Hormoonsuppletietherapie na mammacarcinoom

Zie ook het artikel op bl. 111.

In het afgelopen decennium is er een groot aantal publicaties,1-16 waaronder 7 meta-analysen,1 9-14 verschenen over de voor- en nadelen van hormoonsuppletietherapie (HST) ofwel oestrogeensuppletietherapie (EST), ofwel gecombineerde oestrogeen- en progestageensuppletietherapie (EPST) bij vrouwen met climacteriële klachten. Een aantal auteurs geeft aan dat de voordelen van HST groter zijn dan de nadelen, in het bijzonder voor vrouwen met een hoog risico op hart- en vaatziekten en een laag risico op borstkanker;5-8 omgekeerd wordt de toepassing van HST bij vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker zonder risicofactoren voor coronaire hartziekten en (of) osteoporose ontraden.47 8 Op grond van de voordelen van HST en de verbeterde prognose van patiënten met borstkanker wordt steeds vaker de vraag gesteld of HST nog wel gecontraïndiceerd moet blijven bij vrouwen die behandeld zijn wegens primair mammacarcinoom.5 617-21 Deze vraag is van extra groot belang omdat artsen in toenemende mate worden geconfronteerd met jonge vrouwen die iatrogeen in de menopauze zijn geraakt ten gevolge van (hoge-dosis)chemotherapie in een steeds vroeger stadium van de ziekte.

argumenten voor toepassing van hst

Voorstanders van HST bij vrouwen die zijn behandeld wegens mammacarcinoom wijzen op de sterke toename van borstkanker en van het absolute aantal vrouwen dat borstkanker overleeft.6 171820 Het percentage vrouwen met niet-invasieve tumoren (carcinoma in situ), kleine tumoren en negatieve okselklieren is de laatste 10-20 jaar immers duidelijk toegenomen. Verschillende onderzoekers vinden daarom dat ook in deze groep patiënten preventie van cardiovasculaire ziekten en osteoporose belangrijk is. Daarnaast stellen zij dat HST ten aanzien van postmenopauzale klachten effectiever is dan andere behandelingswijzen, dat HST de kwaliteit van leven sterk verbetert en dat deze therapie mogelijk de totale levensduur verlengt. Zij verwijzen (soms selectief) naar onderzoeken die geen verband aantonen tussen HST en borstkanker. Hoge serumconcentraties van oestrogenen zoals vastgesteld tijdens zwangerschap of behandeling met tamoxifen zouden geen nadelige effecten hebben. Verder wijzen zij op onderzoeken die aantonen dat patiënten bij wie mammacarcinoom is ontstaan tijdens HST, een betere prognose hebben dan vrouwen met borstkanker zonder voorafgaande HST. In 5 onderzoeken werd bij deze patiënten met borstkanker na HST een reductie van het risico op sterfte met 19-47 aangetoond.18 Het risico op borstkanker tijdens HST zou tevens verlaagd kunnen worden door toevoeging van het antioestrogeen tamoxifen.1822 Tenslotte verwijzen de voorstanders naar de resultaten van een aantal pilotonderzoeken (tabel 1),20 23-32 op grond waarvan zij concluderen dat HST bij vrouwen die zijn behandeld wegens borstkanker geen nadelige effecten heeft.

pilotonderzoeken met hst na borstkanker

Tot dusver zijn de resultaten van 8 pilotonderzoeken betreffende in totaal 632 patiënten bij wie HST is toegepast gepubliceerd, merendeels in de vorm van abstracts (zie tabel 1).20 23-32 De patiënten werden veelal retrospectief geselecteerd uit databestanden. De HST bestond meestal uit ongeconjugeerde oestrogenen in combinatie met progestagenen en er werd gemiddeld 2-5 jaar na de operatieve behandeling van het mammacarcinoom mee begonnen. Het stadium van de mammacarcinomen bij diagnose was over het algemeen (zeer) gunstig. In 3 onderzoeken was er zelfs in 25-27 van de gevallen sprake van carcinoma in situ.30-32 De duur van de behandeling was erg variabel, gemiddeld zo'n 2 jaar. De mediane follow-upduur na chirurgie varieerde van 17 tot 90 maanden. Het percentage recidieven tot dusver was laag (0-16); deze recidieven traden meestal op binnen 1-5 jaar na het begin van de HST. In 3 onderzoeken werd het percentage recidieven bij patiënten met HST vergeleken met dat bij controlepatiënten zonder HST, gematcht wat betreft leeftijd en tumorstadium.2527 29 Wile et al. vonden 12-16 recidieven tijdens HST (n = 25) versus 4 bij de controlegroep (n = 50), terwijl het percentage sterfte door borstkanker in beide groepen gelijk was (4).25 DiSaia et al. vergeleken enkele jaren later 41 patiënten die HST kregen met 82 controlepatiënten en vonden ook geen statistisch significant verschil in recidiefpercentage (15 versus 7).27 Zij vermeldden een ziektevrije 4-jaarsoverleving van 74 en een totale overleving van 86 in de HST-groep versus 86 respectievelijk 87 in de controlegroep (beide verschillen zijn statistisch niet significant). Eden et al. tenslotte vonden 10 recidieven bij patiënten tijdens HST (n = 167) versus 19 bij de controlepatiënten (n = 167) (relatief risico: 0,52).29 Alle auteurs concludeerden dat HST veilig was, maar de meesten erkenden dat hun onderzoek te klein was voor harde conclusies. Zij pleiten derhalve voor grote gerandomiseerde trials.

argumenten tegen hst na borstkanker

De tegenstanders van HST wijzen op het feit dat oestrogenen een belangrijke rol spelen bij de inductie en bij de progressie van borstkanker.33 De waarnemingen die duiden op een verband tussen oestrogenen en borstkanker zijn legio (tabel 2).1 420 33-39 Op grond van deze uitgebreide aanwijzingen voor de betrokkenheid van oestrogenen bij het ontstaan en bij de groei van borstkanker vinden zij het onlogisch en onverantwoord patiënten bloot te stellen aan oestrogenen in niet-farmacologische doseringen; dit temeer omdat het toevoegen van fysiologische doseringen van progestagenen het risico eerder lijkt te vergroten dan te verkleinen (in tegenstelling tot de situatie bij endometriumcarcinoom). HST zou ‘slapende’ tumorcellen kunnen reactiveren en de groei van subklinische micrometastasen kunnen stimuleren. Ook van de patiënten zonder aantoonbare okselkliermetastasen heeft immers nog altijd 30-40 micrometastasen.3637 Een tweede gevaar is de inductie van nieuwe primaire mammacarcinomen door groeistimulatie van reeds getransformeerde epitheliale cellen in het resterende ‘normale’ borstklierweefsel. De jaarlijkse incidentie van een tweede primair mammacarcinoom is 14 per 1000 vrouwen met primair mammacarcinoom; in de algemene populatie bedraagt de jaarlijkse incidentie van primair mammacarcinoom 2 per 1000 vrouwen.18 Als derde nadeel wordt aangegeven dat HST de dichtheid van het klierparenchym doet toenemen, waardoor mammografische controle van de contralaterale borst belemmerd wordt.18 Dit is in overeenstemming met een verhoogde incidentie van intervalcarcinomen tijdens HST bij screeningsprogramma's.40

Tenslotte geven de tegenstanders van HST aan dat verschillende argumenten van de voorstanders niet valide zijn als gevolg van een onjuiste interpretatie van een aantal literatuurgegevens, en strijdig met een aantal bevindingen zoals vermeld in tabel 2 (bijvoorbeeld de risico's van orale anticonceptiva, HST, zwangerschap en tamoxifen). Ten aanzien van de gerapporteerde relatief gunstige overleving van patiënten bij wie borstkanker werd ontdekt tijdens HST verwijzen zij naar onderzoeken die deze betere overleving verklaren door het feit dat vrouwen die HST gebruiken gemiddeld hoger ontwikkeld zijn, vaker geselecteerd zijn op goede gezondheid, vaker mammografisch gecontroleerd worden en derhalve een gunstiger tumorstadium blijken te hebben bij diagnose.518 41Stoppen van de HST resulteert soms ook in objectieve tumorremissies.5

De voorstanders van HST stellen dat de bewijsvoering van de tegenstanders voornamelijk indirect is.

beschouwing

Voor vrouwen met behandeld mammacarcinoom is het onderwerp ‘HST’ nogal complex op grond van tegenstrijdige gegevens en meningen.

Enerzijds toonden de resultaten van een Amerikaans onderzoek aan dat vrouwen de behandeling van ernstige climacteriële klachten belangrijker vonden dan de eventuele preventie van cardiovasculaire ziekten en osteoporose.42 Anderzijds gaven recente grote onderzoeken aan dat HST een verlenging van het leven kan bewerkstelligen in de algemene bevolking, maar dat deze winst grotendeels verloren gaat als gevolg van toegenomen sterfte aan borstkanker bij langdurig gebruik (> 10 jaar).7 8 Volgens theoretische berekeningen van Gorsky et al. zou de nettowinst het grootst zijn na 25 jaar HST.3 Dit is echter geen realistische behandelingsduur, aangezien de meeste vrouwen binnen 1-2 jaar stoppen met HST vanwege ongemak en om diverse andere redenen.6 Voor vrouwen met borstkanker in de voorgeschiedenis blijft het risico van een recidief groter dan dat van cardiovasculaire ziekte of osteoporose.19 36 42 43 Spicer en Pike berekenden dat HST alleen bij vrouwen boven de 70 jaar die langer dan 10 jaar geleden borstkanker hebben gehad, de kans op sterfte zou kunnen verkleinen.43 Een recent onderzoek van een werkgroep van het National Cancer Institute in de VS geeft aan dat HST zelfs onder de gunstigste omstandigheden geen verbetering van de overleving van borstkankerpatiënten bewerkstelligt, maar in ongunstige situaties juist een levensverkorting van meer dan 2 jaar.44 Dientengevolge adviseert het National Cancer Institute bij borstkankerpatiënten HST noch voor de behandeling van climacteriële klachten, noch voor de preventie van ziekten te gebruiken. Ook het American College of Obstetricians and Gynecologists en het American College of Physicians achtten de nadelen van HST groter dan de voordelen bij vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker.18 45 Dit risico is 7 maal zo hoog bij vrouwen die reeds een keer borstkanker hebben gehad.18

Vooral in Noord-Amerika is er echter toch een toenemende druk op artsen om HST voor te schrijven, op grond van het feit dat een aantal onderzoeken (zie tabel 1) geen statistisch significant toegenomen kans op een tumorrecidief ten gevolge van HST heeft laten zien. Deze onderzoeken zijn echter methodologisch en qua aantal onderzochte patiënten volkomen onvoldoende om een verhoogd risico ten gevolge van HST aan te tonen en een klein relatief verschil heeft getalsmatig in absolute zin al grote consequenties. Naar analogie van de onderzoeken naar adjuvante systemische therapie bij borstkanker zijn enkele duizenden patiënten nodig in een gerandomiseerde trial om een verschil in mortaliteit van 4-10 aan te tonen.36 37 Een ander punt van kritiek op deze onderzoeken is dat soms suprafysiologische doseringen van oestrogenen en (of) progestagenen zijn gebruikt, gepaard gaande met mogelijke antitumoreffecten, terwijl sommige onderzoekers tamoxifen hebben toegevoegd.27 28 Reeds decennialang weten wij dat licht farmacologische doseringen al tumorremissies kunnen induceren, zoals later ook aangetoond is voor tamoxifen. De toepassing van een progestageen (ter bestrijding van postmenopauzale klachten) in combinatie met tamoxifen zou het leven van een borstkankerpatiënt met 0,5-1,5 jaar kunnen verlengen.44 Sommige onderzoekers combineren EST met tamoxifen gezien een gunstig effect zonder negatieve interactie ten aanzien van de serumcholesterolconcentratie, de botdichtheid en de stollingsfactoractiviteit.22 Aangezien zowel EST als tamoxifen de kans op het ontstaan van endometriumcarcinoom vergroot, lijkt chronische toevoeging van een progestageen zonder meer gewenst. Tot dusver is het nut van het toevoegen van tamoxifen aan HST echter niet bewezen en induceert tamoxifen bij minstens 30 van de patiënten juist opvliegingen (ook tijdens HST); verder is de kans op andere bijwerkingen (trombose, oogklachten) toegenomen.

Een aantal onderzoekers pleit voor grote prospectieve gerandomiseerde trials. In de praktijk blijken dergelijke trials betreffende HST niet of nauwelijks van de grond te komen, hetgeen niet onbegrijpelijk is. In de meeste oncologische centra nemen de toepassing, de intensiteit en de duur van adjuvante systemische therapie immers toe. De opzet van de meeste nieuwe onderzoeken naar adjuvante therapie veroorzaakt nog frequenter een oestrogeensuppressie dan voorheen, als gevolg van de toepassing van hoge-dosischemotherapie en castratie bij premenopauzale patiënten en van de gelijktijdige of sequentiële toepassing van antihormonen (aromataseremmers) in combinatie met tamoxifen (gedurende 5 jaar) bij postmenopauzale patiënten. Aangezien tevens de grotere effectiviteit van adjuvante chemotherapie bij de premenopauzale patiënt samenhangt met de inductie van chemocastratie, lijkt vanuit oncologisch oogpunt latere behandeling met HST niet erg voor de hand te liggen.

In geval van ernstige climacteriële klachten en de aanwezigheid van risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten en osteoporose kunnen andere behandelingswijzen dan E(P)ST overwogen worden. Bij een deel van de patiënten is behandeling van opvliegingen met clonidine, veralipride of Bellergal succesvol;5 33 het effectiefst en het veiligst lijkt een continue behandeling met licht farmacologische doseringen van progestagenen (megestrol 40 mg,46 of medroxyprogesteron 20-100 mg per dag).20 29 Mogelijk van nut zijn synthetische (anti)steroïdale middelen als tibolon, dat naar onze ervaring, en die van anderen,47 bij proefdieren juist mammacarcinoom remt, of selectieve oestrogeenreceptormodulatoren zoals raloxifene (niet in Nederland geregistreerd), dat een gunstig antioestrogeen-oestrogeenprofiel heeft. Tibolon bleek in een fase-2-onderzoek echter geen antitumoreffect bij de mens te hebben,48 en net zoals voor raloxifene geldt, zijn grote prospectieve onderzoeken noodzakelijk om het nut of het risico bij groepen vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom aan te tonen. Voor atrofische vaginitis worden crèmes met slecht resorbeerbare oestrogenen of niet-hormonale gels wel aanbevolen.20 Zo nodig kunnen cholesterolwaardeverlagende middelen en moderne antihypertensiva zonder veel bijwerkingen toegepast worden (in combinatie met een gezonde levenswijze) ter preventie van cardiovasculaire ziekten. Bisfosfonaten kunnen (in combinatie met calciumsuppletie en lichaamsbeweging) gebruikt worden ter preventie van osteoporose.

conclusie

Op grond van de resultaten van een aantal recente kleine onderzoeken die geen statistisch significant nadelig effect van HST bij vrouwen met een behandeld mammacarcinoom aantoonden, wordt er steeds meer voor gepleit HST toe te passen bij postmenopauzale patiënten met een relatief gunstige prognose ter behandeling van climacteriële klachten en ter preventie van cardiovasculaire ziekten en osteoporose. Gesteld moet echter worden dat de betreffende onderzoeken methodologisch en qua omvang totaal onvoldoende zijn om enig nadelig effect van HST te kunnen aantonen. Daarnaast is er sprake van selectiebias, detectiebias en mogelijk publicatiebias. Bij het ontbreken van gerandomiseerde onderzoeken wordt daarom vooralsnog zowel in Noord-Amerika als in Nederland,16 geadviseerd HST niet toe te passen bij patiënten met behandeld mammacarcinoom. Bij uitzondering zou echter op individuele basis bij een patiënte met een gunstige prognose en ernstige (climacteriële) klachten die onvoldoende reageren op andere vormen van behandeling, HST gedurende korte tijd (maximaal enkele jaren) toegepast kunnen worden na goede voorlichting en onder adequate controle. Het laatste woord over HST bij borstkanker is echter zeker nog niet gesproken.