Ileïtis bij gebruik van capecitabine

Klinische praktijk
Grietje Bouma
A.L.T. (Alex) Imholz
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3064
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

In ons ziekenhuis werd in 1 jaar tijd bij 3 patiënten ‘ileïtis na capecitabinegebruik’ gediagnosticeerd. In dit artikel wordt 1 van de patiënten gepresenteerd.

Casus

Een 73-jarige man, bekend wegens een levermetastase van een rectumcarcinoom, werd behandeld met oxaliplatine, bevacizumab en capecitabine. Hij werd in ons ziekenhuis opgenomen met buikpijn, diarree, misselijkheid met braken en subfebriele temperatuur. Een CT-abdomen liet het beeld zien van duidelijke verdikking van de darmwand van met name het ileum, passend bij een ileitis terminalis. Feceskweken en bloedkweken waren negatief. De diagnose luidde ‘ileïtis na capecitabinegebruik’ aangezien andere aandoeningen waren uitgesloten dan wel minder waarschijnlijk leken, en de naranjo-uitslag paste bij ‘mogelijke bijwerking’. De behandeling met capecitabine werd gestaakt. Na herstel kon deze behandeling zonder complicaties worden herstart.

Conclusie

Dunnedarmtoxiciteit bij capecitabinegebruik is bij ons weten nog niet eerder beschreven. Het is goed om deze bijwerking te herkennen zodat obstructie en perforatie kunnen worden voorkomen. Een conservatieve therapie met onder andere een aangepast dieet en intraveneuze vochttoediening is therapie van eerste keuze. Er lijkt geen plaats te zijn voor chirurgie.

Inleiding

Capecitabine is een precursor van fluorouracil en behoort tot de nieuwere generatie van oraal toegediende pyrimidine-antagonisten. Capecitabine wordt onder andere toegepast in de behandeling van patiënten met colorectaal carcinoom.

De meest voorkomende bijwerkingen van capecitabine zijn diarree, misselijkheid met braken en het palmoplantaire-erytrodysesthesiesyndroom (hand-voetsyndroom). Tevens worden stomatitis, hyperbilirubinemie en myelumsuppressie met neutropenie beschreven.1

In dit artikel beschrijven wij de casus van een patiënt met ileïtis bij capecitabinegebruik. In ons ziekenhuis hebben wij in 1 jaar tijd bij 3 patiënten deze aandoening gediagnosticeerd.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A was een 73-jarige man, bekend wegens hypertensie, een maagoperatie in verband met maaguitgangstenose en een naar de lever gemetastaseerd rectumcarcinoom, waarvoor hij werd behandeld met palliatieve chemotherapie bestaande uit oxaliplatine, capecitabine en bevacizumab. De eerste 2 kuren waren ongecompliceerd verlopen, behoudens passagère neuropathieklachten.

De patiënt werd opgenomen op de laatste dag van de 3e kuur wegens sinds 4 dagen waterdunne diarree, misselijkheid, braken, buikpijnklachten en subfebriele lichaamstemperatuur.

Bij opname was de temperatuur 38,3°C, de tensie 150/75 mmHg en de pols 72/min. Bij auscultatie van het abdomen was er ongestoorde darmperistaltiek en bij palpatie een drukgevoelige onderbuik. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op.

Laboratoriumonderzoek gaf als uitslagen: CRP: 48 mg/l; leukocytenaantal: 8,2 x 109/l; Na: 132 mmol/l (hyponatriëmie); K: 3,3 mmol/l (hypokaliëmie). De nier- en de leverfunctie-uitslagen waren ongestoord.

De patiënt werd opgenomen onder verdenking van een door capecitabine geïnduceerde gastro-enteritis, dan wel een infectieuze gastro-enteritis. Hij werd gerehydreerd middels intraveneuze vochttoediening.

Een week na opname was de diarree nog onveranderd, namen de pijnklachten in de onderbuik toe en ontwikkelde patiënt koorts tot 39,1°C. In het laboratoriumonderzoek was de concentratie CRP gestegen naar 210 mg/l met een onveranderd leukocytenaantal. Bloedkweken, urinekweek en herhaaldelijke feceskweken waren negatief. Onder verdenking van een abdominaal infectieus focus werd er empirisch gestart met intraveneuze breedspectrumantibiotica. Bij CT van het abdomen werd een circumferentieel verdikte darmwand van het terminale ileum gezien, passend bij ileitis terminalis (figuur 1). Bij CT-stadiëringsonderzoek 1 week tevoren was deze afwijking niet gezien. Onderzoek naar een dihydropyrimidine-dehydrogenase-deficiëntie werd niet ingezet aangezien de eerste 2 kuren ongecompliceerd waren verlopen (zie uitlegkader).

Figuur 1

Patiënt kreeg hierop een helder vloeibaar dieet voorgeschreven. Na enkele dagen namen de diarree en de buikpijn af en kon het dieet worden uitgebreid. 4 weken na opname werd de chemotherapie in gereduceerde dosis herstart, zonder complicaties.

Beschouwing

Capecitabine

Capecitabine is ontwikkeld omdat men behoefte had aan een medicijn dat even efficiënt, beter te verdragen en handiger in gebruik zou zijn dan fluorouracil (5-FU). Het wordt in het algemeen beter verdragen (een uitzondering is: hand-voetsyndroom), kan thuis oraal worden ingenomen en is even effectief als fluorouracil. Capecitabine zelf is niet cytotoxisch, maar wordt door 3 enzym-gestuurde stappen gemetaboliseerd tot het werkzame fluorouracil (figuur 2). De laatste stap, waarbij er omzetting plaatsvindt naar de werkzame metaboliet, gebeurt onder invloed van het enzym thymidinefosforylase. Dit enzym is in tumorcellen en niet-afwijkend leverweefsel in hogere spiegels aanwezig dan in andere niet-afwijkende weefsels en cellen. Dit zou de selectieve activiteit van capecitabine in de tumor en daardoor minder systemische bijwerkingen kunnen verklaren.1

Figuur 2

Capecitabine, fluorouracil en dunnedarmtoxiciteit

In de literatuur zijn weinig gegevens bekend van capecitabinegerelateerde dunnedarmtoxiciteit. Ileïtis bij capecitabinegebruik is niet eerder beschreven. Van fluorouracil is daarentegen wel dunnedarmtoxiciteit bekend met onder andere ileïtis, necrose met secundaire perforatie en gedilateerde dunnedarmlissen.2 Fluorouracil heeft invloed op de celcyclus, onder andere doordat het de replicatie van RNA verstoort. In vergelijking met de dikke darm heeft de dunne darm een snellere celproliferatie (met dus meer RNA-replicatie), wat een grotere gevoeligheid geeft voor bijwerkingen van fluorouracil. Het is echter niet geheel duidelijk hoe fluorouracil dunnedarmtoxiciteit veroorzaakt.

Het is bekend dat fluorouracil een vasoconstrictief effect heeft en daardoor een vermindering kan geven van de mucosale bloedvoorziening in de dunne darm.3,4 Het ileum is slechter doorbloed dan het jejunum. Wellicht dat de combinatie van de verminderde mucosale bloedvoorziening door capecitabine en de preëxistente mindere doorbloeding van het ileum, predisponeren voor het krijgen van een ileïtis.

Volgens de naranjo-causaliteitsschaal is een oorzakelijk verband tussen capecitabinegebruik en ileïtis bij de beschreven patiënt ‘mogelijk’ (zie uitlegkader).

Capecitabine en dikkedarmtoxiciteit

Van dikkedarmtoxiciteit bij capecitabinegebruik is wel enige literatuur bekend. Bij 2 patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die met capecitabine werden behandeld, is een paralytische ileus beschreven.5 Er is 1 casus beschreven van capecitabine-geïnduceerde pancolitis bij een patiënt met een uitgebreid gemetastaseerd pancreascarcinoom met onder andere dikkedarm-metastasen.6 De opname van fluorouracil in de dikkedarmmetastasen kan tot deze pancolitis hebben geleid. Voorts zijn er enkele casussen bekend van dikkedarmperforatie bij capecitabinegebruik bij vrouwen die werden behandeld vanwege mammacarcinoom.7

Rol van bevacizumab en oxaliplatine

Het werkingsmechanisme van de angiogeneseremmer bevacizumab berust erop dat het middel de benodigde neovascularisatie aan tumoren ontneemt en tevens de lokale aanvoer van chemotherapeutica verbetert door veranderingen in de permeabiliteit van de tumorvaten.8 Bijwerkingen van bevacizumab zijn darmischemie, hypertensie, wondgenezingscomplicaties, bloedingen en trombo-embolische gebeurtenissen.9 Darmperforatie komt zelden voor (< 2%).

Wij hebben echter in de literatuur geen casuïstiek gevonden betreffende ileïtis en bevacizumab-gebruik dan wel bij combinatietherapie met capecitabine.

1 gerandomiseerde klinische trial heeft prospectief de gastro-intestinale toxiciteit van adjuvante chemotherapie (fluorouracil versus fluorouracil-oxaliplatine) bij patiënten met colorectaal carcinoom in stadium II of III geanalyseerd.10 Hieruit bleek dat de groep die behandeld werd met fluorouracil-oxaliplatine significant meer dunnedarmtoxiciteit had. Mogelijk draagt oxaliplatine dus wel bij aan dunnedarmtoxiciteit, alhoewel er geen literatuur is over ileïtis bij monotherapie met oxaliplatine dan wel in combinatie met capecitabine.

Conclusie

Ileïtis is een zeldzame, maar wellicht ook ondergerapporteerde complicatie bij capecitabinegebruik. Overweeg capecitabine-geïnduceerde ileïtis bij patiënten met langer aanhoudende klachten (persisterende diarree of pijnklachten in de buik of onderbuik) of met een gecompliceerd beloop (bijvoorbeeld met koorts). De onderliggende oorzaak voor het ontwikkelen van ileïtis bij capecitabinegebruik is onduidelijk.

Capecitabine-geïnduceerde ileïtis kan middels CT worden vastgesteld nadat andere pathologische afwijkingen, met name infectieuze gastro-enteritis, zijn uitgesloten. Indien er sprake is van ileïtis is een conservatief beleid het meest raadzaam. Ten aanzien van eventuele medicamenteuze behandeling is nog geen literatuur voorhanden.

Leerpunten

  • Denk bij een patiënt die capecitabine gebruikt en die persisterende diarree heeft en aanhoudende buikpijnklachten aan ileitis terminalis.

  • Verricht een CT van het abdomen en feceskweek om ileïtis aan te tonen en eventuele andere afwijkingen uit te sluiten.

  • Bij een capecitabine-geïnduceerde ileïtis dient de behandeling met capecitabine te worden gestaakt, waarna een conservatief beleid gevoerd kan worden; er lijkt geen plaats voor chirurgische interventie.

  • Het is mogelijk om na herstel van de ileïtis de behandeling met capecitabine te herstarten.

Uitleg

Dihydropyrimidine-dehydrogenase-deficiëntie Deficiëntie van het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een autosomaal recessieve metabole aandoening waarbij er een afwezige of verminderde activiteit is van het DPD-enzym. DPD-deficiëntie leidt tot vertraagde afbraak van fluorouracil en daardoor is de duur van de expositie aan fluorouracil verlengd, met als gevolg ernstige en eventueel letale toxiciteit door dat middel.

Naranjo-causaliteitsschaal De naranjo-causaliteitsschaal voor het beoordelen of een bepaald klinisch verschijnsel kan worden toegeschreven aan een bepaald geneesmiddel, bestaat uit 10 vragen (bijvoorbeeld te vinden op www.ntvg.nl/naranjo). Voor patiënt A gelden de volgende antwoorden: ‘Trad het beeld op nadat het middel gestart werd?’ (vraag 2: antwoord ‘ja’); ‘Trad de mogelijke bijwerking opnieuw op toen het geneesmiddel opnieuw werd toegediend? (‘rechallenge’)’ (vraag 4: antwoord ‘nee’); ‘Nam de ernst van de reactie toe bij dosisverhoging en af bij dosisvermindering?’ (vraag 8: antwoord ‘ja’); ‘Is de mogelijke bijwerking medisch bevestigd?’(vraag 10: antwoord ‘ja’). De totaalscore is 3 hetgeen betekent ‘mogelijk een bijwerking’ (‘possible adverse drug reaction’).

Literatuur
  1. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin Ther. 2005;27:23-33.

  2. Fata F, Ron HG, Kemeny N, et al. 5-fluorouracil-induced small bowel toxicity in patients with colorectal carcinoma. Cancer. 1999;86:1129-34.

  3. Kakinuma S, Ohwada S. Gastric mucosal blood flow and gastric secretion following intravenous administration of 5-fluorouracil in anesthetized rats. Cancer Chemother Pharmacol. 1997;39:357-60.

  4. Mosseri M, Fingert HJ, Varticosski L, et al. In vitro evidence that myocardial ischemia resulting from 5-fluorouracil chemotherapy is due to protein kinase C-mediated vasoconstricition of vascular smooth muscle. Cancer Res. 1993;53:3028-33.

  5. Laudadio L, Biondi E, D’Ostilio N, et al. Paralytic ileus associated with capecitabine. Tumori. 2008;94:742-5.

  6. Alexandrescu DT, Dutcher JP, Wiernik PH. Capecitabine-induced pancolitis. Int J Colorectal Dis. 2007;22:455.

  7. Cowman S, Stebbing J, Tuthill M. Large bowel perforation associated with capecitabine treatment for breast cancer. Ann Oncol. 2008;19:1510-1.

  8. Verhoef C, de Wilt JH, Verheul HM. Angiogenesis inhibitors: Perspectives for medical, surgical and radiation oncology. Curr Pharm Des. 2006;12:2623-30.

  9. Gordon MS, Cunningham D. Managing patients treated with bevacizumab combination therapy. Oncology. 2005;69(suppl 3):25-33.

  10. Kuebler JP, Colangelo L, O’Connell MJ, et. Severe enteropathy among patients with stage II/III colon cancer treated on a randomized trial of bolus 5-fluorouracil/leucovorin plus or minus oxaliplatin. A prospective analysis. Cancer. 2007;110:1945-50.

Auteursinformatie

Deventer Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Deventer.

drs. G. Bouma, internist in opleiding.

dr. A.L.T. Imholz, internist-oncoloog.

Contact drs. G. Bouma (g.bouma@dz.nl)

Verantwoording

Drs. H.W. (Hiske) Wiersma, radioloog in opleiding, verleende hulp bij het beoordelen en bewerken van de radiologische afbeeldingen.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 23 februari 2011

Gerelateerde artikelen

Reacties