Lachgasgeïnduceerde polyneuropathie

Klinische praktijk
Stijn H.P. Conjaerts
J.E. (Anne) Bruijnes
Kim Beerhorst
Roy Beekman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D2044
Abstract
Download PDF

Toets voor nascholing (verlopen)

Aan dit leerartikel was een toets gekoppeld waarmee je nascholingspunten kon verdienen.

Bekijk de toets
Leerdoelen
  • Behalve in de anesthesie wordt lachgas steeds vaker gebruikt door jongeren als drug om een kort eufoor effect te bereiken.
  • Gebruik van lachgas kan leiden tot een vitamine B12-tekort en daardoor tot neurologische aandoeningen, waarvan gecombineerde strengziekte de bekendste is.
  • Het is weinig bekend dat lachgas via een vitamine B12-tekort in korte tijd een ernstige polyneuropathie kan veroorzaken.
  • Het is belangrijk polyneuropathie door een lachgasgeïnduceerd vitamine B12-tekort tijdig te herkennen, omdat deze polyneuropathie bij snelle adequate suppletie met vitamine B12 en abstinentie van lachgas reversibel is.

Dames en Heren,

Lachgas (N2O) wordt steeds vaker door jongeren gebruikt als partydrug, om een kortdurend eufoor effect (lachkick) te bereiken. Zij beschouwen het als een relatief onschadelijk middel. Toch kan het inhaleren van lachgas leiden tot neurologische ziektebeelden, die bij tijdige behandeling wel reversibel zijn. Gecombineerde strengziekte is een relatief bekende aandoening, maar wij willen aandacht vragen voor een minder vaak voorkomend ziektebeeld, polyneuropathie, geïllustreerd aan de hand van de ziektegeschiedenis van twee patiënten, die we in korte tijd op onze polikliniek zagen.

Patiënt A, een 17-jarige vrouw, had sinds 4 maanden steeds meer last van dove, tintelende, koude voeten, en ze liep onzeker. Dit beeld was ontstaan in een periode van slecht eten, waarbij zij 10 kg was afgevallen. Zij was eerder gezond, studeerde en dronk nauwelijks alcohol.

Bij neurologisch onderzoek stelden we sokvormige hypalgesie tot de enkels vast, met afgenomen vibratiezin aan de voeten beiderzijds, lage tot afwezige peesreflexen aan de benen en lichte zwakte van de voetheffers en -strekkers. Dit paste bij distaal symmetrische sensomotorische polyneuropathie. Gezien het eerdere slechte eetpatroon overwogen we met name een vitaminetekort als oorzaak, en gezien haar leeftijd en het subacute beloop een inflammatoire oorzaak, met name een auto-immune.

Het zenuwgeleidingsonderzoek gaf steun voor sensomotorische axonale polyneuropathie. Een inflammatoire oorzaak werd daarmee minder aannemelijk, omdat dit type polyneuropathie vaak primair demyeliniserend van aard is. Bij het al ingezette, uitgebreide bloedonderzoek naar mogelijke oorzaken werden alleen de volgende bijzonderheden gevonden (referentiewaarden tussen haakjes): een laag-normale vitamine B12-waarde van 164 pmol/l (145-569), en een sterk verhoogde methylmalonzuurwaarde van 3448 nmol/l (referentiewaarde: 50-340) en homocysteïnewaarde van 55,2 µmol/l (referentiewaarde: < 15,0) gevonden. Patiënte had geen anemie of foliumzuurdeficiëntie.

Omdat we dachten aan polyneuropathie door een actief vitamine B12-tekort gaven we patiënte vitamine B12-suppletie (1000 µg subcutaan 2 maal per week gedurende 3 maanden). Verder werd de internist gevraagd voor nadere analyse van het gewichtsverlies en het vitamine B12-tekort, maar deze vond geen afwijkingen; ook waren er geen antistoffen tegen intrinsic factor en tegen pariëtale cellen detecteerbaar.

Patiënte had intussen zelf internet geraadpleegd en attendeerde ons bij een vervolgbezoek op het gebruik van lachgas in de periode vóór en tijdens het ontstaan van de klachten als mogelijke oorzaak. Dit werd als verklarende oorzaak voor het vitaminetekort aangenomen en daarom zag de internist af van gastroscopie. Het gewichtsverlies leek gerelateerd aan een tijdelijke stemmingsstoornis.

Bij follow-uponderzoek na een maand waren er minder afwijkingen bij neurologisch onderzoek en na 3 maanden waren alle symptomen verdwenen. Patiënte had ook geen functionele beperkingen meer.

Patiënt B is een voorheen gezonde 19-jarige automonteur in opleiding. Hij had sinds 2 maanden gemerkt dat hij onzeker liep; ook was hij minder vaardig in handelen en had hij tintelingen en een doof gevoel in zijn handen en voeten. Al deze klachten werden steeds erger. Hij gebruikte geen medicatie, had een gebruikelijk voedingspatroon en gaf zelf aan geen alcohol of drugs te gebruiken. De huisarts dacht aan polyneuropathie, stelde een verlaagde vitamine B12-waarde van 140 pmol/l vast en begon met orale suppletie.

Bij neurologisch onderzoek op de polikliniek vonden wij ook tekenen van polyneuropathie: lage peesreflexen aan de armen, afwezige peesreflexen aan de benen, hypalgesie volgens een handschoen- en kniekousvormig patroon met verminderde vibratiezin aan de onderbenen en voeten, lichte zwakte van de voetheffers en -strekkers en lichte zwakte van de vingerstrekkers. Naast een vitamine B12-tekort, overwogen we een inflammatoire oorzaak gezien de leeftijd van patiënt en het subacute beloop.

Zenuwgeleidingsonderzoek ondersteunde ons vermoeden van sensomotorische axonale polyneuropathie. Aanvullend werd de methylmalonzuurwaarde bepaald, die verhoogd was (632 nmol/l). Er was geen sprake van foliumzuurdeficiëntie of anemie.

Onze werkdiagnose was op dat moment ‘subacute polyneuropathie door een vitamine B12-tekort’ en we zetten de vitamine B12-suppletie voort. We verrichtten geen verder aanvullend onderzoek naar het vitamine B12-tekort.

Pas na herhaalde anamnese bij een vervolgbezoek en expliciet vragen vertelde patiënt dat in de weken voorafgaand aan de klachten regelmatig lachgas had gebruikt. Hij beschouwde dit zelf niet als een drug, waardoor het tot dan toe onbesproken was gebleven. Na 8 weken suppletie met vitamine B12 en het staken van lachgas verdwenen de klachten volledig. Wij stelden daarop de diagnose ‘polyneuropathie door vitamine B12-tekort geïnduceerd door lachgas’.

Beschouwing

Lachgas is van origine een dampvormig anestheticum dat in de 18e en 19e eeuw met name in de tandheelkunde werd gebruikt. Tegenwoordig wordt het ingezet bij kleine ingrepen in de kinderanesthesie en in gespecialiseerde tandartspraktijken.

In verschillende kringen is al langer bekend dat lachgas in een lagere dosering ook kan worden gebruikt om snel een kortdurende eufore roes te bereiken. Pas sinds juli 2016 valt het gebruik onder de Warenwet. Daarvoor stond lachgas op de geneesmiddelenlijst en was ‘oneigenlijk gebruik’ illegaal. Het is nu echter eenvoudig verkrijgbaar bij de lokale groothandel, omdat lachgaspatronen worden gebruikt om slagroomspuiten onder druk te brengen in de horeca. Met dezelfde slagroomspuit is het goed mogelijk een standaardfeestballon te vullen met lachgas, zodat het gas gedoseerd kan worden ingeademd en kan worden teruggeblazen in de ballon totdat het gewenste eufore effect wordt bereikt.

De kosten van het eenmalig vullen van een ballon met lachgas voor gebruik bedragen slechts € 0,70. Mede hierdoor heeft het gebruik aan populariteit gewonnen.1 Een onderzoek van Jellinek in 2015 laat zien dat er sinds 2012 een sterke groei is in het gebruik. 3,1% van de ondervraagde 12-jarigen en 19,5% van de 18-jarigen gaf aan ooit lachgas te hebben gebruikt; 4,9% had dit in de afgelopen maand gedaan.

Binnen de gebruikersgroep lijkt er weinig bekend over de neurologische risico’s van gebruik van lachgas. Toch kunnen er wel degelijk neurologische en neuropsychiatrische complicaties optreden door een lachgasgeïnduceerd vitamine B12-tekort.2 Over de exacte incidentie van neurologische complicaties bij gebruikers is echter tot op heden weinig bekend.1 Veelvoorkomende neurologische manifestaties zijn tintelingen, gevoelsstoornissen, ataxie en stoornissen in de fijne motoriek.2,3

Vitamine B, lachgas en het zenuwstelsel

Vitamine B12 is een essentiële wateroplosbare vitamine met een rol in het cellulaire metabolisme, de erytropoëse en het behoud van integriteit van het zenuwstelsel.4 Vitamine B12 heeft een co-enzymfunctie in de transmethyleringsreactie van methionine (figuur). Deze reactie is essentieel voor de synthese van DNA, RNA en myeline, zowel voor het centrale als perifere zenuwstelsel.5

De meest voorkomende oorzaken van een vitamine B12-tekort zijn te weinig functionele intrinsic factor, medicijngebruik – onder andere protonpompremmers, metformine en H2-receptorantagonisten – matige inname van vitamine B12-tekort of malabsorptie in het terminale ileum.6 Een tekort kan echter ook ontstaan door toxische oxidatie, zoals bij het gebruik van lachgas. Deze aerosol wordt na inhalatie opgenomen in het bloed via de longcirculatie. Daar zorgt lachgas voor een oxidatieproces, waarbij het kobaltion in vitamine B12 irreversibel wordt geoxideerd en het molecuul zijn co-enzymfunctie permanent verliest.

Het is bekend dat inactivatie van vitamine B12 door oxidatie kan resulteren in demyelinisatie en dus verstoring in de zenuwgeleiding. Doorgaans leidt demyelinisatie tot een subacute degeneratie van de achter- en zijstrengen in het ruggenmerg, en vervolgens tot een zogenaamde gecombineerde strengziekte (piramidebaan- en achterstrengstoornissen). Soms treedt deze ziekte op in combinatie met polyneuropathie.1 Onze patiënten kwamen echter bij ons met enkel subacute polyneuropathie, zonder aanwijzingen voor gecombineerde strengziekte; dit is slechts beschreven in een paar andere casuïstische mededelingen. Deze polyneuropathie is vaak sensomotorisch en heeft meer axonale dan demyeliniserende kenmerken.1

Belang van vroege diagnostiek en behandeling

Als het ziektebeeld tijdig wordt herkend, het gebruik van lachgas wordt gestaakt en vitamine B12 wordt gesuppleerd, is de prognose wat betreft de polyneuropathie en de subacute degeneratie van de achter- en zijstrengen in het ruggenmerg gunstig.7 Maar niet-tijdige behandeling of het niet volledig staken van lachgasgebruik kan leiden tot permanente invalidering.8

Het is daarom van belang om bij patiënten met polyneuropathie de vitamine B12-status in kaart te brengen. Alleen een bepaling van de vitamine B12-serumwaarde is hierbij onvoldoende, omdat het niet gaat om de absolute serumconcentratie maar om de hoeveelheid actieve vitamine B12.

Vandaar dat bij een laag-normale vitamine B12-serumwaarde wordt aangeraden om ook de methylmalonzuurwaarde te bepalen of de methylmalonzuur- in combinatie met de homocysteïnewaarde. Dit zijn omzetproducten van een actieve methioninesynthetase, en daardoor zijn ze een representatievere maat voor een eventueel actief vitamine B12-tekort. Omdat de concentratie van homocysteïne ook verhoogd kan zijn bij foliumzuurdeficiëntie, wordt bij een vitamine B12-tekort aangeraden niet alleen de homocysteïnewaarde te bepalen, maar altijd ook de methylmalonzuurwaarde. Bij een niet-afwijkende waarde van methylmalonzuur is het risico op een werkelijk vitamine B12-tekort te verwaarlozen.

In ons ziekenhuis wordt geadviseerd om deze aanvullende bepalingen toe te voegen bij een vitamine B12-waarde van 145-250 pmol/l. Ook wanneer de vitamine B12-serumwaarde niet-afwijkend is, maar er op basis van bijvoorbeeld de symptomen toch wordt getwijfeld aan een actief vitamine B12-tekort, wordt geadviseerd een aanvullende bepaling te doen van methylmalonzuur, homocysteïne of beide.9 Het is daarbij te verdedigen om bij sterke aanwijzingen voor een actief vitamine B12-tekort direct te beginnen met suppletie.

Hoeveel is ‘te veel’?

Gebruik van lachgas leidt zeker niet altijd tot een significant vitamine B12-tekort. Het RIVM deed in 2016 onderzoek en stelde dat het inhaleren van lachgas uit minder dan 5-10 ballonen per gelegenheid, maximaal eenmaal per maand, geen schadelijke neurologische en hematologische effecten heeft.10 Het gaat dan om lachgas dat is verkregen uit een slagroompatroon (8 g N2O of 4,3 l lachgas per ballon).

Het risico neemt toe bij gebruik van meer dan 10 patronen (14% van lachgasgebruikers) en meer dan eens per maand (9% van lachgasgebruikers).10 Daarnaast is er een verhoogd risico bij gebruikers met een verminderde vitamine B12-inname, zoals veganisten, vegetariërs en alcoholisten, of verminderde vitamine B12-opname, zoals patiënten die maagzuurremmers nemen en ouderen.

Hoewel het erop lijkt dat er bij een goede balans tussen beschikbare actieve vitamine B12 en gematigd gebruik van lachgas geen risico’s zijn, is het evenwicht precair, temeer omdat een individuele gebruiker geen weet heeft van zijn of haar vitamine B12-status en de grens van overmatig gebruik van lachgas gemakkelijk kan worden overschreden.

Dames en Heren, hoewel de oorzaken van polyneuropathie talrijk zijn, wordt vitamine B12 door velen vaak genoemd en wordt de vitamine B12-waarde soms al bepaald in de eerste lijn. Een vitaminetekort is weliswaar een behandelbare, maar waarschijnlijk een weinig voorkomende oorzaak van polyneuropathie. Het is dan ook van belang om bij twijfel andere mogelijke oorzaken te onderzoeken, zoals diabetes mellitus, alcoholgebruik, nierfalen en chemotherapie.

Gezien de talrijke andere oorzaken van polyneuropathie zal subacute polyneuropathie bij jonge patiënten dan ook al snel leiden tot uitgebreide diagnostiek met bloedonderzoek. Zoals onze casussen laten zien moet bij jongeren met in korte tijd ontstane, invaliderende polyneuropathie ook worden gedacht aan een lachgasgeïnduceerd vitamine B12-tekort als oorzaak. Hoewel de expliciete vraag naar recent en frequent lachgasgebruik bij een vitamine B12-tekort met subacuut verlopende polyneuropathie richtinggevend kan zijn in het te voeren beleid, adviseren wij wel een uitgebreide anamnese af te nemen en bloedonderzoek en een emg te verrichten.

Als de klinische aanwijzingen voor lachgasgeïnduceerde polyneuropathie sterk zijn, kan spoedig na bloedafname voor bepaling van de waarde van vitamine B12, methylmalonzuur, homocysteïne of een combinatie hiervan, begonnen worden met vitamine B12-suppletie in afwachting van de uitslagen van verder diagnostisch onderzoek. Bij tijdige en adequate behandeling is de polyneuropathie vaak reversibel. Ons inziens is het belangrijk deze patiënten poliklinisch goed te volgen en hun herstel te monitoren.

Literatuur
  1. Thompson AG, Leite MI, Lunn MP, Bennett DL. Whippits, nitrous oxide and the dangers of legal highs. Pract Neurol. 2015;15:207-9. Medlinedoi:10.1136/practneurol-2014-001071

  2. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988;318:1720-8. Medlinedoi:10.1056/NEJM198806303182604

  3. Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore). 1991;70:229-45. Medlinedoi:10.1097/00005792-199107000-00001

  4. Rusher DR, Pawlak R. A review of 89 published case studies of vitamin B12 deficiency. J Hum Nutr Food Sci. 2013;1:1008.

  5. Alt RS, Morrissey RP, Gang MA, Hoffman RS, Schaumburg HH. Severe myeloneuropathy from acute high-dose nitrous oxide (N2O) abuse. J Emerg Med. 2011;41:378-80. Medlinedoi:10.1016/j.jemermed.2010.04.020

  6. Headstrom PD, Rulyak SJ, Lee SD. Prevalence of and risk factors for vitamin B(12) deficiency in patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:217-23. Medlinedoi:10.1002/ibd.20282

  7. Buizert A, Sharma R, Koppen H. When the laughing stops: subacute combined spinal cord degeneration caused by laughing gas use. J Addict Med. 2017;11:235-6. Medlinedoi:10.1097/ADM.0000000000000295

  8. Garakani A, Jaffe RJ, Savla D, et al. Neurologic, psychiatric, and other medical manifestations of nitrous oxide abuse: A systematic review of the case literature. Am J Addict. 2016;25:358-69. Medlinedoi:10.1111/ajad.12372

  9. Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiencyan update. Haematologica. 2006;91:1506-12 Medline.

  10. Beoordeling gezondheidsrisico’s lachgas (N2O). Projectnr. V/090130. Bilthoven: RIVM; 2016. www.nvwa.nl.

Auteursinformatie

Zuyderland Medisch Centrum, afd. Neurologie, locatie Heerlen.

Drs. S.H.P. Conjaerts, coassistent neurologie (thans: anios revalidatiegeneeskunde, MUMC+, Maastricht); drs. J.E. Bruijnes, aios neurologie; dr. K. Beerhorst en dr. R. Beekman, neurologen.

Contact drs. J.E. Bruijnes (a.bruijnes@zuyderland.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Stijn H.P. Conjaerts ICMJE-formulier
J.E. (Anne) Bruijnes ICMJE-formulier
Kim Beerhorst ICMJE-formulier
Roy Beekman ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties

Martine Deckers
Henrike Hamer, Sandra Heil

Met veel interesse hebben we uw artikel “lachgasgeïnduceerde polyneuropathie” gelezen. Zoals ook door u beschreven leidt excessief lachgas gebruik tot myeloneuropathie door een gebrek aan functioneel vitamine B12, zonder dat het totaal vitamine B12 verlaagd hoeft te zijn. In dit artikel wordt daarom een verschil gemaakt tussen “totaal vitamine B12 tekort” en een “actief vitamine B12 tekort”.

In de diagnostiek wordt de term “actief vitamine B12” echter gebruikt voor het gedeelte van het vitamine B12 dat gebonden is aan transcobalamine. Vitamine B12 is voor ~80% gebonden aan haptocorrine en voor ~20% gebonden aan transcobalamine (holotranscobalamine; holoTC). Alleen het holoTC kan het celmembraan passeren en is vervolgens biologisch beschikbaar en wordt daarom ook wel “actief vitamine B12” genoemd (1). De term “actief vitamine B12” waar in het artikel naar verwezen wordt is verwarrend. Het is beter om deze term te vervangen door  “functioneel vitamine B12”. In geval van excessief lachgas gebruik is het essentieel om een functioneel vitamine B12 tekort vast te stellen. Dit kan alleen door het meten van  de ophoping van de substraten homocysteine en methylmalonzuur in bloed. 

Refenties:

Russcher H, Heil SG, Slobbe L, Lindemans J. Approaches to vitamin B12 deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156(1):A3595

Dr. M.M.L. Deckers, Klinisch chemicus, OLVG, Amstersdam

Dr H.M. Hamer, Klinisch Chemicus i.o. OLVG/VUmc, Amsterdam

Dr. S.G. Heil, Moleculair Bioloog, Erasmus MC, Rotterdam

Nico
Hoogerwerf

Colleagae Conjaers et al. schreven een interessant stuk over twee patienten met een polyneuropathie, behandeld met Vit B12.

Helaas staan er in het artikel zeer veel foutieve zaken.

- Lachgas is géén damp, zoals gesteld, maar een gas. Het kookpunt onder normale atmosfeer is -88gr Celcius, dus "gewoon" een gas.

- Lachgas wordt pas sinds betrekkelijk kort als sedativum/analgeticum gebruikt in de tandheelkunde en op de SEH; maar het is met name ruim 60 jaar in de anesthesie gebruikt als adjuvante narcose. Dit was zo totdat rond de millenium wisseling incidenten naar buiten kwamen (bv uit de verloskunde in den Haag), waarbij congenitale afwijkingen zich voordeden. Maar miljoenen mensen hebben algehele anesthesie (narcose) gehad tussen ongeveer 1950  en 2000. Dit betrof hoge doseringen (60% inspiratiefratie) en langdurige toediening (uren). Indien Lachgas inhalatie deze polyneuropathie zou veroorzaken hadden we dat destijds in groten getale moeten zien...

Het is dan ook wat kort door de bocht om in beschreven casus de polyneyuropathie aan de lachgas te wijten. In beide casus zijn meerdere oorzaken te bedenken en is géén causaal verband aangetoond, hooguit gesuggereerd.

Nico Hoogerwerf, anesthesioloog, Radboud UMC