Verbeterde diagnostiek van invasieve aspergillose en systematische controle bij patiënten met een verhoogd risico

Klinische praktijk
P.E. Verweij
J.P. Donnelly
C.E. van Die
N.M.A. Blijlevens
B.J. Kullberg
B.E. de Pauw
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:561-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Invasieve aspergillose blijft een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte bij patiënten met ernstige of langdurige immuunsuppressie, zoals na hematopoëtische-stamceltransplantatie.

- Consensusdefinities waarmee patiënten op basis van onder andere diagnostische criteria ingedeeld kunnen worden in categorieën die de mate van zekerheid van de diagnose weergeven, zijn een belangrijke verbetering in de uniforme registratie van infectiegevallen ten behoeve van klinisch onderzoek.

- Het prospectief controleren van hoogrisicopatiënten op de aanwezigheid van het circulerend Aspergillus-celwandbestanddeel galactomannan leidt bij tweederde van de patiënten tot een eerdere diagnosestelling dan met de conventionele methoden.

- Met hogeresolutie-CT (HRCT) zijn op schimmelinfectie wijzende afwijkingen beter en eerder zichtbaar dan met een thoraxröntgenfoto. Bovendien geven invasieve mycosen typische afwijkingen op de HRCT-scan, zoals het haloteken en het lucht-halvemaanteken (‘air-crescent sign’).

- De preëmptieve protocollaire benadering, waarbij het controleren van patiënten op surrogaatmerkers gecombineerd wordt met HRCT, lijkt een veelbelovende strategie om patiënten met invasieve aspergillose vroegtijdig op te sporen en te behandelen.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:561-7

Zie ook de artikelen op bl. 594 en 598.

Aspergillus is een saprofytaire schimmel die bij voorkeur groeit op organisch materiaal. Bij de mens kan de schimmel verschillende klinische syndromen veroorzaken, zoals een aspergilloom (door kolonisatie van een preëxistente holte, meestal in de long), een allergisch ziektebeeld, otitis en paranasale sinusitis, en chronisch progressieve bronchopneumonie. Ook zijn ziektebeelden bekend die verband houden met ingestie van door Aspergillus-species geproduceerde toxinen, zoals aflatoxine. Tenslotte kan Aspergillus invasieve infecties veroorzaken waarbij de schimmel het omliggende weefsel ingroeit, wat necrose en bloedingen tot gevolg heeft. Primair is daarbij de long aangedaan (invasieve pulmonale aspergillose), maar ook andere organen kunnen geïnfecteerd worden, zoals de paranasale sinussen en het cerebrum. Bij patiënten met een ernstig verminderde weerstand komt met name invasieve aspergillose voor, in tegenstelling tot de andere genoemde klinische syndromen.

De mens wordt continu blootgesteld aan schimmelsporen, waaronder die van Aspergillus, door het inademen van lucht die deze sporen bevat. Hoge gehalten aan sporen vindt men in potgrond, vochtige ruimten zoals badkamers, en in bepaalde gedroogde voedingsmiddelen, zoals thee en specerijen. Recentelijk is aangetoond dat Aspergillus gekweekt kan worden uit kraanwater in ziekenhuizen en gemakkelijk groeit op de overgang van water en lucht, zoals in douchekoppen.1

De Aspergillus-conidia zijn 3-5 ?m groot en dringen na inademing door tot in de alveoli van de long. Bij patiënten met verminderde afweer kunnen de conidia ontkiemen en uitgroeien tot schimmeldraden, wat een pulmonale infectie tot gevolg heeft. De letaliteit van invasieve aspergillose is 50 tot 90, welke variatie het gevolg is van meerdere factoren, waaronder de status van de onderliggende ziekte en de moeizame diagnostiek.

In de afgelopen jaren zijn er vorderingen gemaakt op het gebied van de diagnostiek van invasieve aspergillose en zijn er nieuwe middelen beschikbaar gekomen voor de behandeling ervan. In deze bijdrage gaan wij in op de consequenties van nieuwe diagnostische methoden voor het beleid bij patiënten met een verhoogd risico op invasieve aspergillose.

risicofactoren voor invasieve aspergillose

Invasieve aspergillose is een infectie die van oudsher in verband werd gebracht met granulocytopenie als belangrijkste risicofactor. Door deze risicofactor treedt er een piek in de incidentie op gedurende de neutropene fase vlak na myeloablatieve chemotherapie of hematopoëtische-stamceltransplantatie. Recent onderzoek heeft duidelijk gemaakt dat er een tweede piek in incidentie optreedt later na allogene stamceltransplantatie, bij patiënten die behandeld worden voor omgekeerde afstoting (‘graft versus host’-ziekte).2 Invasieve aspergillose is de belangrijkste infectieuze complicatie van allogene stamceltransplantatie, hoewel de incidentie sterk varieert tussen transplantatiecentra.3

Andere risicogroepen zijn patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom, patiënten na een orgaantransplantatie, met name longtransplantatie, patiënten die langdurig hoge doseringen corticosteroïden gebruiken en patiënten met hereditaire immuundeficiënties, zoals chronische granulomateuze ziekte. Invasieve aspergillose is ook beschreven na behandeling met monoklonale antilichamen, zoals infliximab.4

definities

De diagnose van invasieve aspergillose is lastig en dit heeft onderzoekers ertoe gebracht patiënten in te delen in categorieën op basis van diagnostische criteria die de mate van zekerheid van de diagnose weergeven. Omdat er geen consensus bestond over de definiëring van de categorieën waren onderzoeken op dit gebied niet onderling vergelijkbaar.5 Op initiatief van de Invasive Fungal Infection Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zijn met de Noord-Amerikaanse Mycoses Study Group consensusdefinities opgesteld die nu algemeen worden toegepast bij klinisch onderzoek van schimmelinfecties (tabel 1).6 Deze definities zijn gebaseerd op bepalingen bij de gastheer, op het klinisch beeld en vooral op basis van microbiologisch en radiologisch onderzoek, met name hogeresolutie-CT (HRCT) (tabel 2).

klinisch beeld

Het klinisch beeld van invasieve aspergillose is aspecifiek en dient beoordeeld te worden in samenhang met bestaande risicofactoren bij de gastheer, zoals onderliggende ziekte, aanwezigheid van (langdurige) granulocytopenie en toediening van immunosuppressieve middelen, waaronder corticosteroïden. De meeste patiënten maken episoden van koorts door die vele oorzaken kunnen hebben, zowel van infectieuze als van niet-infectieuze origine.

Omdat bacteriële infecties een voorname oorzaak zijn van koorts en snel progressief kunnen verlopen, wordt behandeling gestart met antibacteriële middelen met een breed spectrum. Indien de koorts persisteert, kan er een invasieve aspergillose in het spel zijn, met name indien er tevens infiltratieve afwijkingen ontstaan in de long. Bij patiënten met invasieve aspergillose van de long kan een droge hoest ontstaan of pleurawrijven. Sinusitis paranasalis kan eveneens door Aspergillus veroorzaakt worden en kan gepaard gaan met lokale doorgroei van de schimmel in aangrenzende structuren, zich manifesterend in aangezichtszwelling en necrose.

Bij ernstige immuungecompromitteerde patiënten dient een schimmelinfectie te worden uitgesloten indien zich focale neurologische verschijnselen voordoen. Over het algemeen dragen deze symptomen slechts beperkt bij tot een vroegtijdige diagnose van invasieve aspergillose en is het van belang dat de behandelend arts alert is op de mogelijkheid van een schimmelinfectie.

microbiologische diagnose

Aspergillus fumigatus komt het vaakst voor als verwekker van invasieve aspergillose, hoewel sommige onderzoekers een verschuiving hebben opgemerkt ten gunste van andere filamenteuze schimmels, zoals andere Aspergillus-species, zygomyceten en Fusarium.7 Vloeistof verkregen door bronchoscopische lavage is geschikt voor kweek. Deze kweken zijn positief bij ongeveer 60 van de patiënten met invasieve aspergillose.8 Kweken kunnen echter fout-positief zijn door contaminatie van lavagevloeistof met Aspergillus-conidia afkomstig uit de mond van de patiënt of door contaminatie van de kweek in het laboratorium met conidia uit de lucht. Bovendien kan op basis van een positieve kweek geen onderscheid gemaakt worden tussen invasieve infectie en kolonisatie. Gekweekte stammen dienen gedetermineerd te worden tot op speciesniveau, aangezien Aspergillus-species verschillen in hun gevoeligheid voor antifungale middelen. Zo is Aspergillus terreus resistent voor amfotericine B en is verworven resistentie tegen azolen beschreven bij A. fumigatus. Hoewel gekweekte stammen gebruikt kunnen worden voor detectie van resistentie in vitro, worden kweken vaak pas in een laat stadium van infectie positief en dragen ze daardoor veelal niet bij tot besluitvorming ten aanzien van het initiëren van antifungale therapie. Het verrichten van invasieve diagnostiek is noodzakelijk om de aanwezigheid van een schimmelinfectie te bewijzen, maar vaak zijn invasieve procedures niet mogelijk door onvoldoende bereikbaarheid van de pulmonale afwijking of door het bestaan van ernstige trombocytopenie.

surrogaatmerkers voor invasieve aspergillose

Gegeven de hierboven beschreven moeilijkheden ten aanzien van het diagnosticeren, is er in de afgelopen jaren veel onderzoek verricht naar de mogelijkheid van surrogaatmerkers als diagnosticum. Hierbij wordt bloed, plasma of serum onderzocht op de aanwezigheid van circulerende bestanddelen van de schimmel. De belangrijke test voor de diagnose van invasieve aspergillose is de Platelia Aspergillus (BioRad; www.bio-rad.com), een commerciële ELISA waarmee galactomannan, een celwandbestanddeel van Aspergillus, aangetoond kan worden. De ELISA is gestandaardiseerd voor serum of plasma, maar het antigeen kan eveneens aangetoond worden in bronchoalveolaire-lavage(BAL)-vloeistof9 en urine van geïnfecteerde patiënten. Galactomannan is ook detecteerbaar in liquor van patiënten met cerebrale Aspergillus-infecties.10 Indien sequentiële serummonsters worden afgenomen, bijvoorbeeld 2 maal per week, tijdens de periode van verhoogd risico, blijkt in grote prospectieve studies bij tweederde van de patiënten met invasieve aspergillose circulerend galactomannan gemiddeld 9 dagen eerder aantoonbaar dan wanneer de diagnose wordt gesteld met conventionele methoden.11 Met de ELISA kunnen infecties door alle humaan pathogene Aspergillus-soorten aangetoond worden, maar is speciesidentificatie niet mogelijk.

Het beloop van de antigeenconcentratie in het bloed correleert met de klinische respons op therapie,12 met een dalende concentratie bij patiënten die reageren op behandeling (figuur 1). In prospectieve studies waarbij patiënten met hematologische maligniteiten systematisch 2 maal per week gemonitord werden, was de sensitiviteit van de ELISA 95 en de specificiteit 98,11 hoewel in andere studies een lagere sensitiviteit werd gerapporteerd. In de VS is recent de Platelia-Aspergillus-test door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de diagnostiek van invasieve aspergillose bij patiënten met kanker. Onlangs werd bij patiënten die behandeld worden met de antibiotische combinatie piperacilline-tazobactam geconstateerd dat het aantal fout-positieve reacties van serum bij de Platelia-Aspergillus-test sterk toenam.13 Dit komt waarschijnlijk doordat schimmels gebruikt worden bij de productie van deze antibiotica.

Een andere surrogaatmerker is (1?3)?-D-glucaan, een celwandbestanddeel dat voorkomt bij vele schimmels en gisten. Commerciële tests voor dit antigeen, die vroegtijdig de aanwezigheid van een schimmelinfectie kunnen aantonen, zijn beschikbaar.14 Er zijn echter te weinig klinische evaluaties verricht om de diagnostische waarde van deze test te beoordelen.

Er zijn verschillende moleculair-biologische methoden beschreven, veelal gebaseerd op nucleïnezuuramplificatietechnieken, zoals de polymerasekettingreactie (PCR), waarmee DNA van de schimmel kan worden aangetoond. De PCR kan zodanig ontworpen worden dat een breed spectrum van opportunistische schimmels gedetecteerd kan worden. In een vervolganalyse kan nadere identificatie van de schimmel tot op speciesniveau plaatsvinden. Zowel de sensitiviteit (65 tot 100) als de specificiteit (90 tot 100) van de PCR was hoog in prospectieve studies waarin patiënten met hematologische maligniteiten 2 maal per week werden gecontroleerd gedurende opname in het ziekenhuis.15 16 Circulerende moleculaire merkers werden aangetroffen gemiddeld 9 dagen voordat de diagnose gesteld werd met andere conventionele methoden.16

Een belangrijk probleem met de moleculair-biologische methoden is gebrek aan standaardisatie, waardoor de waarden van de verschillende methoden voor de diagnostiek moeilijk vergelijkbaar zijn. Voor de surrogaatmerkers geldt dat de testkarakteristieken afhankelijk zijn van de populatie die onderzocht wordt en de prevalentie van de infectie. Tot op heden is de meeste ervaring opgedaan met de Platelia-Aspergillus-test bij patiënten die een hematopoëtische-stamceltransplantatie ondergaan, bij wie prospectief 2 maal per week monsters worden afgenomen en geanalyseerd gedurende de periode van granulocytopenie.

radiologie

Bij immuungecompromitteerde patiënten met aanwijzingen voor een Aspergillus-infectie is een HRCT van de thorax het onderzoek van keuze, naast een thoraxröntgenfoto. Niet alleen geeft HRCT nadere informatie over afwijkingen die te zien zijn op een thoraxfoto, ook kunnen infiltratieve afwijkingen die niet te zien zijn op de foto aangetoond worden. Patiënten bij wie wekelijks HRCT werd verricht, onafhankelijk van de symptomen, hadden een betere overleving dan patiënten bij wie HRCT verricht werd op basis van symptomen die op een invasieve aspergillose wezen, waarschijnlijk vanwege de eerdere diagnosestelling.17 Met name in het beginstadium van de infectie kan een thoraxfoto een niet-afwijkend beeld laten zien, in een later stadium zijn infiltratieve afwijkingen en noduli zichtbaar, vaak perifeer, die kunnen conflueren tot grotere consolidaties. De HRCT van de thorax laat noduli zien die kunnen variëren in grootte, met om de consolidaties heen een zone met matglas(‘ground glass’)-aspect, de halo. De halo wordt veroorzaakt door lokale bloeding ten gevolge van vasculaire invasie. Het haloteken is alleen in het beginstadium van de infectie zichtbaar, gedurende enkele dagen. Het haloteken is niet specifiek voor een invasieve aspergillose, maar in de juiste klinische context een sterke aanwijzing (figuur 2a).18 Ongeveer 2 tot 3 weken na het begin van de behandeling kan een zogenaamd lucht-halvemaanteken (‘air-crescent sign’) ontstaan, als het necrotische weefsel in het centrum van de nodus slinkt en zich losmaakt van het omgevende vitale weefsel (zie figuur 2b).19 20

preëmptieve behandelingsstrategie

De verbeterde diagnostische methoden hebben geleid tot een nieuwe strategie om invasieve aspergillose bij hoogrisicopatiënten tijdig te diagnosticeren en effectieve behandeling te starten, namelijk de zogenaamde preëmptieve benadering. Bij deze strategie is een positieve uitslag van een surrogaatmerker reden nadere diagnostiek te verrichten en indien de aanwezigheid van een infectie wordt bevestigd meteen antifungale therapie te starten. Hiertoe worden patiënten gedurende de episode van verhoogd risico systematisch, 2 maal per week, gecontroleerd op de aanwezigheid van surrogaatmerkers, zoals het Aspergillus-antigeen. Indien de uitslag positief is, wordt de aanwezigheid van een invasieve schimmelinfectie bevestigd met HRCT. Indien mogelijk dient er aanvullend nog een biopsie of bronchoscopie met onderzoek van BAL-vloeistof plaats te vinden om tot een speciesidentificatie van de verwekker te komen. Omdat de sensitiviteit van antigeendetectie niet 100 is, dienen hoogrisicopatiënten met pulmonale klachten of afwijkingen of met persisterende koorts onder breedspectrumantibioticabehandeling, eveneens HRCT te ondergaan.

Een voorbeeld van deze strategie met betrekking tot invasieve aspergillose staat weergegeven in figuur 3. Een voordeel van de preëmptieve benadering is de integratie van diagnostiek en therapie. De effectiviteit van deze strategie is in een besliskundig model aangetoond,21 maar dient nog onderzocht te worden in verschillende klinische settings.

conclusie

Behalve op dagelijks nauwgezet lichamelijk onderzoek van hoogrisicopatiënten berust de benadering van deze patiënten in toenemende mate op intensieve controle van serum op de aanwezigheid van de surrogaatmerker galactomannan en op HRCT van de long. Met deze benadering is het mogelijk de mate van zekerheid van de diagnose ‘invasieve aspergillose’ te verhogen en daarmee het gebruik van kostbare antifungale middelen te rechtvaardigen. Naar verwachting geeft deze strategie een goede balans tussen kosten in de breedste zin en effectiviteit, en komt de multidisciplinaire benadering ten goede van de patiënt.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Warris A, Gaustad P, Meis JF, Voss A, Verweij PE, Abrahamsen TG. Recovery of filamentous fungi from water in a paediatric bone marrow transplantation unit. J Hosp Infect 2001;47:143-8.

  2. Wald A, Leisenring W, Burik JA van, Bowden RA. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997;175:1459-66.

  3. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, Hiemenz JW, Wingard JR, Dupont B, et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60.

  4. Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344:1099-100.

  5. Ascioglu S, Pauw BE de, Donnelly JP, Collette L. Reliability of clinical research on invasive fungal infections: a systematic review of the literature. Med Mycol 2001;39:35-40.

  6. Ascioglu S, Rex JH, Pauw BE de, Bennett JE, Bille J, Crokaert F, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Invasive Fungal Infections Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer; Mycoses Study Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.

  7. Husain S, Alexander BD, Munoz P, Avery RK, Houston S, Pruett T, et al. Opportunistic mycelial fungal infections in organ transplant recipients: emerging importance of non-Aspergillus mycelial fungi. Clin Infect Dis 2003;37:221-9.

  8. Von Eiff M, Roos N, Fegeler W, von Eiff C, Schulten R, Hesse M, et al. Hospital-acquired Candida and Aspergillus pneumonia – diagnostic approaches and clinical findings. J Hosp Infect 1996;32:17-28.

  9. Becker MJ, Lugtenburg EJ, Cornelissen JJ, Schee C van der, Hoogsteden HC, Marie S de. Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br J Haematol 2003;121:448-57.

  10. Verweij PE, Brinkman K, Kremer HP, Kullberg BJ, Meis JF. Aspergillus meningitis: diagnosis by non-culture-based microbiological methods and management. J Clin Microbiol 1999;37:1186-9.

  11. Maertens J, Eldere J van, Verhaegen J, Verbeken E, Verschakelen J, Boogaerts M. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002;186:1297-306.

  12. Boutboul F, Alberti C, Leblanc T, Sulahian A, Gluckman E, Derouin F, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: increasing antigenemia is associated with progressive disease. Clin Infect Dis 2002;34:939-43.

  13. Sulahian A, Touratier S, Ribaud P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam. N Engl J Med 2003;349:2366-7.

  14. Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, Kantarjian H, Saeki F, Ridge RJ, et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004;39:199-205.

  15. Einsele H, Hebart H, Roller G, Loffler J, Rothenhofer I, Muller CA, et al. Detection and identification of fungal pathogens in blood by using molecular probes. J Clin Microbiol 1997;35:1353-60.

  16. Hebart H, Loffler J, Meisner C, Serey F, Schmidt D, Bohme A, et al. Early detection of aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reaction screening. J Infect Dis 2000;181:1713-9.

  17. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, Couaillier JF, Durand C, Cuisenier B, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15:139-47.

  18. Franquet T, Muller NL, Gimenez A, Guembe P, de la Torre J, Baque S. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings. Radiographics 2001;21:825-37.

  19. Spronsen DJ van, Daenen SMGJ, Kluin-Nelemans JC. Diagnose in beeld (92). Een man met koorts tijdens chemotherapie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1126.

  20. Walree NC van. Diagnose in beeld (167). Een hoestende vrouw met afwijkingen op de thoraxröntgenfoto. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:2375.

  21. Severens JL, Donnelly JP, Meis JF, Vries Robbé PF de, Pauw BE de, Verweij PE. Two strategies for managing invasive aspergillosis: a decision analysis. Clin Infect Dis 1997;25:1148-54.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmeegs Universitair Centrum voor Infectieziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Medische Microbiologie: hr.prof.dr.P.E.Verweij, arts-microbioloog.

Afd. Hematologie: hr.dr.J.P.Donnelly, microbioloog; mw.N.M.A.Blijlevens, internist.

Afd. Radiodiagnostiek: mw.C.E.van Die, radioloog.

Afd. Algemene Inwendige Geneeskunde: hr.prof.dr.B.J.Kullberg, internist.

Afd. Bloedtransfusie en Transplantatie-immunologie: hr.prof.dr.B.E.de Pauw, internist.

Contact hr.prof.dr.P.E.Verweij

Gerelateerde artikelen

Reacties

A.R.H.
van Zanten

Ede, maart 2005,

Als een belangrijke aanwinst voor de diagnostiek positioneren Verweij et al. (2005:561-7) Platelia Aspergillus, een commerciële ELISA waarmee galactomannan, een celwandbestanddeel van Aspergillus, kan worden aangetoond. De genoemde sensitiviteit (95%) en specificiteit (98%) zijn inderdaad veelbelovend. Toch willen wij waarschuwen voor een te hoge verwachting van deze bepaling voor het klinisch-besluitvormend proces, omdat de literatuur uiteenlopende resultaten laat zien. Daarnaast is er voor intensive-carepatiënten een groeiende behoefte aan goede diagnostiek naar invasieve aspergillose. Omdat er vrijwel geen literatuur is over het gebruik van de Platelia Aspergillus-ELISA voor laatstgenoemde patiëntencategorie, zijn wij benieuwd wat de ervaringen van de auteurs met de test zijn binnen deze specifieke groep.

In een prospectief onderzoek van 3327 sera bij 807 patiënten werd in de groep van patiënten met een bewezen of waarschijnlijk geachte invasieve aspergillose slechts een sensitiviteit van 50% gevonden.1 Bij 154 levertransplantatiepatiënten was de specificiteit 87%.2 Bij patiënten op een pediatrische Intensive Care werd 83% fout-positieve resultaten gevonden.3

Er wordt gewezen op het feit dat het gebruik van piperacilline-tazobactam tot fout-positieve resultaten zou kunnen leiden. Inmiddels is ook bij een immuungecompromitteerde patiënt een verband tussen de amoxicillineconcentratie en de optische dichtheidsindex voor galactomannan aangetoond.4 Fout-positieve resultaten blijken niet alleen door antibiotica, maar ook door voeding en kruisreactiviteit met andere gisten en schimmels te kunnen optreden.5

Zeer recent werd nog eens de beperkte waarde van de test aangetoond, waarbij de genoemde en aanbevolen criteria van de European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group (EORTC/MSG) werden aangehouden. Hematologische hoogrisicopatiënten werden tweemaal per week getest. En zelfs door de, door de fabrikant van de test aanbevolen, grenswaarde van 1,5 te laten dalen naar 0,5 en 1 in plaats van 2 positieve bepalingen per week te accepteren, werden bij geen van 12 patiënten met aanwijzingen voor invasieve aspergillose sequentiële, intermitterende of enkele positieve bevindingen gedaan.6

Recent werd de (1→3)β-D-glucaantest in een groep van 40 neutropene patiënten gecombineerd met de Platelia Aspergillus, waarbij het mogelijk bleek de kans op fout-positieve resultaten terug te brengen.7 Wellicht dat een combinatie van technieken de complexe besluitvorming rond invasieve aspergillose in verschillende patiëntengroepen verder kan ondersteunen.

Bij intensive-carepatiënten bij wie invasieve aspergillose wordt vermoed, is nog geen goede literatuur beschikbaar over deze bepaling en zijn de kansen op slechtere voorspellende waarden op theoretische gronden aanzienlijk. De auteurs kunnen wellicht aangeven welke ervaring zij in deze specifieke patiëntengroep hebben opgedaan.

Onzes inziens lijkt meer onderzoek noodzakelijk voordat een grootschalige implementatie kan worden gerechtvaardigd. Wij pleiten ervoor dat bij verder onderzoek de inzetbaarheid van de test bij intensive-carepatiënten ook geëvalueerd zal worden.

A.R.H. van Zanten
D.H.T. Tjan
M.A. Schouten
Literatuur
  1. Pinel C, Fricker-Hidalgo H, Lebeau B, Garban F, Hamidfar R, Ambroise-Thomas P, et al. Detection of circulating Aspergillus fumigatus galactomannan: value and limits of the Platelia test for diagnosing invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 2003;41:2184-6.

  2. Kwak EJ, Husain S, Obman A, Meinke L, Stout J, Kusne S, et al. Efficacy of galactomannan antigen in the Platelia Aspergillus enzyme immunoassay for diagnosis of invasive aspergillosis in liver transplant recipients. J Clin Microbiol 2004;42:435-8.

  3. Siemann M, Koch-Dorfler M, Gaude M. False-positive results in premature infants with the Platelia Aspergillus sandwich enzyme-linked immunosorbent assay. Mycoses 1998;41:373-7.

  4. Mattei D, Rapezzi D, Mordini N, Cuda F, Lo Nigro C, Musso M, et al. False-positive Aspergillus galactomannan enzyme-linked immunosorbent assay results in vivo during amoxicillin-clavulanic acid treatment. J Clin Microbiol 2004;42:5362-3.

  5. McLintock LA, Jones BL. Advances in the molecular and serological diagnosis of invasive fungal infection in haemato-oncology patients. Br J Haematol 2004;126:289-97.

  6. Allan EK, Jordanides NE, McLintock LA, Copland M, Devaney M, Stewart K, et al. Poor performance of galactomannan and mannan sandwich enzyme-linked immunosorbent assays in the diagnosis of invasive fungal infection. Br J Haematol 2005;128:578-9.

  7. Pazos C, Ponton J, Del Palacio A. Contribution of (1→3)-beta-D-glucan chromogenic assay to diagnosis and therapeutic monitoring of invasive aspergillosis in neutropenic adult patients: a comparison with serial screening for circulating galactomannan. J Clin Microbiol 2005;43:299-305.

P.E.
Verweij

Nijmegen, april 2005,

Zoals wij hebben aangegeven, bestaat er in de literatuur aanzienlijke variatie in de testkarakteristieken, met name de sensitiviteit, van de Platelia Aspergillus-ELISA, ondanks het feit dat de kit wereldwijd door één fabrikant geproduceerd wordt. Er is vermoedelijk een groot aantal variabelen die invloed hebben op de sensitiviteit en de specificiteit van de ELISA, zoals biologische factoren (onderliggende ziekte van de patiënt en expositie aan antifungale middelen) en epidemiologische factoren (de frequentie van monsterafname en de afkapwaarde).

Recent is aangetoond dat expositie van patiënten aan antifungale middelen grote invloed heeft op de sensitiviteit van de Platelia Aspergillus-ELISA. Bij patiënten met bewezen invasieve aspergillose die antifungale profylaxe ontvingen, was de sensitiviteit van de Platelia Aspergillus-ELISA slechts 20%, dus veel lager dan bij de patiënten die geen profylaxe kregen (87,5%).1 Deze observatie is ook gedaan voor andere surrogaatmerkers, zoals circulerend Aspergillus-DNA. In vele studies wordt niet vermeld of patiënten antifungale profylaxe kregen. Deze informatie ontbreekt ook in het onderzoek van Allan et al. waar collegae Van Zanten et al. aan refereren.2

Recent hebben wij een overzicht gegeven van factoren die de karakteristieken van de Platelia Aspergillus-ELISA kunnen beïnvloeden.3 Naarmate er meer onderzoek wordt verricht, zal de invloed van bepaalde variabelen op de testkarakteristieken duidelijker worden.

Omdat in het door ons genoemde protocol de ELISA wordt gebruikt als screeningstest, zijn behalve de sensitiviteit en specificiteit ook de prevalentie van de infectie van groot belang voor de positief voorspellende waarde van de test. Daarom dient de door ons beschreven strategie uitsluitend toegepast te worden bij die patiëntengroepen bij wie het risico op invasieve aspergillose relatief hoog is (> 5%), zoals bij granulocytopenische patiënten met acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, en patiënten die myeloablatieve conditionering ondergaan ter voorbereiding van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Onze ervaring is dat in deze situatie de door ons beschreven protocollaire benadering zeer goed toepasbaar is indien de verschillende ondersteunende disciplines, zoals medische microbiologie, radiologie en pulmonologie, goed op elkaar zijn afgestemd.

Bij andere patiëntengroepen, bij hen bijvoorbeeld die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of die opgenomen zijn op de Intensive Care, is de ervaring met de Platelia Aspergillus-ELISA en andere surrogaatmerkers beperkt, en lijkt de sensitiviteit lager. Dit zou kunnen samenhangen met de mate waarin Aspergillus angio-invasief kan groeien, waardoor het galactomannan vrij kan komen in de circulatie. Zelf hebben wij eerder een patiënt beschreven met chronische granulomateuze ziekte, die zich presenteerde met meerdere Aspergillus-abcessen.4 Hoewel de concentratie van galactomannan in de abcesholte zeer hoog was (tot 70 ng/ml), werd er bij herhaling geen circulerend galactomannan aangetoond.

Onze ervaring met de Platelia Aspergillus-ELISA bij patiënten die niet behoren tot een klassieke risicogroep is te beperkt om conclusies te trekken. Dat neemt niet weg dat wij ervan overtuigd zijn dat de Platelia Aspergillus-ELISA bij neutropenische patiënten en als onderdeel van een diagnostisch protocol een duidelijke meerwaarde heeft voor de vroegtijdige diagnose van invasieve aspergillose. Of deze bepaling ook diagnostische waarde heeft voor andere patiëntengroepen, zoals patiënten op de Intensive Care, dient verder onderzocht te worden.

P.E. Verweij
J.P. Donnelly
C.E. van Die
N.M.A. Blijlevens
B.J. Kullberg
B.E. de Pauw
Literatuur
  1. Marr KA, Balajee SA, McLaughlin L, Tabouret M, Bentsen C, Walsh TJ. Detection of galactomannan antigenemia by enzyme immunoassay for the diagnosis of invasive aspergillosis: variables that affect performance. J Infect Dis 2004;190:641-9.

  2. Allan EK, Jordanides NE, McLintock LA, Copland M, Devaney M, Stewart K, et al. Poor performance of galactomannan and mannan sandwich enzyme-linked immunosorbent assays in the diagnosis of invasive fungal infection. Br J Haematol 2005;128:578-9.

  3. Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2004;4:349-57.

  4. Verweij PE, Weemaes CM, Curfs JH, Bretagne S, Meis JF. Failure to detect circulating Aspergillus markers in a patient with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 2000;38:3900-1.