Het influenzaseizoen 2005/'06 in Nederland en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2006/'07

Onderzoek
G.F. Rimmelzwaan
J.C. de Jong
G.A. Donker
A. Meijer
R.A.M. Fouchier
A.D.M.E. Osterhaus
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2209-14
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Het eerste teken van influenza-activiteit van het seizoen 2005/’06 in Nederland was de isolatie van influenzavirussen in de laatste weken van 2005. Vanaf week 1 in 2006 werd ook een verhoging waargenomen van de klinische influenza-activiteit, die pas op week 15 terugkeerde op het basisniveau. Er werden 2 golven van influenza-activiteit waargenomen met pieken in week 7 en 12 met incidenties van respectievelijk 13,8 en 9,8 influenza-achtige ziektebeelden per 10.000 inwoners. De eerste griepgolf werd met name veroorzaakt door influenza B-virussen, de tweede met name door influenza A-virussen van het H3N2-subtype. De influenza B-virussen bleken afkomstig van 2 verschillende fylogenetische lijnen en weken in belangrijke mate af van de vaccinstam. De geïsoleerde influenza A/H3N2-virussen vertoonden goede overeenkomsten met de vaccinstam voor dit subtype. Er werden slechts kleine antigenetische verschillen met de vaccinstam waargenomen in een beperkt aantal isolaten. Er werd slechts een klein aantal influenza A/H1N1-virussen geïsoleerd, die alle nauw overeenkwamen met de H1N1-vaccinstam. Voor het seizoen 2006/’07 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie de volgende vaccinsamenstelling aanbevolen: A/Wisconsin/67/05 (H3N2), A/New Caledonia/20/99 (H1N1) en B/Malaysia/2506/05.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2209-14

Inleiding

influenzasurveillance in nederland

In Nederland wordt de influenzasurveillance uitgevoerd door het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL) te Utrecht en het Nationaal Influenza Centrum (NIC), dat een samenwerkingsverband is van het Erasmus MC te Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. Bij de ‘Continue morbiditeitsregistratie’ van het NIVEL registreren 43 huisarts-peilstations wekelijks het aantal patiënten dat hen consulteert met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ). Deze peilstations vormen een landelijk netwerk van huisartspraktijken dat representatief is naar regio en stedelijkheidsgraad en dat 0,8 van de Nederlandse bevolking beslaat. Het NIVEL berekent op grond van de geregistreerde aantallen een incidentie die de klinische influenza-activiteit weerspiegelt. Daarnaast verzenden de peilstations neus-keelwatten van patiënten met een IAZ of met een acute respiratoire aandoening naar het NIC. De hieruit geïsoleerde influenzavirussen en de stammen uit andere virologische laboratoria worden vergeleken met buitenlandse influenzavirusstammen, waaronder die welke in de vaccins zijn gebruikt. De geïntegreerde epidemiologische en virologische informatie wordt gedurende het seizoen regelmatig naar de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), wekelijks naar het European Influenza Surveillance Scheme (EISS) en via de Nieuwsbrief Influenza-surveillance naar andere geïnteresseerden gezonden. Tevens wordt actuele informatie omtrent de influenza-epidemieën op de betreffende websites geplaatst (www.influenza-centrum.nl; www.nivel.nl; www.rivm.nl). Op grond van de gegevens en de virusisolaten die het mondiale netwerk van NIC’s ter beschikking stelt, stelt de WHO jaarlijks in februari een advies op voor de vaccinsamenstelling voor het volgende influenzaseizoen op het noordelijk halfrond.

de influenza-epidemie van 2005/’06

De eerste influenzavirussen werden dit influenzaseizoen geïsoleerd in de laatste weken van 2005. Het betrof influenza A-virussen van het H3N2-subtype. Voor een verhoging van de klinische influenza-activiteit boven de achtergrond wordt op basis van historische gegevens een grenswaarde van 3 IAZ’s/10.000 inwoners gehanteerd. In week 1 van 2006 werd een verhoging waargenomen van de klinische influenza-activiteit, die langzaam opliep tot een maximum in week 7 van 2006, toen er per 10.000 inwoners door de NIVEL-peilstationhuisartsen een gemiddelde incidentie van 13,8 patiënten met een IAZ werd gerapporteerd (figuur 1). Na week 7 nam de influenza-activiteit af. Deze eerste golf werd echter gevolgd door een tweede met een piek in week 12, die de eerste golf gedeeltelijk overlapte en verantwoordelijk is voor de ‘schouder’ in de curve van figuur 1. De tweede piek gaf 9,8 influenza-achtige ziektebeelden per 10.000 inwoners. Daarna nam de influenza-activiteit definitief af om in week 15 weer tot basisniveau terug te keren.

Zoals verwacht, ging de toename van de klinische influenza-activiteit gepaard met een toename van het aantal influenzavirussen dat werd geïsoleerd bij huisarts- en ziekenhuispatiënten (figuur 2). Uit deze figuur wordt ook duidelijk dat de eerste griepgolf van influenza-activiteit voornamelijk werd veroorzaakt door influenza B-virussen, terwijl in de tweede golf het aandeel van influenza A-virussen van het H3N2-subtype groter was. Al met al was het een laat en lang influenzaseizoen met matige influenza-activiteit, in tegenstelling tot de epidemie van afgelopen jaar, die heviger was met een scherpe piek van influenza-activiteit (zie figuur 1).1

karakterisering van de geïsoleerde influenzavirussen en de beschermende werking van het vaccin

Gedurende het seizoen 2005/’06 werden door het NIC in totaal 361 influenzavirus-isolaten ontvangen vanuit de ziekenhuislaboratoria en het NIVEL-huisartsennetwerk. Daarvan bleken er 231 (64) van het type A te zijn en 130 van het type B (36). Van de influenza A-virus-isolaten werden er 165 gesubtypeerd als A/H3N2 en 6 als A/H1N1 terwijl de overige 56 als type A ingestuurde influenzavirus-isolaten niet konden worden gekweekt en dus niet konden worden gesubtypeerd. Van de 85 virus-isolaten die afkomstig waren uit het NIVEL-huisartsennetwerk bleken er 37 (44) van het type A te zijn (alle van het A/H3N2-subtype) en 48 (56) van het type B. Het kleinere aandeel van influenza A-virus-isolaten verkregen uit de huisartspraktijken ten opzichte van die uit de ziekenhuislaboratoria is iets wat jaarlijks gezien wordt;1 dit heeft waarschijnlijk te maken met de hogere virulentie van de influenza A/H3N2-virussen.

Alle kweekbare isolaten werden ge(sub)typeerd en verder geanalyseerd met behulp van de hemagglutinatieremmingstest (HART). Deze test maakt het mogelijk om de reactiviteit van antilichamen, opgewekt in proefdieren (fretten) tegen eerdere epidemische stammen of de vaccinstammen, met de huidige epidemische stammen op een kwantitatieve manier te meten. Op deze manier kan worden vastgesteld of de gelijkenis van de epidemische stammen met het gebruikte vaccinvirus voldoende is geweest voor een goede bescherming door het vaccin. Influenzavirussen ondergaan namelijk frequent kleine cumulatieve veranderingen in het oppervlakte-eiwit hemagglutinine. Door deze zogenaamde antigene drift kunnen ze bijna jaarlijks ontsnappen aan de neutraliserende werking van antilichamen die in de bevolking tegen oudere stammen werden opgewekt en zo wederom een epidemie veroorzaken van eenzelfde ziektebeeld onder alle leeftijdsgroepen. Een beschrijving van de in het seizoen 2005/’06 geïsoleerde influenzavirussen wordt hieronder per (sub)type gegeven.

Influenza A/H1N1-virussen

Gedurende het influenzaseizoen 2005/’06 werd slechts een klein aantal influenza A-virussen van het H1N1-subtype geïsoleerd. Al deze virussen bleken nauw verwant aan de vaccinstam voor dit subtype IVR-116, een reassortant van de vaccinreferentiestam A/New Caledonia/20/99. Zoals uit tabel 1 blijkt, reageren antilichamen die zijn opgewekt tegen de vaccinstam IVR-116 uitstekend met de epidemische stammen van dit jaar, in de tabel vertegenwoordigd door influenzavirus A/Nederland/239/06. Tevens blijkt dat er weinig antigene drift is opgetreden binnen de geïsoleerde virussen van het A/H1N1-subtype sinds de introductie van de A/New Caledonia/20/99-lijn in 1999: frettensera opgewekt tegen A/New Caledonia/20/99 hebben een hoge HART-titer tegen de isolaten van het seizoen 2005/’06. Een en ander betekent dat het vaccin in het afgelopen seizoen optimale bescherming tegen de epidemische stammen van het A/H1N1-subtype heeft geboden.

Influenza A/H3N2-virussen

De meeste influenza A-virussen van het H3N2-subtype, in tabel 2 vertegenwoordigd door de stammen A/Nederland/548/05 en A/Nederland/042/06, werden goed herkend door antilichamen opgewekt tegen de vaccinstam X-157, een reassortant van de stam A/New York/55/04. Dit betekent dat het vaccin goede bescherming heeft geboden tegen infecties met de A/H3N2-virussen van het afgelopen influenzaseizoen.

De HART-gegevens van de influenza A/H3N2-virussen zijn ook geanalyseerd met antigene cartografie.2 Deze methode maakt het mogelijk om de soms moeilijk te interpreteren HART-tabellen visueel weer te geven en maakt een nauwkeuriger en betrouwbaarder analyse mogelijk van de onderlinge verwantschappen tussen verschillende influenzavirus-isolaten op basis van hun antigenetische eigenschappen. De resultaten met de epidemische A/H3N2-virussen van het seizoen 2005/’06 zijn in figuur 3 weergegeven. Vanaf 2002/’03 circuleren wereldwijd virussen die behoren tot het Fujian-cluster (aangegeven met ‘FU02’). Wegens een kleine antigene drift is voor het afgelopen seizoen 2005/’06 A/Fujian/411/02 als vaccinreferentiestam vervangen door A/California/7/04. Hoewel in de HART-tabellen de meeste influenzavirusstammen uit 2005/’06 nauwelijks waren te onderscheiden van de op de vaccinreferentiestam gelijkende A/California/7/04, zien wij in de kaart dat er virussen zijn ontstaan die er in geringe mate van afwijken. Met andere woorden, er is in het seizoen 2005/’06 binnen het Fujian-cluster opnieuw antigene drift opgetreden, hetgeen consequenties heeft gehad voor het WHO-advies voor de samenstelling van het vaccin voor het seizoen 2006/’07 (zie hierna).

Influenza B-virussen

Tijdens de influenza-epidemie van 2005/’06 werden influenza B-virussen geïsoleerd die onderling antigenetisch sterk verschillen en behoren tot 2 verschillende fylogenetische lijnen, te weten de B/Victoria/2/87- en de B/Yamagata/16/88-lijn. In het seizoen 2004/’05 werden uitsluitend influenza B-virussen van de Yamagata-lijn waargenomen in Nederland, waartoe ook wereldwijd het grootste aantal B-virussen behoorde. Mede daarom werd door de WHO voor het influenzaseizoen 2005/’06 een vaccinstam gekozen van deze lijn: B/Jiangsu/10/03. Echter, de antilichamen die bij fretten tegen deze vaccinstam werden opgewekt, vertoonden geen reactiviteit met de epidemische influenza B-virusstammen van de B/Victoria-lijn uit 2005/’06 (tabel 3). Met de epidemische influenza B-stammen van de Yamagata-lijn werd wel reactiviteit waargenomen, ook al was deze veel lager dan met de vaccinstam zelf, namelijk 16 maal zo laag.

Op basis van deze gegevens moet worden geconcludeerd dat het vaccin slechts partiële bescherming heeft geboden tegen de influenza B-stammen die in 2005/’06 hebben gecirculeerd. Het is duidelijk dat het tegelijkertijd circuleren van influenza B-virussen met verschillende antigene reactiviteit de keuze van één enkele optimale vaccinstam onmogelijk maakt. Het toevoegen van een extra B-vaccinstam stuit echter op logistieke en economische bezwaren.

vaccinsamenstelling voor het seizoen 2006/’07

In februari 2006 vond in Genève de jaarlijkse vergadering van de WHO plaats over de samenstelling van het vaccin op het noordelijk halfrond voor het seizoen 2006/’07. Door de vier mondiale WHO-referentielaboratoria, gevestigd in Atlanta, Londen, Melbourne en Tokio, werd een groot aantal virus-isolaten gekarakteriseerd die door de NIC’s waren ingestuurd. Alle influenza A-virussen van het H1N1-subtype uit het seizoen 2005/’06 waren in de HART-test niet te onderscheiden van de A/New Caledonia/20/99-achtige vaccinstam IVR-116. Bovendien werd in vaccinatiestudies bij kinderen, jongvolwassenen en ouderen aangetoond dat het vaccin HART-antilichamen induceerde die even sterk reageerden met recente A/H1N1-isolaten als met de vaccinstam zelf. Er was dan ook geen aanleiding om de huidige A/H1N1-component van het vaccin te veranderen.

Zoals boven aangegeven, hebben wij enige mate van antigene drift waargenomen van de A/H3N2-virussen en wij waren dan ook nieuwsgierig of deze door de WHO-referentielaboratoria bevestigd zou worden. Dit bleek inderdaad het geval. De meeste vanuit diverse windstreken ingestuurde isolaten verschilden eveneens enigszins van de vaccinstam. Als gevolg hiervan bleek in vaccinatiestudies het vaccin minder hoge antilichaamtiters te induceren tegen recente A/H3N2-isolaten dan tegen de vaccinstam zelf. Dit was reden om voor 2006/’07 te kiezen voor een nieuwe A/H3N2-vaccinreferentiestam, namelijk A/Wisconsin/67/05 (tabel 4).

De analyse van de influenza B-virus-isolaten uit Nederland gaf al aan dat deze in belangrijke mate afweken van de vaccinstam voor dit type virussen. Ook deze bevinding werd bevestigd door de WHO-referentielaboratoria. Niet alleen werden er driftvarianten waargenomen van de B/Yamagata/16/88-lijn, waartoe ook de vaccinstam behoorde, er werden evenals in Nederland in toenemende mate influenza B-virussen geïsoleerd van de B/Victoria/2/87-lijn. Het 2005/’06-vaccin met de B/Shanghai/362/02-achtige vaccinstam B/Jiangsu/10/03 (Yamagata-lijn) induceerde lagere HART-antilichaamtiters tegen de epidemische stammen dan tegen de vaccinstam zelf.3 Dat gold in belangrijke mate voor de epidemische stammen van de B/Yamagata/16/88-lijn, maar natuurlijk met name voor de recente isolaten van de B/Victoria/2/87-lijn.

Zoals boven al is uiteengezet, bemoeilijkt het tegelijkertijd circuleren van meerdere antigene vormen van eenzelfde (sub)type influenzavirus de keuze van de juiste vaccinstam. Naast de eigenschappen van de respectievelijke virus-isolaten zijn epidemiologische gegevens van belang bij de totstandkoming van het advies voor de vaccinsamenstelling. Intussen heeft de WHO besloten om de B-vaccinstam te vervangen door een recente stam van de B/Victoria/2/87-lijn, te weten B/Malaysia/2506/04 of een stam die daarop lijkt (zie tabel 4).

Patiëntenmateriaal en influenzavirus-isolaten werden gedurende het seizoen 2005/’06 naar het NIC verstuurd door: Ziekenhuis Eemland, locatie De Lichtenberg, Amersfoort (dr.H.Schreuder), Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Amsterdam (dr.J.Spaargaren); Slotervaartziekenhuis, afd. Bacteriologie, Amsterdam (dr.W.Pauw); VU Medisch Centrum, Laboratorium voor Klinische Microbiologie, Amsterdam (dr.A.M.Simoons-Smit); Diagnostisch Centrum SSDZ, afd. Medische Microbiologie, Delft (dr.R.W.Vreede); Streeklaboratorium voor Pathologie en Microbiologie, Enschede (dr.M.G.R.Hendrix), Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Groningen (dr.J.Schirm en dr.R.Benne); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Leeuwarden (dr.A.M.W.van Elsacker-Niele en dr.D.Veenendaal); Leids Universitair Medisch Centrum, Centraal Klinisch Virologisch Laboratorium, Leiden (prof.dr.A.C.M.Kroes); Universitair Medisch Centrum St Radboud, Laboratorium voor Medische Microbiologie, Nijmegen (prof.dr.J.Galama); Zuiderziekenhuis, Regionaal Medisch-Microbiologisch Laboratorium, Rotterdam (dr.J.Buitenwerf); Erasmus MC, afdeling Virologie, Rotterdam (dr.G.J.J.van Doornum); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Terneuzen (dr.B.Hendrickx); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Tilburg (dr.M.F.Peeters); Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht (dr.A.M.van Loon); Diakonessenhuis, afd. Medische Microbiologie, Utrecht (dr.R.J.Diepersloot en dr.J.A.Kaan,); Stichting PAMM, Laboratorium voor Medische Microbiologie, Veldhoven (dr.B.H.Postma); Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid, Venlo (dr.T.Trienekens). Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de peilstationhuisartsen van het NIVEL die aan de virologische surveillance deelnamen. De referentie-influenzavirussen en de antisera werden ter beschikking gesteld door dr.A.Hay van het World Influenza Centre in Londen. Dr.D.J.Smith en dr.T.Jones verleenden hulp bij de antigene cartografie. Technische ondersteuning werd verleend door R.van Beek en C.Baas, Erasmus MC, en door W.Tilstra, M.Baghera, S.Jenny, R.Groeneveld en F.Dijkstra (Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM) en M.Heshusius-van Valen en T.Meerhoff (NIVEL).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Bartelds AIM, Meijer A, Fouchier RAM, Osterhaus ADME. Het influenzaseizoen 2004/’05 in Nederland met de grootste epidemie van de laatste 5 jaar, door virusvariant A/California, en de vaccinsamenstelling voor het seizoen 2005/’06. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2355-61.

  2. Smith DJ, Lapedes AS, Jong JC de, Bestebroer TM, Rimmelzwaan GF, Osterhaus ADME, et al. Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus. Science. 2004;305:371-6.

  3. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006-2007 influenza season. Wkly Epidemiol Rec. 2006;81:82-6.

Auteursinformatie

Erasmus MC, afd. Virologie, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Hr.dr.G.F.Rimmelzwaan, hr.dr.J.C.de Jong, hr.dr.R.A.M.Fouchier en hr.prof.dr.A.D.M.E.Osterhaus, virologen.

Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg, Utrecht.

Mw.G.A.Donker, huisarts-epidemioloog, projectleider peilstations Nederland.

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum Infectieziektenbestrijding, Laboratorium voor Infectieziektendiagnostiek en Screening, Bilthoven.

Hr.dr.A.Meijer, viroloog.

Contact hr.dr.G.F.Rimmelzwaan (g.rimmelzwaan@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties