Invasieve zygomycose bij patiënten die worden behandeld voor een hematologische maligniteit

Klinische praktijk
P.E. Verweij
W.J.F.M. van der Velden
J.P. Donnelly
N.M.A. Blijlevens
A. Warris
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2597-602
Abstract
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 2603.

Dames en Heren,

Bij patiënten met ernstige immuunsuppressie komen invasieve infecties door filamenteuze schimmels voor en deze veroorzaken doorgaans een hoge letaliteit. Bekende risicogroepen zijn patiënten die behandeld worden met intensieve myeloablatieve therapie voor acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom, patiënten bij wie een orgaan of hematopoëtische stamcellen zijn getransplanteerd, en patiënten met bepaalde hereditaire aandoeningen, zoals chronische granulomateuze ziekte. De meest voorkomende verwekker is de schimmel Aspergillus. Invasieve infecties door andere schimmels, zoals Fusarium, Scedosporium of zygomyceten, zijn ongewoon. Echter, infecties door schimmels van de klasse van de Zygomycetes lijken toe te nemen.1 De Zygomycetes omvatten een heterogene groep van schimmels, waartoe onder andere behoren de genera Rhizopus, Rhizomucor, Mucor en Absidia. Infecties door deze schimmels verlopen vaak ernstig en zijn moeilijk in een vroeg stadium te diagnosticeren. Bovendien is het aantal antifungale middelen dat effectief is tegen deze groep schimmels beperkt (tabel).

In deze les illustreren wij de diagnostiek en de behandeling van invasieve zygomycosen aan de hand van de volgende ziektegeschiedenissen.

Patiënt A, een 52-jarige man, onderging een transplantatie met allogene hematopoëtische stamcellen in verband met een myelodysplastisch syndroom van het type refractaire anemie, met een overmaat aan blasten. Vier maanden na de transplantatie presenteerde patiënt zich met verschijnselen van omgekeerde afstotingsziekte (‘graft versus host’-ziekte; GVHD), waarvoor hij werd behandeld met hoge doses corticosteroïden en ciclosporine. Tevens had hij bij opname koorts, met een lichaamstemperatuur van 38,8°C, en een droge hoest. Aanvullend onderzoek met hogeresolutie-CT (HRCT) van de thorax toonde in beide middenvelden peribronchiale verdichtingen met een omringend matglasaspect, een zogenaamd haloteken (figuur 1a), dat past bij invasieve aspergillose. Galactomannan, een celwandbestanddeel van Aspergillus, werd niet aangetoond in het bloed, maar uit bronchoscopisch verkregen lavagevloeistof (BAL-vloeistof) werden Aspergillus fumigatus en Aspergillus niger gekweekt. Antifungale therapie met voriconazol i.v. werd gestart. De patiënt reageerde goed op de ingestelde behandeling en werd uit het ziekenhuis ontslagen.

Hierna werd het ziektebeloop echter gecompliceerd door een reactivatie van Cytomegalovirus (CMV), waarvoor behandeling volgde met valganciclovir, en toxiciteit van ciclosporine. Omdat na het staken van het ciclosporinegebruik de trombopenie persisteerde en ook anemie en leukopenie ontstonden, werd de behandeling met voriconazol en valganciclovir onderbroken.

In verband met nieuwe klachten over koorts, diarree en hoesten bij een pancytopenie werd patiënt na een maand opnieuw opgenomen. Nu had hij een ulceratieve colitis op basis van GVHD met actieve CMV-ziekte. De behandeling met ciclosporine en valganciclovir werd hervat en granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) werd toegevoegd om de leukopenie te corrigeren. Bij HRCT van de thorax waren de eerder aanwezige afwijkingen nagenoeg verdwenen, maar was in de rechter onderkwab een grote bolvormige verdichting zichtbaar, die paste bij een schimmelinfectie (zie figuur 1b). Bronchoscopie werd verricht met lavage en uit zichtbaar ontstoken bronchusslijmvlies werden biopten genomen. Histopathologisch onderzoek toonde een necrotiserende ontsteking met schimmeldraden, die morfologisch deden denken aan zygomyceten. De kweek van de BAL-vloeistof was positief voor Rhizopus microsporus varietas microsporus. Daarop werd patiënt behandeld met liposomaal amfotericine B i.v., waarna er klinisch verbetering optrad, zodat na 2 weken werd overgegaan op posaconazol oraal. Omdat er klinisch en radiologisch aanwijzingen waren voor progressie van de infectie bij een persisteren van de immuungecompromitteerde status van de patiënt en omdat er onzekerheid was omtrent de resorptie van het posaconazol, werd weer overgegaan op behandeling met liposomaal amfotericine B i.v. De patiënt overleed echter korte tijd later ten gevolge van meerdere infectieuze problemen bij GVHD.

Patiënt B, een 5-jarige jongen met acute lymfatische leukemie, werd sinds 1 jaar behandeld volgens het protocol van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), dat wil zeggen met prednison, vincristine, daunorubicine en asparaginase. In de laatste 2 maanden van deze therapie werd hij gedurende 6 weken tevens behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur voor een osteomyelitis dan wel artritis van de linker enkel. Aan het einde van deze behandeling kreeg hij koorts, maar bij het lichamelijk onderzoek werd daarvoor geen focus gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde pancytopenie, verhoogde leverenzymactiviteit en een toegenomen concentratie van C-reactieve proteïne (CRP). Na afname van bloed voor kweken volgde empirische antibiotische therapie met ceftazidim en teicoplanine. Een thoraxröntgenfoto toonde een consolidatie in de rechter onderkwab met unilaterale pleura-effusie. Hierop werd patiënt overgeplaatst naar ons ziekenhuis.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke jongen met een lichaamstemperatuur van 39°C. Er was verminderd ademgeruis over de rechter longvelden, de buik was pijnlijk bij palpatie, zonder abnormale weerstanden. Laboratoriumonderzoek toonde een verdere stijging van de CRP-waarde, met de bekende pancytopenie. BAL-vloeistof werd verzameld en een pleurapunctie werd verricht, maar de verkregen materialen lieten geen groei zien van micro-organismen. Galactomannan werd niet aangetoond in bloed, pleuravocht en BAL-vloeistof, en bloedkweken waren bij herhaling negatief. Voor de antibiotische therapie werd overgegaan op ciprofloxacine. Een beenmergpunctie liet geen aanwijzingen zien voor een recidief van de leukemie. Empirische antifungale therapie werd niet gestart gezien de negatieve diagnostische bevindingen.

Nadat met het gebruik van ciprofloxacine was begonnen, was er aanvankelijk een geringe klinische verbetering, maar na 3 dagen verslechterde patiënts conditie opnieuw. Ceftriaxon werd toegevoegd aan het ciprofloxacine. Op de huid waren enkele afwijkingen zichtbaar die deden denken aan septische embolie (figuur 2). Er was inmiddels een snel progressieve respiratoire insufficiëntie en enkele uren later was er een hemodynamisch instabiele situatie met een ernstige lactaatacidose. Cardiale echografie toonde een grote, gladde, scherp begrensde structuur, die deed denken aan een schimmelbal, die het gehele linker atrium in beslag nam. Daarop kreeg patiënt liposomaal amfotericine B i.v. Ondanks intensieve ondersteuning met inotropica was er geen verbetering en patiënt overleed enkele uren later. Bij obductie bleek de intra-atriale tumormassa te bestaan uit schimmeldraden met morfologische kenmerken van zygomyceten (figuur 3). Tevens waren er septische schimmelemboli in myocard, long, lever, milt, nier, darm, galblaas en huid, maar zygomyceten werden niet gekweekt.

Patiënt C, een 16-jarige jongen, presenteerde zich met een vroeg recidief van acute myeloïde leukemie. Antibiotische profylaxe bestond uit co-trimoxazol, ciprofloxacine en itraconazol. Tijdens behandeling met breedspectrumantibiotica persisteerde de koorts, waarbij op de thoraxröntgenfoto beginnende infiltratieve afwijkingen werden gezien. Omdat werd gedacht aan een invasieve aspergillose, werd gestart met de toediening van voriconazol. De koorts verdween en na 3 weken werd het gebruik van de antibacteriële en antifungale middelen gestaakt.

Twee maanden later toonde een thoraxfoto opnieuw infiltratieve afwijkingen en bij CT waren er beiderzijds multipele longhaarden. In het bloed werd eenmalig een positieve uitslag voor galactomannan gevonden (index: 3,5; dat is een optische-dichtheidsratio afgezet tegen een controlemonster met een bekende concentratie galactomannan), maar kweken van door bronchoscopie verkregen materiaal waren negatief. Differentiaaldiagnostisch werd opnieuw een invasieve aspergillose overwogen en therapie met voriconazol werd ingesteld. Na 3 maanden werd het voriconazolgebruik gestaakt en werd weer overgegaan op itraconazolprofylaxe.

Twee maanden later werd de toediening van voriconazol hervat omdat patiënt persisterende koorts had bij neutropenie, ondanks de breedspectrumantibiotica. Er werd besloten, gezien de ernst van de neutropenie-episoden en nieuwe vermoedens van invasieve aspergillose, het gebruik van voriconazol gedurende 3 maanden te continueren. Controle-CT van de thorax liet na die 3 maanden geen afwijkingen meer zien, waarop het voriconazolgebruik werd gestaakt.

Een maand later werd een tweede recidief van de acute myeloïde leukemie gediagnosticeerd, waarvoor behandeling volgde. De CT-scan van de thorax liet forse afwijkingen zien, die niet direct kenmerkend waren voor invasieve aspergillose. De behandeling met voriconazol werd desondanks hervat en kweken van bloed, sputum en BAL-vloeistof bleven negatief. Circulerend galactomannan werd niet aangetoond en ook in het longspoelsel was het antigeen niet aantoonbaar. De voriconazol werd daarop vervangen door liposomaal amfotericine B i.v. om een mogelijke pulmonale zygomycose mee te behandelen. De patiënt kreeg daarop een hemiparese met aantoonbare ischemische haarden op een CT-scan van het cerebrum, met tekenen van inklemming. Op basis van deze progressieve neurologische afwijkingen en de sombere prognose van de gerecidiveerde acute myeloïde leukemie, werd besloten tot een abstinerend beleid, waarna patiënt overleed. Een dag vóór het overlijden werd een huidafwijking gezien, die macroscopisch het beeld vertoonde van een vasculitis of een septische embolie. Bij obductie toonden long- en huidweefsel invasieve groei van schimmeldraden (figuur 4) en werd Rhizomucor pusillus gekweekt.

Zygomyceten zijn saprofytische schimmels die vóórkomen in aarde en in organisch materiaal. Bij patiënten die ook een verhoogd risico hebben voor invasieve aspergillose kunnen zygomyceten opportunistische infecties veroorzaken, maar er zijn ook andere risicogroepen bekend, zoals patiënten met diabetes mellitus, patiënten met secundaire ijzerstapeling en intraveneuze druggebruikers. Tevens zijn er infecties beschreven bij patiënten bij wie geen duidelijke onderliggende risicofactoren konden worden aangetoond. Meer dan bij Aspergillus gaan infecties met zygomyceten samen met contact met natuurlijke materialen, zoals houten tongspatels die gebruikt werden voor de fixatie van infuussystemen,2 en pleisters of verbandmiddelen.3

Epidemiologie

Uit een recente inventarisatie bij 929 patiënten met invasieve zygomycose bleek dat 47 van de infecties veroorzaakt werd door Rhizopus-species, met name Rhizopus oryzae, gevolgd door Mucor- (18) en Cunninghamella-species (7).4 Sinds de introductie van amfotericine B in de jaren vijftig van de vorige eeuw is de overleving van patiënten met invasieve zygomycose onveranderd: die bedraagt 65 bij patiënten zonder onderliggende ziekte, 56 bij patiënten met diabetes mellitus en 34 bij patiënten met onderliggende maligniteiten.

Verschillende onderzoekers geven aan dat er een toename is van invasieve zygomycose, met name bij patiënten die behandeld worden voor hematologische maligniteiten en patiënten die een transplantatie met hematopoëtische stamcellen hebben ondergaan.5 Bij de laatstgenoemde patiëntengroep nam de incidentie toe van 0,09 in de periode maart 2001-maart 2002 tot 0,17 in de periode mei 2002-mei 2003.6

Verband met voriconazol

Sommige onderzoekers brengen de stijgende incidentie van zygomycose in verband met het toegenomen gebruik van voriconazol.7-11 Een multivariate analyse van risicofactoren voor invasieve zygomycose in vergelijking met die voor invasieve aspergillose toonde aan dat eerdere blootstelling aan voriconazol een duidelijke risicofactor was voor zowel patiënten die een transplantatie van hematopoëtische stamcellen hadden ondergaan (oddsratio: 7,7) als voor orgaantransplantatiepatiënten (oddsratio: 10,7).6 Bij patiënten die waren behandeld met voriconazol voor een invasieve aspergillose was de kans deze infectie te overleven 13 groter dan bij patiënten die met amfotericine B werden behandeld.12 Het kan zijn dat juist de patiënten die de invasieve aspergillose overleven een invasieve zygomycose krijgen ten gevolge van selectie van schimmels die verminderd gevoelig zijn voor voriconazol. Epidemiologische studies geven echter aan dat al vóór de registratie van voriconazol de incidentie van invasieve zygomycose aan het toenemen was,1 waaruit zou blijken dat veranderingen van de patiëntenpopulatie, bijvoorbeeld ten aanzien van ziektestadium of additionele riscofactoren zoals GVHD, of gewijzigde behandelingen een belangrijke oorzaak zijn voor deze toename. Hoe de pathogenese ook is, men dient meer dan in het verleden rekening te houden met infecties door zygomyceten, met name bij patiënten van wie de klinische toestand is verslechterd onder therapie of profylaxe met itraconazol of voriconazol.

Diagnostiek

Zoals ook uit de gepresenteerde casussen blijkt, is de diagnostiek van invasieve zygomycose moeilijk. Klinische symptomen zijn niet-specifiek en patiënten kunnen relatief weinig symptomen hebben. Op basis van microscopisch onderzoek zijn zygomyceten te onderscheiden van andere schimmels, zoals Aspergillus. Zygomyceten kenmerken zich door onregelmatige hyfen met een diameter van 5-25 ?m, de afwezigheid van septa, vertakkingen onder een hoek van 90° en door de dubbelgevouwen ligging van de schimmeldraden (zie figuur 3 en 4). De opbrengst van kweek uit patiëntenmaterialen is vaak teleurstellend, zelfs als de schimmels microscopisch worden waargenomen. In de genoemde literatuurstudie van 929 patiënten werd de diagnose ‘invasieve zygomycose’ bij ongeveer 70 op basis van een positieve kweek gesteld.4 In het algemeen wordt geadviseerd om klinisch materiaal, met name weefsel, niet te pletten voordat het in kweek wordt gebracht, omdat hierdoor de schimmeldraden beschadigd raken en de levensvatbaarheid van de schimmel vermindert.13

Bij invasieve aspergillose en invasieve Candida-infectie wordt voor de diagnostiek gebruikgemaakt van biologische merkers, respectievelijk galactomannan en mannan.14 Dit zijn celwandbestanddelen van de schimmel, die gedetecteerd kunnen worden in het bloed van patiënten met een infectie. Recent is een nieuwe test beschikbaar gekomen waarmee 1,3-?-D-glucan aangetoond kan worden. 1,3-?-D-glucan is een celwandbestanddeel van veel gisten en schimmels, zoals Aspergillus en Candida, maar ook van andere schimmels, zoals Fusarium en zelfs Pneumocystis jiroveci (voorheen: Pneumocystis carinii).15 Echter, met geen van deze biologische merkers is een invasieve zygomycose aantoonbaar en daarom moet men er rekening mee houden dat infecties met zygomyceten niet worden gedetecteerd.

Het beeld van invasieve zygomycose op de HRCT-scan lijkt veel op het beeld dat past bij Aspergillus, met overwegend nodulaire afwijkingen in de longvelden.10 In een vergelijkend onderzoek van CT-beelden bij patiënten met pulmonale zygomycose versus pulmonale aspergillose bleek de verdeling van de nodulaire afwijkingen over de longen niet verschillend te zijn, maar hadden patiënten met pulmonale zygomycose wel significant meer noduli (? 10) dan patiënten met pulmonale aspergillose; dat betrof 64 versus 18 van de patiënten; p = 0,02.10 De noduli waren vaker klein (10

Behandeling

De behandeling van invasieve zygomycose is gebaseerd op dezelfde principes als die van invasieve infecties door andere filamenteuze schimmels, namelijk antifungale therapie, chirurgische ingrepen en modificatie van de gastheerweerstand door bijvoorbeeld vermindering van de immuunsuppressie.

- Amfotericine B. Van oudsher wordt amfotericine B gebruikt voor de behandeling van invasieve zygomycose, waarbij een hoge dagdosis wordt nagestreefd. Er zijn geen gerandomiseerde studies die de keuze van dit therapeuticum ondersteunen, maar er is veel klinische ervaring mee. Lipide formuleringen van amfotericine B voor intraveneuze toediening hebben een veel gunstiger bijwerkingenprofiel dan het conventionele amfotericine B-desoxycholaat en worden beschouwd als eerste keus.5 16 17 De startdosering zou 5 mg/kg/dag dienen te zijn, waarbij dosisvermeerdering mogelijk is, hoewel de meerwaarde daarvan niet is aangetoond. Chirurgische ondersteuning van de antifungale therapie kan leiden tot een betere overleving en dient overwogen te worden, met name als het een gelokaliseerde afwijking betreft, ook als deze zich in de long bevindt.18

- Posaconazol. Posaconazol is een nieuw triazool, dat gekenmerkt wordt door een zeer breed spectrum met activiteit tegen Aspergillus, Candida, cryptokokken, Fusarium-species en verwekkers van endemische mycosen.19-21 Het middel kan alleen worden toegediend als orale oplossing en is geregistreerd voor de behandeling van refractaire invasieve aspergillose en fusariose, en enkele endemische mycosen. Hoewel posaconazol niet geregistreerd is voor de behandeling van invasieve zygomycose, lijkt dat wel een indicatie te gaan worden. In een diermodel toonde het middel geen effect tegen R. oryzae, maar wel tegen Absidia corymbifera en Mucor.20 22 In onderzoeken bij patiënten met een invasieve zygomycose die refractair was voor standaardtherapie trad een complete respectievelijk partiële respons op bij respectievelijk 60 en 79 van de patiënten die gratis behandeld werden met het nog niet geregistreerde posaconazol (‘compassionate use’).23 24 Deze resultaten zijn bemoedigend, waarbij op dit moment additioneel onderzoek plaatsvindt naar de klinische effectiviteit tegen zygomycose en naar een intraveneuze toedieningsvorm.

Dames en Heren, invasieve zygomycose is een weinig frequent voorkomende infectie, hoewel het mogelijk is dat u er vaker mee geconfronteerd gaat worden. Een eerste stap in de diagnostiek is dat de behandelend arts de mogelijkheid overweegt van een infectie door zygomyceten. Hoewel de diagnostische mogelijkheden beperkt zijn, is de noodzaak om het verantwoordelijke micro-organisme te identificeren duidelijk toegenomen. Immers, wij beschikken over meerdere antifungale middelen die elk een verschillend werkingsspectrum hebben. Dit betekent dat bij empirische antifungale behandeling er een risico bestaat dat de oorzakelijke verwekker niet gevoelig is. Door het snel progressieve karakter van invasieve mycosen is het van belang vroegtijdig invasieve diagnostiek te overwegen. Lipide formuleringen van amfotericine B blijven het belangrijkste middel voor de behandeling van invasieve zygomycose.

K.Duthoi, patholoog, stelde figuur 3 ter beschikking en L.van Die, radioloog, beoordeelde de HRCT-afbeeldingen; beiden zijn werkzaam in het Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34:909-17.

  2. Mitchell SJ, Gray J, Morgan ME, Hocking MD, Durbin GM. Nosocomial infection with Rhizopus microsporus in preterm infants: association with wooden tongue depressors. Lancet. 1996;348:441-3.

  3. Christiaens G, Hayette MP, Jacquemin D, Melin P, Mutsers J, de Mol P. An outbreak of Absidia corymbifera infection associated with bandage contamination in a burns unit. J Hosp Infect. 2005;61:88.

  4. Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, Knudsen TA, Sarkisova TA, Schaufele RL, et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases. Clin Infect Dis. 2005;41:634-53.

  5. Chayakulkeeree M, Ghannoum MA, Perfect JR. Zygomycosis: the re-emerging fungal infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:215-29.

  6. Park BJ, Kontoyiannis DP, Pappas PG, Wannemuehler KA, Anaissie E, Fridkin SK, et al. Comparison of zygomycosis and fusariosis to invasive aspergillosis among transplant recipients reporting to TRANSNET. Abstract M-666. In: Program and abstracts of the 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington: American Society for Microbiology; 2004. p. 411.

  7. Marty FM, Cosimi LA, Baden LR. Breakthrough zygomycosis after voriconazole treatment in recipients of hematopoietic stem-cell transplants. N Engl J Med. 2004;350:950-2.

  8. Kontoyiannis DP, Lionakis MS, Lewis RE, Chamilos G, Healy M, Perego C, et al. Zygomycosis in a tertiary-care cancer center in the era of Aspergillus-active antifungal therapy: a case-control observational study of 27 recent cases. J Infect Dis. 2005;191:1350-60.

  9. Vigouroux S, Morin O, Moreau P, Mechinaud F, Morineau N, Mahe B, et al. Zygomycosis after prolonged use of voriconazole in immunocompromised patients with hematologic disease: attention required. Clin Infect Dis. 2005;40:e35-7.

  10. Chamilos G, Marom EM, Lewis RE, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Predictors of pulmonary zygomycosis versus invasive pulmonary aspergillosis in patients with cancer. Clin Infect Dis. 2005;41:60-6.

  11. Well GT van, Groeningen I van, Debets-Ossenkopp YJ, Furth AM van, Zwaan CM. Zygomycete infection following voriconazole prophylaxis. Lancet Infect Dis. 2005;5:594.

  12. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347:408-15.

  13. Ribes JA, Vanover-Sams CL, Baker DJ. Zygomycetes in human disease. Clin Microbiol Rev. 2000;13:236-301.

  14. Verweij PE, Donnelly JP, Die CE van, Blijlevens NMA, Kullberg BJ, Pauw BE de. Verbeterde diagnostiek van invasieve aspergillose en systematische controle bij patiënten met een verhoogd risico. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:561-7.

  15. Mennink-Kersten MASH, Verweij PE. Non-culture based diagnostics for opportunistic fungi. Infect Dis Clin North Am. 2006;20:711-27.

  16. Crompton JA, Alexander D, Somerville T, Shihab FS. Lipid-based amphotericin in pulmonary zygomycosis: safety and efficacy of high exposure in a renal allograft recipient. Transpl Infect Dis. 2004;6:183-7.

  17. Perfect JR. Treatment of non-Aspergillus moulds in immunocompromised patients with amphotericin B lipid complex. Clin Infect Dis. 2005;40:S401-8.

  18. Tedder M, Spratt JA, Anstadt MP, Hegde SS, Tedder SD, Lowe JE. Pulmonary mucormycosis: results of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg. 1994;57:1044-50.

  19. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, Jones RN. Antifungal activities of posaconazole, ravuconazole, and voriconazole compared to those of itraconazole and amphotericin B against 239 clinical isolates of Aspergillus spp. and other filamentous fungi: report of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2000. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1032-7.

  20. Dannaoui E, Meis JF, Loebenberg D, Verweij PE. Activity of posaconazole in treatment of experimental disseminated zygomycosis. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3647-50.

  21. Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, Kontoyiannis DP, Raad II. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis. 2005;5:775-85.

  22. Sun QN, Najvar LK, Bocanegra R, Loebenberg D, Graybill JR. In vivo activity of posaconazole against Mucor spp. in an immunocompromised-mouse model. Antimicrob Agents Chemother. 2002:46:2310-2.

  23. Greenberg RN, Mullane K, van Burik JA, Raad I, Abzug MJ, Anstead G, et al. Posaconazole as salvage therapy for zygomycosis. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:126-33.

  24. Van Burik JH, Hare RS, Solomon HF, Corrado ML, Kontoyiannis DP. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis. 2006;42:e61-5.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Medische Microbiologie, Huispost 574: hr.prof.dr.P.E.Verweij, arts-microbioloog.

Afd. Hematologie: hr.W.J.F.M.van der Velden, internist; hr.dr.J.P.Donnelly, microbioloog; mw.dr.N.M.A.Blijlevens, hematoloog.

Afd. Kindergeneeskunde: mw.dr.A.Warris, kinderarts-infectioloog.

Contact hr.prof.dr.P.E.Verweij (p.verweij@mmb.umcn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

E.J.
Kuijper

Leiden, december 2007,

Collega Verweij et al. bespreken 3 patiënten met een ernstige immuunsuppressie bij wie een pulmonale en gedissemineerde zygomycose ontstond (2007:2597-602). Een opvallende bevinding was dat bij 2 van de 3 patiënten er vooraf aanwijzingen bestonden voor een pulmonale aspergillose, waarvoor voriconazol was voorgeschreven. Dit is een interessante waarneming, die wij kunnen bevestigen met onze retrospectieve analyse voor de periode 1 februari 2003-31 januari 2007.1 In deze periode werd bij 40 patiënten een invasieve aspergillose gevonden en bij 2 patiënten een invasieve scedosporidiose. Bij 6 patiënten werd een invasieve zygomycose gediagnosticeerd. Van deze 6 patiënten hadden er 4 een ernstige hematologische maligniteit, kreeg 1 patiënt chemotherapie voor gemetaseerd rectumcarcinoom en werd 1 patiënt gezien na een bijna-verdrinking.2 In alle gevallen werd Rhizopus-species gevonden als verwekker. Bij de 6 patiënten met zygomycose betrof het 1 maal een gastro-intestinale, 2 maal een gedissemineerde en 3 maal een pulmonale vorm.

Een opvallende bevinding was dat bij alle 3 patiënten met pulmonale zygomycose ook een pulmonale aspergillose was gediagnosticeerd, waarvoor voriconazol was voorgeschreven. Wij hebben toen net als Verweij et al. de conclusie getrokken dat men bij een verslechtering van het klinisch beeld tijdens een behandeling met voriconazol voor pulmonale aspergillose moet overwegen of er niet sprake is van een dubbelinfectie met zygomyceten. Het lijkt ons mogelijk dat er vaker sprake is van een dubbelinfectie dan vroeger gedacht werd en dat de voor voriconazol ongevoelige zygomyceten met deze nieuwe therapie uitgeselecteerd worden.

Een tweede conclusie die wij uit onze analyse en eerdere ervaringen trokken,3 was dat gastro-intestinale zygomycose klinisch moeilijk te herkennen is. Meestal worden de buikklachten die ontstaan in of vlak na een neutropene fase geduid als passend bij neutropene tyflitis of appendicitis en kan slechts door invasief onderzoek de zygomycose worden aangetoond.

E.J. Kuijper
A.P. van Dam
Literatuur
  1. Kuijper EJ, Bauer MP, Wout J van ’t, Dam AP van. Mucormycosis; a new emerging disease? Ned Tijdschr Med Microbiol. 2007;13(Suppl):S64.

  2. Dam AP van, Pruijm MT, Harinck BI, Gelinck LB, Kuijper EJ. Pneumonia involving Aspergillus and Rhizopus spp. after a near-drowning incident with subsequent Nocardia cyriacigeorgici and N. farcinica coinfection as a late complication. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:61-4.

  3. Borg F ter, Kuijper EJ, Lelie H van der. Fatal mucormycosis presenting as an appendiceal mass with metastatic spread to the liver during chemotherapy-induced granulocytopenia. Scand J Infect Dis. 1990;22:499-501.

P.E.
Verweij

Nijmegen, december 2007,

Collega’s Kuijper en Van Dam melden hun patiënten met invasieve zygomycose in het Leids Universitair Medisch Centrum in de jaren 2003-2007. Hierbij wijzen zij op de mogelijkheid van gemengde infecties, waarbij naast een zygomycose ook een andere schimmelziekte een rol speelt. Obductieonderzoeken geven inderdaad aan dat een deel van de patiënten een infectie heeft met meerdere schimmels. In een recent onderzoek werd bij 31% van 1017 geobduceerde patiënten met een hematologische maligniteit een invasieve mycose aangetoond. Bij 10 tot 15% van hen werd bij obductie een gemengde infectie aangetroffen.1 Over meerdere jaren, de observatieperiode was 1989-2003, was het aantal patiënten met een gemengde infectie stabiel gebleven.2 In een andere observationele studie waarin kenmerken van 27 patiënten met invasieve zygomycose werden onderzocht, bleken er 6 (22%) een gemengde infectie te hebben; 5 van hen hadden een invasieve aspergillose ten tijde van de infectie met zygomyceten.2 Alle patiënten in deze studie hadden een hematologische maligniteit. Moderne diagnostische methoden, bijvoorbeeld die gericht zijn op de detectie van DNA van de schimmel of van specifieke schimmelcelwandbestanddelen, kunnen bijdragen tot een betere en eerdere diagnose van gemengde infecties.3

Wij hebben onlangs de mogelijkheid onderzocht om biologische merkers te detecteren in bronchoalveolaire-lavage(BAL)-vloeistof, waarmee specifiek zygomyceten kunnen worden opgespoord.4 Wij konden zygomycetenantigeen en zygomyceten-DNA aantonen in BAL-vloeistof van patiënten met bewezen invasieve zygomycose. Echter, in een controlegroep van 20 hematologiepatiënten, bij wie een bronchoscopie was verricht in het kader van pneumoniediagnostiek, werd bij 4 patiënten (20%) zowel zygomycetenantigeen als zygomyceten-DNA in de longspoeling aangetoond.4 Bij deze patiënten werd de diagnose ‘invasieve zygomycose’ niet gesteld en zij zijn niet behandeld met middelen tegen zygomyceten. Waarschijnlijk waren zij gekoloniseerd met zygomyceten, maar werd een infectie niet klinisch manifest door bijvoorbeeld herstel van hun afweer. Mogelijk stellen bovengenoemde technieken ons ook beter in staat om gastro-intestinale zygomycose tijdig op te sporen, een diagnose die, zoals Kuijper en Van Dam aangeven, zeer moeilijk klinisch te stellen is.

Meerdere onderzoeken geven dus aan dat gemengde infecties bij 10 tot 20% van de patiënten met hematologische maligniteiten voorkomen en men dient daarom hiermee rekening te houden bij de keuze van de antifungale therapie, vooral bij die patiënten bij wie behandeling met voriconazol klinisch faalt.

P.E. Verweij
W.J.F.M. van der Velden
N.M.A. Blijlevens
J.P. Donnelly
A. Warris
Literatuur
  1. Chamilos G, Luna M, Lewis RE, Bodey GP, Chemaly R, Tarrand JJ, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica. 2006;91:986-9.

  2. Kontoyiannis DP, Lionakis MS, Lewis RE, Chamilos G, Healy M, Perego C, et al. Zygomycosis in a tertiary-care cancer center in the era of Aspergillus-active antifungal therapy: a case-control observational study of 27 recent cases. J Infect Dis. 2005;191:1350-60.

  3. Rickerts V, Mousset S, Lambrecht E, Tintelnot K, Schwerdtfeger R, Presterl E, et al. Comparison of histopathological analysis, culture, and polymerase chain reaction assays to detect invasive mold infections from biopsy specimens. Clin Infect Dis. 2007;44:1078-83.

  4. Leer CC van, Mennink-Kersten MASH, Ruegebrink D, Donnelly JP, Blijlevens NMA, Melchers W, et al. Detection of zygomycete-specific biological markers in BAL fluid of patients with suspected invasive fungal infection. 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases [abstract]. Clin Microbiol Infect. 2007;13:S677-727.