Invasieve pulmonale aspergillose bij influenza

Inleiding

Invasieve pulmonale aspergillose is een opportunistische, vaak letale schimmelinfectie met Aspergillus die kan optreden bij patiënten met ernstige neutropenie, immuunsuppressie of een immuundeficiëntiesyndroom. Recentelijk is er toenemende aandacht voor deze infectie bij patiënten die in mindere mate immuungecompromitteerd zijn en bij patiënten met een ernstige influenzapneumonie.

Wij presenteren een 59-jarige patiënt die werd opgenomen met een snel progressieve en fatale pneumonie op basis van een gecombineerde infectie met een influenzavirus en A. fumigatus.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 59-jarige man, werd opgenomen in een perifeer ziekenhuis vanwege dyspneu en koorts met koude rillingen die sinds 2 dagen bestonden. Hij was een forse roker en woonachtig in een psychiatrische instelling vanwege schizofrenie. Verder vermeldde zijn voorgeschiedenis geen bijzonderheden.

Bij lichamelijk onderzoek werd een grauwe, tachypnoeїsche patiënt gezien met koude, gemarmerde extremiteiten. De zuurstofsaturatie bedroeg 70% en de lichaamstemperatuur was 38,4°C. Cardiaal, abdominaal en neurologisch werden er geen bijzonderheden gevonden. Over de longen werden links crepitaties en rhonchi gehoord. De uitslag van het laboratoriumonderzoek liet een verhoogde CRP-waarde zien van 160 mg/l, maar geen leukocytose of trombocytopenie; wel waren er lever- en nierfunctiestoornissen. Er was een respiratoire alkalose met ernstige hypoxemie. De thoraxfoto liet diffuus infiltratieve afwijkingen zien (figuur 1). Met als werkdiagnose ‘sepsis op basis van een bilaterale pneumonie met nog onbekende verwekker’ werd patiënt diezelfde dag overgeplaatst naar de IC. Er werd begonnen met behandeling met penicilline 1 miljoen eenheden 6 dd en ciprofloxacine 400 mg 2 dd intraveneus.

In het sputum werd de volgende dag influenza A (H1N1) aangetoond. Er werden geen bacteriële verwekkers gekweekt. Er werd oseltamivir 75 mg 2 dd en prednison 50 mg 1 dd per os voorgeschreven. Na 3 dagen verslechterde de conditie van patiënt verder en werd er een broncho-alveolaire lavage (BAL) verricht. Uit de BAL-vloeistof werd naast het bekende influenzavirus A ook A. fumigatus geïsoleerd. We behandelden patiënt met voriconazol 200 mg 2 dd per os (oplaaddosis 400 mg 2 dd).

Op dat moment plaatsten we patiënt met multiorgaanfalen over naar de IC van het Radboudumc. Hij overleed binnen 24 h na overplaatsing. Later bleek de uit de BAL-vloeistofgekweekte A. fumigatus-stam resistent te zijn geweest voor azolen, een groep antimycotica.

Bij obductie werd het beeld van een uitgebreide bronchopneumonie gezien met oedemateuze, hemorragische longen en een ruime hoeveelheid pleuravocht. Microscopisch werden in beide longen rond de bronchi en bronchioli opvallende, matig scherp begrensde, gele, vlekkerige haarden gezien. In deze afwijkingen was een massale infiltratie van schimmeldraden zichtbaar, evenals in de trachea, bronchi, bronchioli en bloedvaten (figuur 2). Er werden extrapulmonaal geen schimmelhaarden gevonden. Uit beide longen werd A. fumigatus gekweekt. Een in-vitrogevoeligheidsbepaling toonde een azoolgevoelige stam in de rechter long en een azoolresistente stam in de linker long.

Beschouwing

De meeste patiënten met influenza presenteren zich met griepachtige verschijnselen en deze ziekte heeft over het algemeen een gunstig beloop. Maar patiënten met cardiale of pulmonale comorbiditeit, diabetes mellitus of een immuundeficiëntie hebben een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit door influenza. De meest voorkomende doodsoorzaak bij hen is een ‘adult respiratory distress’-syndroom (ARDS).1 Naast ARDS spelen van oudsher ook secundaire bacteriële infecties een belangrijke rol.2

Sinds de influenzapandemie in 2009 worden er echter steeds vaker casussen beschreven met een gecombineerde influenza- en Aspergillus-infectie met fatale afloop.3-5 In 2013 zijn er in Nederland ten minste 3 patiënten gemeld met een ernstige influenza-infectie en invasieve aspergillose aan het nationale referentielaboratorium voor schimmelinfecties.

Aspergillus als co-infectie bij influenza

In een recente studie met 645 IC-patiënten met een ernstige influenza-infectie werd bij 18% een co-infectie gediagnosticeerd.5 De meest voorkomende geïsoleerde pathogeen was Streptococcus pneumoniae (55%), gevolgd door A. fumigatus (9%). Een co-infectie met Aspergillus en influenza was als enige gerelateerd aan een verhoogde mortaliteit (50%).5 Wat opvalt is dat invasieve pulmonale aspergillose lijkt op te treden bij patiënten met COPD, diabetes mellitus of obesitas als belangrijkste comorbiditeit, dus zonder klassieke risicofactoren.4,5 Ook van onze patiënt was niet bekend dat hij immuungecompromitteerd was.

De relatie tussen influenza en een Aspergillus-infectie is nog onvoldoende opgehelderd. Invasieve pulmonale aspergillose lijkt zich vrij snel in het beloop van de influenzavirusinfectie te manifesteren, wat erop zou kunnen wijzen dat de Aspergillus-infectie al in de thuissituatie, en dus samen met het influenzavirus, is opgelopen. Net als bij bacteriële co-infecties zal het directe effect van het influenzavirus op het longepitheel predisponeren voor een invasieve pulmonale aspergillose bij een pre-existente kolonisatie met Aspergillus. Door het influenzavirus ontstaat namelijk schade aan het longepitheel, valt de mucociliaire klaring weg en wordt het immuunsysteem deels onderdrukt.6

Diagnostiek

Invasieve pulmonale aspergillose wordt primair gezien bij neutropene patiënten met een hematologische maligniteit. Een toegenomen bewustwording dat het ziektebeeld ook voorkomt bij patiënten zonder de klassieke risicofactoren heeft er toe geleid dat de diagnostiek zich nu ook richt op Aspergillus als mogelijke verwekker van een pneumonie.7 Naast de kweek heeft het aantonen van het Aspergillus-antigeen galactomannan in vloeistof van een broncho-alveolaire lavage een belangrijke diagnostische waarde. Een sputum- of BAL-kweek met Aspergillus of een positieve uitslag van de galactomannantest (afkappunt: ≥ 1,0 optische dichtheid) bij patiënten met een ernstige influenzapneumonie dient dus serieus genomen te worden. Een behandeling zou dan ook vroegtijdig moeten worden overwogen.

Therapie

Omdat voriconazol effectiever is dan amfotericine B bij de behandeling van patiënten met een primaire invasieve pulmonale aspergillose, wordt voriconazol als eerstekeustherapie geadviseerd.8 In Nederland worden in het milieu echter voriconazol-resistente A. fumigatus-stammen gevonden. Om die reden kunnen infecties met resistente stammen optreden bij patiënten die niet eerder behandeld zijn met azolen, zoals bij onze patiënt het geval was.9 Bij zijn obductie bleek ook een azoolgevoelige stam aanwezig te zijn. Dergelijke gemengde infecties zijn eerder beschreven.10 Door het snelle beloop was bij onze patiënt de aanwezigheid van resistentie niet bekend toen de antifungale therapie werd ingesteld.

In Nederland zijn er zorgen over het gebruik van voriconazolmonotherapie als eerstekeusbehandeling van invasieve pulmonale aspergillose bij IC-patiënten vanwege de hoge resistentiepercentages in sommige ziekenhuizen (Van Paassen, schriftelijke mededeling, 2015). Anders dan geadviseerd in de richtlijn van Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) kiezen sommige centra ervoor om bij IC-patiënten met aanwijzingen voor deze levensbedreigende infectie de behandeling te beginnen met voriconazol in combinatie met een echinocandine of met liposomaal amfotericine B. Althans, dit wordt gedaan totdat de resultaten van de in-vitrogevoeligheidstesten bekend zijn.

Conclusie

Invasieve pulmonale aspergillose is een ernstige co-infectie die kan optreden bij patiënten met een influenzapneumonie. Bij het kweken van Aspergillus uit de vloeistof van de broncho-alveolaire lavage of bij een positieve uitslag van de galactomannantest dient behandeling met antifungale therapie overwogen te worden.