e87. doi:10.1542/peds.109.6.e87

  9. Singh-Grewal D, Wong M, Isaacs D. Diagnosis, treatment and outcome of Kawasaki disease in an Australian tertiary setting: a review of three years experience. J Paediatr Child Health. 2005;41:495-9 Medline. doi:10.1111/j.1440-1754.2005.00690.x

  10. Zulian F, Falcini F, Zancan L, et al. Acute surgical abdomen as presenting manifestation of Kawasaki disease. J Pediatr. 2003;142:731-5 Medline. doi:10.1067/mpd.2003.232

  11. Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, Martin CF. The prevention of coronary artery aneurysm in Kawasaki disease: a meta-analysis on the efficacy of aspirin and immunoglobulin treatment. Pediatrics. 1995;96:1057-61 Medline.

  12. Rosenfeld EA, Corydon KE, Shulman ST. Kawasaki disease in infants less than one year of age. J Pediatr. 1995;126:524-9 Medline. doi:10.1016/S0022-3476(95)70344-6

  13. Wallace CA, French JW, Kahn SJ, Sherry DD. Initial intravenous gammaglobulin treatment failure in Kawasaki disease. Pediatrics. 2000;105:e78 Medline. doi:10.1542/peds.105.6.e78

  14. Kato H, Sugimura T, Akagi T et al. Long-term consequences of Kawasaki disease. A 10- to 21-year follow-up study of 594 patients. Circulation 1996 15;94:1379-85.

Auteursinformatie

Emma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam.

Afd. Kinderhematologie, Immunologie en Infectieziekten: drs. C.E. Tacke, arts-onderzoeker; dr. M.H. Biezeveld, aios (thans: kinderarts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam); dr. W.B. Breunis, aios; prof.dr. T.W. Kuijpers, kinderarts-infectioloog en -immunoloog.

Afd. Kindercardiologie: dr. I.M. Kuipers, kindercardioloog.

Academisch Medisch Centrum, afd. Cardiologie en Radiologie, Amsterdam.

Dr. M. Groenink, cardioloog.

Contact drs. C.E. Tacke (c.e.tacke@amc.uva.nl)

Verantwoording

Pearl Mau-Asam was verantwoordelijk voor het organiseren van de patiëntenzorg op de Kawasaki follow-uppolikliniek.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het onderzoek naar de ziekte van Kawasaki wordt door Stichting Nationaal Fonds ‘Het gehandicapte kind’ (Stinafo) (subsidienummer: STINAFO2008051) en ZonMW/NWO ondersteund (AGIKO-beurs dr. W.B. Breunis; subsidienummer 920-03-391).
Aanvaard op 19 november 2010

Gerelateerde artikelen

Reacties