Het influenzaseizoen 2006/'07 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2007/'08

Onderzoek
J.C. de Jong
G.F. Rimmelzwaan
G.A. Donker
A. Meijer
R.A.M. Fouchier
A.D.M.E. Osterhaus
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2158-65
Abstract
Download PDF

Samenvatting

De influenza-epidemie van 2006/’07 begon laat in het seizoen, evenals de 2 voorgaande influenza-epidemieën. De klinische influenza-activiteit bereikte in week 8 van 2007 een bescheiden hoogtepunt. De betrokken virussen waren zoals gewoonlijk voornamelijk van het subtype A/H3N2 en in mindere mate A/H1N1 en B. Er bleek een nieuwe influenza A/H1N1-virusvariant te zijn verschenen, een gebeurtenis die zich gemiddeld ongeveer eens in de 10 jaar voordoet. Bijna alle A/H1N1-virusisolaten waren echter nog van de oude variant en leken goed op het vaccinvirus. De A/H3N2-virusisolaten leken af te wijken van de vaccinstam, maar na antigene cartografische analyse en correctie voor lage aviditeit bleken de verschillen niet significant. De weinige type B-virusisolaten behoorden tot de B/Yamagata/16/88-lijn, terwijl het gebruikte B-vaccinvirus van de B/Victoria/2/87-lijn afstamde. Het vaccin zal derhalve vrijwel optimale bescherming hebben geboden tegen de epidemische A/H1N1- en A/H3N2-virussen, maar niet tegen de B-virussen. Voor het influenzaseizoen 2007/’08 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie de volgende vaccinsamenstelling aanbevolen: A/Solomon Islands/3/06 (H1N1) (nieuw), A/Wisconsin/67/05 (H3N2) en B/Malaysia/2506/04.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2158-65

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2140, 2143, 2154 en 2166.

influenzasurveillance in nederland

In Nederland wordt de influenzasurveillance uitgevoerd door het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL) te Utrecht en het Nationaal Influenza Centrum (NIC), dat een samenwerkingsverband is van het Erasmus MC te Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. Bij de ‘Continue morbiditeitsregistratie’ van het NIVEL registreerden in 2006/’07 42 zogenaamde huisarts-peilstations wekelijks het aantal patiënten dat hen consulteerde met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ). Deze peilstations vormen een landelijk netwerk van huisartspraktijken dat in 2006/’07 0,8 van de Nederlandse bevolking bestreek en dat representatief is naar regio en stedelijkheidsgraad.1 Het NIVEL berekent op grond van de geregistreerde aantallen een incidentie die de klinische influenza-activiteit weerspiegelt. Daarnaast verzenden de peilstations neus-keelwatten van patiënten met een IAZ of met een acute respiratoire aandoening naar het NIC. De hieruit geïsoleerde influenzavirussen en de stammen toegestuurd door Nederlandse diagnostische virologische laboratoria worden antigenetisch gekarakteriseerd en vergeleken met buitenlandse influenzavirusstammen, waaronder die welke in het vaccin zijn gebruikt.

De geïntegreerde epidemiologische en virologische informatie wordt gedurende het seizoen regelmatig gezonden naar de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), wekelijks naar het European Influenza Surveillance Scheme (EISS) en via de Nieuwsbrief Influenza-surveillance naar andere geïnteresseerden. Tevens wordt actuele informatie omtrent de influenza-epidemieën op de betreffende websites geplaatst (www.influenza-centrum.nl, www.nivel.nl, www.rivm.nl).

Op grond van de gegevens en de virusisolaten die het mondiale netwerk van NIC’s haar ter beschikking stelt brengt de WHO jaarlijks in februari advies uit voor de vaccinsamenstelling voor het volgende influenzaseizoen op het noordelijk halfrond.

de influenza-epidemie van 2006/’07

De influenza-epidemie begon in 2006/’07 laat, evenals in de twee voorgaande seizoenen. Pas in week 9 van 2007 werd de maximale klinische influenza-activiteit van 8,2 IAZ’s/10.000 inwoners/week geregistreerd (figuur 1). Voor een betekenisvolle verhoging van de klinische influenza-activiteit boven de basisactiviteit wordt in Nederland een grenswaarde van 3 IAZ’s/10.000 inwoners gehanteerd. De afgelopen epidemie behoort tot de kleinste 3, samen met die in 2000/’01 en 2002/’03, die sinds 1969 door het NIVEL zijn waargenomen.

De eerste 3 influenzavirusisolaten die het NIC in het najaar 2006 bereikten, behoorden tot het type A en waren verkregen uit klinische monsters afgenomen in de weken 31, 33 en 39 bij patiënten die kort tevoren in respectievelijk India, Bali en Curaçao waren geweest. Dergelijke vóór-epidemische stammen zijn belangrijk als mogelijke voorboden voor de virussen die in het komende seizoen kunnen worden verwacht. In dit geval waren ze inderdaad nauw verwant aan de epidemische stammen van 2006/’07.

In week 40 werd vanuit het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen het eerste influenzavirusisolaat zonder bekende samenhang met een buitenlands verblijf opgestuurd. Dit isolaat, aangeduid als A/Nederland/361/06, was een afwijkend influenza A/H1N1-virus, dat wij later in dit artikel bespreken. Vanaf week 51 van 2006 ontving het NIC wekelijks kleine aantallen influenzavirusisolaten. Pas in week 3 van 2007 begon de frequentie hiervan op te lopen om in week 8 een top te bereiken (figuur 2).

karakterisering van de geïsoleerde influenzavirussen en de beschermende werking van het gebruikte vaccin

Gedurende het seizoen 2006/’07 werden door het NIC in totaal 344 ‘Nederlandse’ influenzavirusisolaten ontvangen vanuit de ziekenhuislaboratoria en het NIVEL-huisartsennetwerk. Daarvan bleken er 340 (99) van het type A te zijn en 4 (1) van het type B. Van de influenza A-virusisolaten werden er 258 (76) gesubtypeerd als A/H3 en 35 (10) als A/H1N1 terwijl de overige 47 (14) als type A ingestuurde influenzavirusisolaten niet konden worden gekweekt en daarom niet gesubtypeerd. Van de 60 virusisolaten die afkomstig waren uit het NIVEL-huisartsennetwerk bleken er 57 (95) van het type A te zijn (51 van het A/H3-subtype en 6 van het A/H1-subtype) en 3 (5) van het type B.

Alle kweekbare isolaten werden getypeerd/gesubtypeerd met de hemagglutinatieremmingstest (HART). Op deze wijze werden 4 A/H3N2-virussen, 34 van de 35 A/H1N1-virussen en 3 van de 4 B-virussen met de HART verder geanalyseerd (tabellen 1, 2 en 3). Bij de HART worden antisera gebruikt die bij proefdieren (fretten) tegen de virussen worden opgewekt. Daarmee kan men vaststellen of antisera opgewekt tegen een bepaalde stam ook en in welke mate reageren met een andere stam. Zo kan men bepalen of de antigene eigenschappen van de huidige epidemische stammen verschillen van die van eerdere epidemische stammen en van de gebruikte vaccinstammen. Influenzavirussen ondergaan namelijk frequent kleine cumulatieve antigene veranderingen in het oppervlakte-eiwit hemagglutinine, waardoor virusvarianten ontstaan. Door deze zogenaamde antigene drift kunnen ze bijna jaarlijks in zekere mate ontsnappen aan de neutraliserende werking van antilichamen die in de bevolking tegen oudere stammen werden opgewekt en zo elke winter een grotere of kleinere epidemie veroorzaken van eenzelfde ziektebeeld onder alle leeftijdsgroepen. Omdat HART-titers goed overeenkomen met titers in de virusneutralisatiereactie,2 kan met de HART worden nagegaan of de gelijkenis – ook vaak ‘match’ genaamd – van de epidemische stammen met het gebruikte vaccinvirus voldoende is geweest voor een goede bescherming door het vaccin. Hieronder geven wij een beschrijving van de in het seizoen 2006/’07 geïsoleerde influenzavirussen per (sub)type.

Influenza A/H1N1-virussen

Gedurende het influenzaseizoen 2006/’07 werden 35 influenza A-virussen van het A/H1-subtype geïsoleerd. Alle behoorden tot subtype H1N1 en op één na bleken deze virussen nauw verwant aan de vaccinstam voor dit subtype, IVR-116 (zie tabel 1). Dat is een zogenaamde reassortant van de vaccinreferentiestam A/New Caledonia/20/99 (reassortant wil in dit geval zeggen: een stam met het hemagglutinine en neuraminidase van A/New Caledonia/20/99 en de overige viruseiwitten van een andere influenzavirusstam die bij de vaccinproductie een betere virusopbrengst geeft). Antiserum bij fretten bereid tegen deze vaccinstam reageerde goed met 34 van de 35 stammen, in tabel 1 vertegenwoordigd door influenzavirus A/Nederland/364/06, namelijk met een titer van 1280, gelijk aan de homologe titer tegen IVR-116 (zie tabel 1, kolom 4). Hieruit blijkt dat het vaccin in het afgelopen seizoen optimale bescherming heeft geboden tegen bijna alle epidemische stammen van het A/H1N1-subtype.

De uitzondering is het eerdergenoemde virus A/Nederland/361/06. Dit virus bleek te behoren tot een nieuwe antigene variant, A/Solomon Islands/3/06 genaamd.3 Het antiserum tegen het vaccinvirus vertoonde tegen A/Nederland/361/06 een serumtiter van slechts 1:40 (zie tabel 1, kolom 4), wat betekent dat het vaccin tegen deze nieuwe variant minder immuniteit zal hebben opgewekt dan tegen de A/New Caledonia/20/99-achtige virussen. In tegenstelling tot subtype A/H3N2 is bij subtype A/H1N1 antigene drift een zeldzame gebeurtenis. De laatste keer was in 1999/2000, toen na 12 jaar de variant A/Taiwan/1/86 werd verdrongen door de variant A/New Caledonia/20/99.4 In het seizoen 2006/’07 werd wereldwijd de variant A/Solomon Islands/3/06 gemiddeld in ongeveer dezelfde aantallen geïsoleerd als de oude A/New Caledonia/20/99-achtige virussen. Per land echter verschilde de verhouding. Zo was in Noorwegen en Italië de nieuwe variant in de meerderheid, maar in Rusland, Madagascar en Marokko, evenals in Nederland, de oude.3

Influenza A/H3N2-virussen

Sinds de verschijning van de variant A/Fujian/411/02 in het seizoen 2002/’03 is de antigene drift van A/H3N2-virussen aanzienlijk versneld, hetgeen de WHO noopte bijna jaarlijks de vaccinstam voor dit subtype te vervangen. Achtereenvolgens was de vaccinreferentiestam A/Wyoming/3/03, A/New York/55/04, A/California/7/04 en vanaf 2006/’07 de stam A/Wisconsin/67/05.

In het seizoen 2005/’06 had de toen gebruikte A/California/7/04-achtige A/H3N2-vaccinstam X-157 een goede match met de epidemische stammen.5 Voor het seizoen 2006/’07 was de A/Wisconsin/67/05-achtige reassortant IVR-142 als vaccinvirus in gebruik. Ditmaal reageerden de meeste Nederlandse influenza A/H3N2-virusisolaten slecht met antiserum bereid tegen de vaccinstam. De verschillen in HART-titer waren 16-32-voudig (zie tabel 2, kolom 6).

De HART-gegevens voor subtype A/H3N2 zijn ook dit jaar geanalyseerd met behulp van antigene cartografie (figuur 3).6 Deze methode geeft onbeperkte aantallen HART-tabellen met gedeeltelijk dezelfde virussen en antisera visueel weer in één 2-dimensionele kaart en maakt nauwkeuriger en betrouwbaarder analysen mogelijk van de antigenetische verwantschappen tussen influenzavirusisolaten. Figuur 3a toont plaats en relatieve grootte van het A/Fujian/411/02-cluster en figuur 3b de details van deze cluster. De 4 Nederlandse isolaten uit tabel 2 – in figuur 3a weergegeven als zwarte ruiten – liggen op afstanden van 2 tot 3 HART-eenheden (factor 4-8 verschil in de HART-titers) van de vaccinstam IVR-142 – de rode ruit. Dat de verschillen kleiner zijn dan in tabel 2 komt doordat in de figuur alle titers van de tabel meespelen.

Bij antigene cartografie is men bovendien in staat rekening te houden met de zogenaamde lage aviditeit van virussen. Deze onbegrepen eigenschap is het duidelijkst uit te leggen aan de hand van de stam A/Nederland/069/07. Antiserum hiertegen (zie de laatste kolom van tabel 2) zou theoretisch tegen geen enkel virus een hogere titer mogen hebben dan tegen de eigen stam omdat daarmee de match maximaal is. Dit antiserum heeft echter titers tegen sommige andere virussen die 4-8 maal zo hoog liggen als die tegen A/Nederland/069/07 zelf, dat daarom laag avide wordt genoemd. Lage aviditeit van influenzavirus wordt conventioneel als een hinderlijk, maar irrelevant laboratoriumverschijnsel beschouwd. Nu is er onlangs een methode ontwikkeld om de positie van stammen in de antigene kaart te corrigeren voor lage aviditeit. Toepassing hiervan brengt bij alle 4 Nederlandse stammen de afstanden tot de vaccinstam IVR-142 terug tot maximaal een factor 2 (niet afgebeeld), zodat in het afgelopen seizoen het vaccin waarschijnlijk vrijwel optimale bescherming heeft geboden tegen infecties met A/H3N2-virussen.

Influenza B-virussen

Sinds 1988 verloopt de evolutie van het influenza B-virus langs 2 fylogenetische lijnen die ook antigenetisch sterk van elkaar verschillen, te weten de B/Victoria/2/87-lijn en de B/Yamagata/16/88-lijn. De verhouding tussen de aantallen isolaten van deze 2 lijnen wisselt per jaar en per land. Wereldwijd werden ook in het afgelopen seizoen virussen van beide lijnen geïsoleerd, hoewel dit, evenals in Nederland, slechts in kleine aantallen gebeurde.3 Voor 2006/’07 was een stam van de B/Victoria/2/87-lijn in het vaccin opgenomen, te weten B/Malaysia/2506/04. Tijdens de influenza-epidemie van 2006/’07 werden in Nederland echter alleen influenza B-virussen van de B/Yamagata/16/88-lijn geïsoleerd. Hun HART-profiel was heterogeen en er was geen systematische antigene drift aantoonbaar (zie tabel 3, laatste 3 rijen). Geen van de 6 antisera laat namelijk tussen de stammen B/Ned/429/98 en B/Ned/318/07 een titerverschil van meer dan een factor twee zien, terwijl binnen één kolom alleen titerverschillen van tenminste een factor 4 van betekenis zijn. In de HART reageerde antiserum tegen de vaccinstam B/Malaysia/2506/04 (kolom 4) niet met de 3 onderzochte Nederlandse influenza B-virussen: alle 3 titers waren 7 Dit berustte waarschijnlijk op de stimulering van kruisreagerende immunologische geheugencellen. Op basis van deze gegevens mag worden verondersteld dat het vaccin in 2006/’07 geen optimale, maar toch wel enige mate van bescherming zal hebben geboden tegen de weinige circulerende influenza B-virussen.

vaccinsamenstelling voor het seizoen 2007/’08

In februari 2007 vond in Genève de jaarlijkse vergadering van de WHO plaats over de samenstelling van het vaccin op het noordelijk halfrond voor het seizoen 2007/’08. Door de 4 mondiale WHO-referentielaboratoria, gevestigd in Atlanta, Londen, Melbourne en Tokio, was met de HART en fylogenetische analyse een groot aantal virusisolaten gekarakteriseerd die door de NIC’s waren ingestuurd. Wat betreft subtype A/H1N1, zoals boven beschreven (zie tabel 1), werd wereldwijd naast de bekende A/New Caledonia/20/99-achtige virussen een groot aantal stammen van de nieuwe variant A/Solomon Islands/3/06 geïsoleerd.3 Dit was voor de WHO reden deze variant voor het nieuwe vaccin aan te bevelen.

De keuze van een nieuwe A/H3N2-vaccinstam lag moeilijker. De WHO verkreeg soortgelijke resultaten als die vermeld in tabel 2. Bovendien had zij de beschikking over de beschreven antigene cartografische analyse inclusief correctie voor lage aviditeit, die gesteund werd door de uitslag van een vaccinatietrial. Het vaccin bleek beter te presteren dan men op grond van de ongecorrigeerde HART-gegevens zou verwachten. Vaccinatie van ouderen verhoogde de serumantistoftiters tot 40 of hoger (de drempel waarboven men een redelijke bescherming mag veronderstellen) tegen de vaccinstam bij 88 en tegen recente isolaten bij 54 van de proefpersonen. Deze en andere factoren tegen elkaar afwegend, besloot de WHO de vaccinreferentiestam A/Wisconsin/67/05 te handhaven. Wel werd de reassortant IVR-142 vervangen door de reassortant X-161B, die bij de vaccinproductie een betere virusopbrengst geeft.3

De onvoorspelbaarheid en de geografische variatie van de verhouding tussen de aantallen isolaten van de 2 fylogenetische lijnen van het influenza B-virus, de B/Victoria/2/87-lijn en de B/Yamagata/16/88-lijn, vormen voor de WHO een jaarlijks terugkerend probleem bij het zoeken naar een geschikte B-vaccinstam voor het komende seizoen. Het toevoegen van een extra B-vaccinstam stuit op logistieke en economische bezwaren. Omdat in dit seizoen de meeste van de weinige bij de WHO binnengekomen B-virussen van de B/Victoria/2/87-lijn waren, werd de huidige vaccinstam B/Malaysia/2506/04 gehandhaafd in het vaccin voor 2007/’08.3 De resulterende aanbeveling van de WHO voor de samenstelling van het influenzavaccin voor het noordelijk halfrond in dit seizoen is te vinden in tabel 4.

Patiëntenmateriaal en influenzavirusisolaten werden gedurende het seizoen 2006/’07 naar het NIC verstuurd door: Meander Medisch Centrum, locatie De Lichtenberg, Amersfoort (dr.H.Schreuder), Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Amsterdam (dr.S.M.Bruisten); Slotervaartziekenhuis, afd. Bacteriologie, Amsterdam (dr.W.Pauw); VU Medisch Centrum, Laboratorium voor Klinische Microbiologie, Amsterdam (dr.A.M.Simoons-Smit); Diagnostisch Centrum SSDZ, afd. Medische Microbiologie, Delft (dr.R.W.Vreede); Streeklaboratorium voor Pathologie en Microbiologie, Enschede (dr.M.G.R.Hendrix); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Groningen (dr.J.Schirm en dr.R.Benne); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Leeuwarden (dr.A.M.W.van Elsacker-Niele); Leids Universitair Medisch Centrum, Centraal Klinisch Virologisch Laboratorium, Leiden (prof.dr.A.C.M.Kroes); Universitair Medisch Centrum St Radboud, Laboratorium voor Medische Microbiologie, Nijmegen (prof.dr.J.Galama); Medisch Centrum Rijnmond-Zuid (dr.J.Buitenwerf en dr.O.Pontesilli); Erasmus MC, afd. Virologie, Rotterdam (dr.G.J.J.van Doornum); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Terneuzen (dr.B.Hendrickx); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Tilburg (dr.M.F.Peeters); Universitair Medisch Centrum Utrecht (dr.A.M.van Loon); Diakonessenhuis, afd. Medische Microbiologie, Utrecht (dr.R.J.Diepersloot en dr.J.A.Kaan); Stichting PAMM, Laboratorium voor Medische Microbiologie, Veldhoven (dr.B.H.Postma); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Venlo (dr.T.Trienekens).

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de peilstationhuisartsen van het NIVEL die aan de virologische influenzasurveillance deelnamen. De referentie-influenzavirussen en de antisera werden ter beschikking gesteld door dr.A.Hay van het World Influenza Centre in Londen. Technische ondersteuning werd verleend door R.van Beek (Erasmus MC), I.M.van der Lubben, W.Tilstra, S.Jenny en F.Dijkstra (RIVM) en M.Heshusius-van Valen en A.Arkema (NIVEL).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Donker GA. Continue morbiditeitsregistratie peilstations Nederland 2006. Jaarrapport. Utrecht: NIVEL; 2007. p. 23.

  2. Benne CA, Kroon FP, Harmsen M, Tavares L, Kraaijeveld CA, Jong JC de. Comparison of neutralizing and hemagglutination-inhibiting antibody responses to influenza A virus vaccination of human immunodeficiency virus-infected individuals. Clin Diagn Lab Immunol. 1998;5:114-7.

  3. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2007-2008 influenza season. Wkly Epidemiol Rec. 2007;82:69-74.

  4. Rimmelzwaan GF, Jong JC de, Bartelds AIM, Dorigo-Zetsma JW, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 1999/2000 en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2000/’01. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1968-71.

  5. Rimmelzwaan GF, Jong JC de, Donker GA, Meijer A, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2005/’06 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2006/’07. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2209-14.

  6. Smith DJ, Lapedes AS, Jong JC de, Bestebroer TM, Rimmelzwaan GF, Osterhaus ADME, et al. Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus. Science. 2004;305:371-6.

  7. WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006 influenza season. Wkly Epidemiol Rec. 2005;80:342-7.

Auteursinformatie

Erasmus MC-Centrum, afd. Virologie, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam.

Hr.dr.J.C.de Jong, hr.dr.G.F.Rimmelzwaan, hr.dr.R.A.M.Fouchier en hr.prof.dr.A.D.M.E.Osterhaus, virologen.

Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg, Utrecht.

Mw.dr.G.A.Donker, huisarts, epidemioloog en projectleider peilstations Nederland.

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektebestrijding, Laboratorium voor Infectieziektediagnostiek en Screening, Bilthoven.

Hr.dr.A.Meijer, viroloog.

Contact hr.dr.J.C.de Jong (jc.de.jong@wxs.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties