In hoeverre weerspiegelt de eGFR de nierfunctie?

De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) wordt veel gebruikt als overkoepelende maat voor de nierfunctie. Door de veelheid aan functies van de nier is het echter niet mogelijk alle aspecten van nierfunctie in één waarde te vangen. Bij de interpretatie van de eGFR dient rekening gehouden te worden met de klinische context. Dat laten we zien aan de hand van vier voorbeelden uit de praktijk. Anders dan gebruikelijk in deze rubriek hebben we de casussen opgedeeld in twee delen. We geven in het eerste deel een klinische vraagstelling bij iedere patiënt. Daarna bespreken we in de beschouwing de beperkingen in de toepassing van de eGFR. Tot slot laten we in het tweede deel per patiënt zien wat deze beperkingen betekenen voor de beantwoording van de klinische vragen.

Patiënt A, een grote, gespierde man van 55 jaar, 190 cm lang en een gewicht van 95 kg, heeft zijn laboratoriumuitslagen gezien in het ziekenhuisportaal. Daar staat: serumkreatinine: 95 μmol/l; eGFR: 77 ml/min/1,73 m2. Deze patiënt maakt zich zorgen over de ‘verminderde nierfunctie’. Wat vertel je hem over zijn nierfunctie en ‘de kans om aan de dialyse te komen’?

Patiënt B, een vrouw van 75 jaar, heeft een serumkreatinineconcentratie van 130 μmol/l (eGFR: 35 ml/min/1,73 m2). In verband met een urineweginfectie wil je haar behandelen met cotrimoxazol. Het Farmacotherapeutisch Kompas adviseert dosisaanpassing bij een kreatinineklaring van minder dan 30 ml/min. Zij is 150 cm lang en weegt 45 kg. Pas je de dosering wel of niet aan, gezien het advies in het Farmacotherapeutisch Kompas?

Patiënt C, een 56-jarige man met overgewicht en diabetes mellitus, is de afgelopen maanden beter ingesteld op medicatie voor zijn diabetes en bloeddruk, onder andere met een SGLT-2 remmer. Zijn serumkreatinineconcentratie is gestegen van 62 μmol/l (eGFR: 105 ml/min/1,73 m2) naar 85 μmol/l (eGFR: 88 ml/min/1,73 m2). De albumine/kreatinine-ratio in de urine is gedaald van 112 mg/mmol naar 8 mg/mmol. Wat betekent deze daling van de eGFR voor de prognose van deze patiënt?

Patiënt D, een 78-jarige man (175 cm, 60 kg) met hypertensie en lichte chronische nierinsufficiëntie (serumkreatinine: 85 μmol/l; eGFR: 67 ml/min/1,73 m2), komt op de Eerste Hulp met een gecompliceerde herpes-zosterinfectie waarbij meerdere dermatomen zijn aangedaan. De afgelopen 3 dagen heeft hij nauwelijks gegeten of gedronken maar zijn medicatie – inclusief diuretica – wel gebruikt. In het laboratorium blijkt de eGFR 14 ml/min/1,73 m2 te bedragen. De patiënt wordt opgenomen voor rehydratie en intraveneuze behandeling met aciclovir. Met welke mate van nierinsufficiëntie hou je rekening bij de dosering van aciclovir?

Beschouwing

De nier heeft verschillende functies in het menselijk lichaam. Nieren zorgen voor uitscheiding van afvalstoffen en handhaving van de elektrolythomeostase, bloeddrukregulatie en productie en activatie van erytropoëtine en vitamine D. Verstoring van de nierfunctie heeft dan ook effect op de uitscheiding van afvalstoffen en renaal geklaarde geneesmiddelen, botstofwisseling, elektrolythomeostase en het zuur-base-evenwicht.

Een verminderde nierfunctie kan wijzen op een onderliggende progressieve ziekte die behandeling behoeft en gaat gepaard met een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit.1 De gevolgen van verminderde nierfunctie hebben consequenties voor bepaalde behandelingen, zoals het geven van actief vitamine D, voor cardiovasculair risicomanagement en de dosering van medicatie. Een gestoorde nierfunctie komt veel voor; in Nederland heeft 1 op de 10 volwassenen chronische nierschade.2

De GFR lijkt redelijk representatief voor de diverse functies van de nier en wordt om die reden gebruikt als dé maat voor de nierfunctie (zie het informatiekader bij dit artikel voor de omschrijving van de begrippen ‘klaring’, ‘GFR’, ‘kreatinineklaring’ en ‘eGFR’, rechts bovenaan de pagina). De afgelopen decennia zijn er verschillende formules ontwikkeld om op basis van de serumkreatinineconcentratie een schatting te maken van de GFR. Deze schatting wordt weergegeven als eGFR (‘estimated GFR’), genormaliseerd naar een lichaamsoppervlak van 1,73 m2. De beperkingen van deze formules voor het schatten van de GFR worden beschreven in het nascholingsartikel ‘Het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid’ (D8198) dat tegelijk met dit artikel verschijnt.3

In de praktijk wordt de eGFR voor drie belangrijke toepassingen gebruikt: (a) het vaststellen van nierziekten en het volgen van de nierfunctie; (b) het verschaffen van prognostische informatie over mortaliteit en morbiditeit, zowel ten aanzien van de nierfunctie als cardiovasculaire complicaties; en (c) het aanpassen van de dosering van renaal geklaarde medicatie. Het is goed de beperkingen van de eGFR bij deze toepassingen te kennen; deze bespreken wij hierna.

Beperkingen in de toepassing van de eGFR

Het vaststellen van nierziekten en volgen van het beloop

De nieren beschikken over een functionele restcapaciteit waardoor de GFR en de eGFR bij structurele nierschade lang binnen de referentiewaarden kunnen blijven.4 Andere parameters voor nierziekten als albuminurie, erytrocyturie en leukocyturie kunnen daardoor eerder wijzen op een nierziekte dan de eGFR, die bij nierziekte pas in een laat stadium daalt. Voorts is de eGFR geen stabiele maat; deze maat vertoont een hoge intra-individuele variabiliteit. In een cohortstudie met 50.000 Amerikaanse deelnemers bedroeg de mediaan in de variabiliteit van de eGFR 9,1 ml/min in een follow-upperiode van drie jaar.5

Een afname van de eGFR wijst vaak op progressie van nierschade, maar dat is niet altijd het geval. Veel behandelingen in de nefrologie leiden op korte termijn tot een daling van de eGFR, maar tegelijkertijd kan de behandeling de progressie van nierschade juist vertragen. Voorbeelden hiervan zijn de inhibitie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (ACE-remmers en angiotensie-II-receptorblokkers), SGLT-2-remmers en ADH-antagonisten bij cystenieren.

Omgekeerd wijst een toename van de eGFR niet altijd op herstel van nierschade. Bij patiënten met diabetes mellitus of overgewicht voorspelt een toename in de eGFR door hyperfiltratie vaak progressieve nierschade.6 Maar zelfs een stabiele eGFR kan een reden tot zorg zijn. Zo stijgt de GFR tijdens een fysiologische zwangerschap met bijna 50%. Het ontbreken van deze stijging kan duiden op een nierziekte. Veranderingen in de (e)GFR moeten daarom altijd in de klinische context worden geïnterpreteerd (tabel).7

Tabel

Overwegingen bij gebruik van eGFR als maat voor GFR

Prognostische waarde van de eGFR

Bekend is dat patiënten met chronische nierschade een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit hebben, maar de prognostische waarde van de eGFR voor de inschatting van dit risico is onzeker. De eGFR en de serumkreatinineconcentratie staan niet in de top 10 van parameters met de grootste toevoeging aan een prognostisch model voor cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met chronische nierschade.8 Dit heeft onder andere te maken met het feit dat de prognostische waarde van de eGFR leeftijdsafhankelijk is.9

Daarnaast zijn de meeste prognostische modellen gemaakt en gevalideerd op één uitkomstmaat, terwijl het morbiditeits- en mortaliteitsrisico van een patiënt met nierschade multifactorieel is en afhangt van bijvoorbeeld cardiovasculaire factoren, infecties, en of de patiënt eindstadium nierfalen heeft; sommige uitkomstmaten sluiten elkaar zelfs uit. Om een prognostische inschatting te maken bij patiënten met chronische nierschade is het dan ook goed om modellen te gebruiken met verschillende parameters, die meervoudige en concurrerende uitkomsten kunnen voorspellen (https://ckdpcrisk.org/lowgfrevents).

Medicatie aanpassen aan de nierfunctie

De klaring van geneesmiddelen of hun metabolieten door de nieren vindt niet alleen plaats door glomerulaire filtratie, maar ook door tubulair transport. Hoewel de GFR vaak gelijk op loopt met de tubulaire functie, kunnen specifieke ziekten een selectief effect hebben. Dit selectieve effect op de renale klaring kan een grote rol spelen bij medicatie-interacties. Zo remt gemfibrozil specifiek de tubulaire secretie van pravastatine en niet de filtratie of secretie van kreatinine. Hierdoor kan gemfibrozil de pravastatinespiegel verdubbelen, zonder effect op de eGFR. De pravastatinedosering moet dus worden aangepast wanneer de patiënt begint met gemfibrozil.

Omgekeerd remt trimethoprim de kreatininesecretie in de tubuli, wat leidt tot een stijging in de serumkreatinineconcentratie en een daling van de eGFR zonder effect op de werkelijke GFR. Van geneesmiddelen die alleen door filtratie geklaard worden, zoals lithium, hoeft de doseringen in die situatie niet te worden aangepast, ondanks een gedaalde eGFR (zie de tabel).

Ten slotte is het goed te beseffen dat de eGFR een lichaamsoppervlak-gestandaardiseerde schatting van de GFR geeft, terwijl de klaring van geneesmiddelen afhankelijk is van de werkelijke – dus niet-gestandaardiseerde – GFR. Deze is te benaderen door de eGFR te delen door 1,73 m2 en te vermenigvuldigen met de berekende lichaamsoppervlakte van de patiënt. Voor het berekenen van lichaamsoppervlakte zijn verschillende formules beschikbaar, zoals de formule van Du Bois (www.knmp.nl/rekenmodules/lengte_gewicht_html). Voor adviezen over het aanpassen van de dosering op geleide van de eGFR zijn verschillende bronnen beschikbaar, zoals het Farmacotherapeutisch Kompas en de kennisbank van de KNMP.

Vervolg casuïstiek

Patiënt A

Het is belangrijk te beseffen dat het laboratorium een eGFR-waarde rapporteert die geldt voor een patiënt met een gemiddelde spiermassa. Patiënt A heeft echter een opvallend grote spiermassa, wat leidt tot een onderschatting van de GFR op basis van de serumkreatinineconcentratie. Om de GFR beter in te schatten kan men gebruikmaken van cystatine C. Ook een meting van de kreatinineklaring aan de hand van 24-uursurine is een alternatief.1 Voor de prognostische inschatting moet de GFR overigens genormaliseerd worden voor het lichaamsoppervlak van de patiënt (uitgedrukt in ml/min/1,73 m2). Bij patiënt A ontbreekt informatie over de albumine/kreatinine-ratio in de urine. Ook dat is een belangrijke factor voor het inschatten van zijn prognose.

Patiënt B

Deze patiënte heeft een eGFR van 35 ml/min/1,73 m2. In tegenstelling tot patiënt A heeft zij een lichaamsoppervlak dat kleiner is dan gemiddeld. Daarom moet de eGFR gecorrigeerd worden voor haar lichaamsoppervlak voordat je kunt beoordelen of de dosering van haar medicatie aangepast moet worden. Zij heeft een geschat lichaamsoppervlak van 1,37 m2, waarmee de eGFR na correctie voor dit oppervlak uitkomt op 28 ml/min. Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft een dosisadvies op basis van de kreatinineklaring (in ml/min) en niet GFR. Omdat kreatinine niet alleen door filtratie maar ook voor een klein deel door secretie geklaard wordt, zal de kreatinineklaring iets hoger zijn dan de GFR. Een alternatieve optie is om gebruik te maken van de Cockroft-Gault formule, die een schatting van de creatinineklaring maakt; deze komt uit op een creatinineklaring van 23 ml/min. Een dosisaanpassing lijkt dus op zijn plaats.

Patiënt C

Deze patiënt had aanvankelijk een opvallend hoge eGFR met albuminurie voordat hij was ingesteld op zijn diabetesmedicatie. Dat kan verklaard worden door hyperfiltratie bij diabetes mellitus en overgewicht. Hyperfiltratie is bij overgewicht en diabetes een voorspeller voor het ontstaan van chronische nierschade. Adequate behandeling van de hoge bloeddruk, de diabetes en het overgewicht kan deze hyperfiltratie doen verminderen en leiden tot een gunstiger prognose, ondanks een afname van de eGFR. Dat wordt bevestigd door de afname van de albumine/kreatinine-ratio, die een belangrijkere prognostische parameter is bij mensen met een redelijk goede eGFR.

Patiënt D

Er is bij deze patiënt sprake van een verslechterende nierfunctie, waarschijnlijk op basis van ondervulling (prerenale nierinsufficiëntie). Bij een dalende GFR is de eGFR een overschatting van de werkelijke GFR, zoals uitgelegd in het nascholingsartikel ‘Het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid’.3 De werkelijke GFR is dus waarschijnlijk lager dan 14 ml/min/1,73 m2. Toch hoeft de oplaaddosis aciclovir niet te worden aangepast aan de nierfunctie, omdat dosisaanpassingen bij verminderde nierfunctie vooral bedoeld zijn om de vertraagde uitscheiding te compenseren. De onderhoudsdosering dient wél te worden aangepast aan de actuele nierfunctie, die niet goed met de CKD-EPI-formule geschat kan worden zolang er geen stabiele serumkreatinineconcentratie is.

Beste collega’s, de automatische weergave van de eGFR door laboratoria heeft geholpen om de nierfunctie inzichtelijk te maken voor dokters en patiënten. De eGFR als schatting van de werkelijke GFR kent echter beperkingen. Door de veelheid aan functies van de nier is het niet mogelijk alle aspecten in één waarde te vangen. Vraag jezelf daarom telkens weer af waar je de geschatte GFR voor wilt gebruiken.

Ben je op zoek naar een nierziekte, kijk dan ook naar de albumine/kreatinine-ratio in de urine en naar het urinesediment. Maak voor prognostische inschattingen gebruik van een model dat verschillende parameters hanteert – in het bijzonder de albumine/kreatinine-ratio in urine – en dat meervoudige, concurrerende uitkomsten geeft. Voor prognostische inschattingen is het belangrijk om een voor het lichaamsoppervlak gestandaardiseerde eGFR te berekenen, maar voor de dosering van medicatie moet de eGFR juist níet gestandaardiseerd worden naar lichaamsoppervlak.

Tot slot: bij gebruik van de eGFR om de nierfunctie te volgen moet rekening gehouden worden met de klinische context. Denk hierbij aan medicatie – bijvoorbeeld bloeddrukverlagende medicatie – en klinische beelden als obesitas, diabetes en zwangerschap. Het combineren van verschillende laboratoriumgegevens met biometrische parameters en klinische context geeft een integraal beeld dat recht doet aan de verschillende functies van de nier en de consequenties voor de patiënt.