Heroïne en methadon op medisch voorschrift voor chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden: twee gerandomiseerde studies

Onderzoek
V.M. Hendriks
W. van den Brink
P. Blanken
M.W.J. Koeter
B.J. van Zwieten
J.M. van Ree
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2065-71
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Onderzoeken van de effectiviteit van heroïne op medisch voorschrift bij chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden in methadon-onderhoudsprogramma's.

Opzet

Gerandomiseerd, open, multicenter (n = 6).

Methode

In 2 studies, één met injecteerbare (n = 174) en één met inhaleerbare heroïne (n = 375), werd de effectiviteit vergeleken van methadon per os (max. 150 mg per dag) en heroïne (max. 1000 mg per dag) versus alleen methadon (max. 150 mg per dag). De behandelduur was 12 maanden. In de studie naar inhaleerbare heroïne was ook een groep (n = 119) opgenomen die 6 maanden medische heroïne kreeg; deze groep blijft in dit artikel buiten beschouwing. De methadon werd 2-7 maal/week verstrekt voor dagelijks gebruik en de heroïne werd 7 dagen/week en 3 maal/dag aangeboden. In de onderzoeksgroepen was een vergelijkbaar aanbod van psychosociale zorg beschikbaar. De primaire uitkomstmaat betrof een dichotome, multidimensionele responsmaat met indicatoren op het gebied van de lichamelijke en psychische toestand, het sociaal functioneren en het middelengebruik van de patiënt.

Resultaten

De 12-maandenuitkomstmeting kon worden uitgevoerd bij 94 van alle 549 patiënten. In de ‘intention-to-treat’-analyse was de behandeling met een combinatie van methadon en heroïne statistisch significant effectiever dan die met alleen methadon, voor zowel injecteerbare heroïne (57 versus 32 responders; verschil: 25; 95-BI: 10-40) als inhaleerbare heroïne (48 versus 25 responders; verschil: 23; 95-BI: 11-34). Beëindiging van de heroïnebehandeling na 12 maanden resulteerde in aanzienlijke verslechtering van de toestand bij 83-84 van de patiënten die gunstig hadden gereageerd op heroïne op medisch voorschrift. De incidentie van ernstige medische gebeurtenissen was laag en vergelijkbaar in de behandelgroepen.

Conclusie

Gecontroleerde behandeling met heroïne in combinatie met methadon kan veilig worden uitgevoerd en is effectiever dan behandeling met alleen methadon voor het verbeteren van de gezondheidstoestand en het sociaal functioneren van chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden.

artikel

Inleiding

De epidemiologie van heroïneverslaving in Nederland en het zorgaanbod in de verslavingszorg zijn in eerdere publicaties uitgebreid beschreven.1 2 In Nederland zijn er momenteel naar schatting 25.000 heroïneverslaafden,3 die een stabiele populatie vormen met weinig nieuwe aanwas, geringe sterfte ten gevolge van drugsverslaving en relatief weinig injecterende heroïneverslaafden.4 In Nederland is het ‘chinezen’ – het inhaleren van heroïnedamp na verhitting – namelijk veruit de meest gebruikte toedieningswijze voor heroïne.5 Uit onderzoek blijkt verder dat ongeveer 13.000 van de 25.000 heroïneverslaafden deelnemen aan een methadonprogramma. Van deze groep heeft echter circa de helft (5000-8000 patiënten) onvoldoende baat bij deze behandeling, hetgeen tot uitdrukking komt in regelmatig tot dagelijks gebruik van illegale middelen, ernstige gezondheidsproblemen, beperkt tot slecht maatschappelijk functioneren en veel crimineel gedrag.6-8

In Groot-Brittannië en Zwitserland is ervaring opgedaan met het voorschrijven van heroïne aan heroïneverslaafden. In Groot-Brittannië is deze behandeling echter nauwelijks gedocumenteerd en men heeft daar in de afgelopen 2 decennia geen systematisch onderzoek meer uitgevoerd naar de resultaten van deze behandeling.9 10 In Zwitserland is wel grootschalig onderzoek gedaan. Hieruit bleek dat heroïneverstrekking haalbaar is, veilig kan worden uitgevoerd en in combinatie met een intensief psychosociaal hulpaanbod kan leiden tot aanzienlijke verbeteringen bij verslaafden die blijven deelnemen aan de behandeling.11 12 Op het Zwitserse onderzoek is wel kritiek mogelijk: het had geen gerandomiseerde opzet, de resultaten hadden slechts betrekking op degenen die de behandeling voltooiden en de patiënten waren verplicht deel te nemen aan psychosociale programma's. Daarom kunnen de verbeteringen tenminste voor een deel het gevolg zijn geweest van het natuurlijke beloop van de verslaving, vertekening door selectieve uitval uit behandeling, en/of de psychosociale interventies.13

In dit artikel beschrijven wij een onderzoek onder chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden die onvoldoende baat hadden bij een adequate dosering methadon. Het onderzoek bestond uit 2 deelstudies; in beide werd de effectiviteit van behandeling met methadon en heroïne vergeleken met die van behandeling met alleen methadon, gedurende 12 maanden. In de ene studie werd injecteerbare heroïne voorgeschreven aan normaliter injecterende verslaafden. In de andere studie werd inhaleerbare heroïne voorgeschreven aan personen die de heroïne normaliter rookten. In alle onderzoeksgroepen was een vergelijkbaar aanbod van psychosociale zorg beschikbaar.

methode

Onderzoeksopzet

Het onderzoek betrof een open, gerandomiseerde studie naar het effect van heroïne op medisch voorschrift bij methadongebruikers, gedurende 12 maanden (in de periode 1 juli 1988-31 oktober 2000) in 6 centra. Er namen in totaal 549 personen deel: 174 personen die heroïne injecteerden en 375 die deze inhaleerden (figuur 1). Injecteerbare heroïne werd onderzocht in 2 behandelgroepen, vanwege het geringe aantal injecterende heroïneverslaafden in Nederland: 12 maanden methadon versus 12 maanden methadon en heroïne. Inhaleerbare heroïne werd onderzocht in 3 groepen: 12 maanden methadon versus 12 maanden methadon en heroïne versus 6 maanden methadon, gevolgd door 6 maanden methadon en heroïne. In dit artikel laten wij de uitkomsten in de laatstgenoemde groep buiten beschouwing.

Personen in de groepen die alleen methadon kregen, hadden na het onderzoeksjaar de mogelijkheid 6 maanden methadon en heroïne te krijgen. In de groepen die tijdens het onderzoek methadon en heroïne kregen, werd 12 maanden na de randomisatie die behandeling gestaakt. Alle patiënten die de behandeling met heroïne voltooiden, werden na 2 maanden volgens protocol teruggezien om vast te stellen hoe het met hen ging. Personen die voldoende verbeterd (‘responder’, zie verder) waren en na het staken van de heroïnebehandeling aanzienlijk verslechterden, hadden na 2 maanden de mogelijkheid om op individuele basis opnieuw heroïnebehandeling te krijgen gedurende één jaar.

Personen en randomisatie

De onderzoeksgroep bestond uit chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden in methadononderhoudsbehandeling in 6 geselecteerde gemeenten (Amsterdam, Den Haag, Groningen, Heerlen, Rotterdam en Utrecht). De inclusiecriteria waren onder andere: tenminste 25 jaar oud; tenminste 5 jaar heroïneafhankelijk (DSM-IV);14 minimummethadondosis van 60 mg (injecterende verslaafden) of 50 mg (inhalerende verslaafden) per dag gedurende een aaneengesloten periode van tenminste 4 weken in de voorafgaande 5 jaar; (bijna) dagelijks gebruik van illegale heroïne; slechte lichamelijke en/of geestelijke gezondheid en/of slecht sociaal functioneren, en geen abstinentie van 2 maanden of langer in het voorafgaande jaar. Zwangere en zogende vrouwen werden van het onderzoek uitgesloten.

Na een kwalificatieperiode van 4-8 weken werden de deelnemers gerandomiseerd – gescheiden voor de 2 studies en voor de verschillende locaties – naar hun voorgaande methadonprogramma (controlegroep) of naar de experimentele behandeling met methadon en heroïne.

Het onderzoek werd goedgekeurd door de Kerncommissie Ethiek Medisch Onderzoek en uitgevoerd volgens de principes in de Verklaring van Helsinki (Hong Kong, 1989) en in overeenstemming met de ICH/EU-richtlijnen voor ‘Good clinical practice’.15 Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming voor deelname.

Behandelingen

Patiënten in de controlegroepen kregen in hun methadonprogramma 2-7 maal per week – afhankelijk van het aantal dagen dat de persoon methadon meekreeg – orale methadon verstrekt, in een door de arts vastgestelde individuele dosering van 30-150 mg per dag. Patiënten in de experimentele groepen kregen in nieuwe behandelunits eveneens dagelijks 30-150 mg orale methadon verstrekt. De heroïne werd 3 keer per dag en 7 dagen per week aangeboden en diende onder toezicht in de behandelunit gebruikt te worden. De maximumdosering heroïne bedroeg 1000 mg per dag en 400 mg per verstrekkingssessie. In de behandelpost mochten geen andere illegale drugs gebruikt worden. Injecteerbare heroïne was beschikbaar als een waterige oplossing van diamorfine (hydrochloride) en voor inhalatie werd een poeder van heroïnebase en caffeïne (3:1) gebruikt. Caffeïne werd toegevoegd om de biobeschikbaarheid van heroïne te verhogen.5

Meetinstrumenten

De metingen werden tweemaandelijks uitgevoerd door onderzoeksassistenten die niet bij de behandeling waren betrokken. Als basisinstrument werd de Europese ‘Addiction severity index’ gebruikt (ASI).16-19 De lichamelijke gezondheidstoestand werd vastgesteld met de ‘Maudsley addiction profile-health symptom scale’ (MAP-HSS),20 waarbij voor inclusie een score van ? 8 was vereist. Het psychisch functioneren werd vastgesteld met de ‘Symptom checklist’ (SCL-90),21 22 met een inclusiedrempel van ? 41 (mannen) en ? 60 (vrouwen). Het sociaal functioneren werd afgeleid van 2 ASI-items. Voor inclusie dienden er in de voorafgaande maand tenminste 6 dagen illegale activiteiten te zijn of 6 dagen zonder contact met een niet-druggebruiker. De gerapporteerde processen-verbaal voor delicten werden geverifieerd aan de hand van politiedossiers (90 overeenkomst; ?: 0,62; 95-BI: 0,43-0,82). Het illegale druggebruik werd vastgesteld aan de hand van de ASI. Het zelfgerapporteerde (recente) cocaïnegebruik werd geverifieerd aan de hand van aangekondigde en onverwachte urineanalysen (86 overeenkomst; ?: 0,66; 95-BI: 0,58-0,75).

Voor de beoordeling van de medische veiligheid van de behandeling werden alle ongewenste gebeurtenissen geregistreerd en beoordeeld. Een ernstige gebeurtenis werd conform de ICH/EU-richtlijnen gedefinieerd als een ongewenst voorval dat dodelijk is, levensgevaar oplevert, blijvende invaliditeit of blijvende arbeidsongeschiktheid veroorzaakt, tot opname in een ziekenhuis of verlenging daarvan leidt, of leidt tot een aangeboren afwijking of een geboorteafwijking. In dit artikel gaan wij alleen op de ernstige voorvallen in.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was dichotoom en multidimensioneel: patiënten werden als responder beschouwd indien zij tenminste 40 verbeterd waren op tenminste één van de domeinen waarop zij geïncludeerd waren (lichamelijk, psychisch, sociaal), en deze verbetering niet ten koste was gegaan van een verslechtering (? 40) op één of meer van de overige uitkomstdomeinen, dan wel van een toename (? 20) van het cocaïne- of amfetaminegebruik.23 24 Secundaire uitkomstparameters waren: (a) het percentage patiënten dat nog in behandeling was of de behandeling had voltooid en (b) het percentage patiënten dat respondeerde en responder bleef (‘stabiele responder’).23 24 Het effect van het staken van de heroïnebehandeling werd geanalyseerd door de verslechtering (toename van de klachten met ? 20 van de uitgangswaarde op tenminste één van de domeinen waarop de persoon responder was) vast te stellen bij responders die op maand 12 nog in behandeling waren.23 24

Data-analyse

De effectiviteit van de behandeling werd voor de 2 studies afzonderlijk onderzocht in de ‘intention-to-treat’(ITT)-populatie, bestaande uit alle patiënten die kennis hadden genomen van hun gerandomiseerde groepsindeling. Ook werd een analyse verricht van de gegevens van alleen degenen die de behandeling hadden afgemaakt. Het verschil in percentage responders tussen de groepen werd onderzocht in een logistische-regressiemodel, met behandelgroep (methadon versus methadon en heroïne) als onafhankelijke variabele, respons (responder versus non-responder) als afhankelijke variabele, en de behandelcentra als covariaten. Om de homogeniteit van het behandeleffect tussen de behandelcentra te bepalen, werd in elke analyse eerst onderzocht of er een statistisch significante interactie was tussen behandelgroep en behandelcentrum. Het effect van behandeling werd uitgedrukt als verschil in het percentage responders tussen de behandelgroepen, met een tweezijdig 95-betrouwbaarheidsinterval. De waarden van ontbrekende eindmetingen werden geschat met de ‘last observation carried forward’-methode. De analysen werden verricht met het ‘Statistical analysis system’ (SAS, versie 8).25

resultaten

Kenmerken van de onderzoeksgroep

De onderzoeksgroep (hier inclusief de derde groep in de studie naar het voorschrijven van inhaleerbare heroïne) bestond uit therapieresistente heroïneverslaafden met langdurig polydruggebruik, veel eerdere hulpverleningscontacten en aanzienlijke problemen op lichamelijk, psychisch en sociaal terrein (tabel 1). Er waren binnen beide deelstudies geen statistisch significante verschillen tussen de behandel- en de controlegroepen.

Deelname aan het onderzoek en voltooiing van de behandeling

De deelname aan de uitkomstmeting na 12 maanden bedroeg in de studies naar injecteren en inhaleren van heroïne respectievelijk 93 en 94 van de ITT-populatie (figuur 1). In de controlegroepen voltooiden statistisch significant meer deelnemers de behandeling dan in de experimentele condities (tabel 2). Van de ITT-populatie was 6 niet begonnen aan de heroïnebehandeling (injecterend: 7 (7/98); inhalerend 5 (6/117)) en 5 werd door de behandelaar terugverwezen naar het methadonprogramma wegens het (herhaaldelijk) overtreden van de huisregels (injecterend 5 (5/98) en inhalerend 5 (6/117)).

Gemiddeld bezochten deelnemers in de experimentele groepen het heroïnebehandelcentrum 2,1 keer per dag. De dagelijkse dosis heroïne bedroeg gemiddeld 549 mg (injecteren) en 547 mg (inhaleren). De gemiddelde dagelijkse methadondosis bedroeg in de experimentele groepen 60 mg (injecteren) en 57 mg (inhaleren) en in de controlegroepen 71 mg (injecteren) en 67 mg (inhaleren).

Respons na 12 maanden behandeling

Het percentage responders in de behandelgroep met methadon plus heroïne was statistisch significant hoger dan in de controlegroep met alleen methadon, in zowel de studie naar injecteren van heroïne (57 versus 32; verschil: 25; 95-BI van het verschil: 10,4-39,5) als de studie naar inhaleren van heroïne (48 versus 25; verschil: 23; 95-BI van het verschil: 11,1-34,2; zie tabel 2). Behandelcentrum en de interactie tussen behandelcentrum en behandelgroep hingen niet statistisch significant samen met respons. Onder de deelnemers die de behandeling voltooiden, waren de resultaten in beide studies vergelijkbaar, uitgaande van de ITT-berekening (zie tabel 2). In beide studies was er een duidelijke toename van het percentage stabiele responders in de loop van het onderzoek (figuur 2), en wel van 13 in maand 2 tot 28 in maand 12 voor injecteerbare heroïne en van 11 tot 22 voor inhaleerbare heroïne. Er was eveneens een toename van het verschil in percentage stabiele responders tussen de experimentele groepen en de controlegroepen: van 10 in maand 2 tot 16 in maand 12 voor injecteerbare heroïne en van 9 tot 17 voor inhaleerbare heroïne. Bij responders waren er op alle uitkomstdomeinen klinisch relevante verbeteringen: de waarden op de MAP-HSS en SCL-90 in maand 12 waren bij de responders vergelijkbaar met die in de algemene Nederlandse bevolking.26 Dergelijke verbeteringen waren afwezig onder de non-responders.

Na beëindiging van de behandeling

2 maanden na beëindiging van de heroïnebehandeling waren 27/32 (84; injecterend) en 34/41 (83; inhalerend) responders die de behandeling met heroïne hadden voltooid, aanzienlijk verslechterd op tenminste één van de domeinen waarop men gerespondeerd had (tabel 3). Op alle uitkomstdomeinen waren de gemiddelde waarden 2 maanden na het staken van de heroïnebehandeling verslechterd tot het niveau van vóór de start van de behandeling.

Veiligheid van de behandeling met heroïne

Bij 52 (9) van de 547 patiënten in de ITT-populatie van beide studies had zich gedurende de 12 maanden durende behandelperiode tenminste één ernstig medisch voorval voorgedaan (58 voorvallen). Er waren geen statitisch significante verschillen in incidentie tussen de experimentele groepen (injecterend: 9/76 (12); inhalerend: 14/117 (12)) en de controlegroepen (injecterend: 7/98 (7); inhalerend: 11/139 (8)). Van de ernstige voorvallen waren er 10 mogelijk gerelateerd aan de studiemedicatie. Deze betroffen onder meer: exacerbatie van COPD, een ‘grand mal’-insult en een ziekenhuisopname wegens pneumonie. Er waren 2 ernstige voorvallen waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan de studiemedicatie: 1 (niet-fatale) overdosering en 1 (niet-fataal) verkeersongeval na gebruik van onder andere heroïne en cocaïne. In 3 gevallen was het voorval fataal: 1 in een experimentele groep, 1 in een controlegroep en 1 in de behandelgroep waarin werd begonnen met 6 maanden methadon (het voorval deed zich ook voor in deze fase van het onderzoek). Geen van de sterfgevallen was gerelateerd aan de studiemedicatie.

beschouwing

De gecombineerde behandeling van chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden met methadon en heroïne bleek haalbaar, veilig uit te voeren en effectiever dan behandeling met alleen methadon. De positieve, klinisch relevante effecten werden waargenomen voor zowel het injecteren als het inhaleren van heroïne, voor de diverse behandelcentra en voor uiteenlopende uitkomstmaten. Voor de noodzakelijke behandelduur is van belang dat het percentage stabiele responders gedurende de studie gestaag toenam en ook dat 83-84 van de responders na het staken van de behandeling met methadon en heroïne aanzienlijk verslechterde. Dit suggereert dat de gunstige behandeleffecten gekoppeld zijn aan voortzetting van de behandeling.

Methodologisch sterke punten van het onderzoek zijn het statistisch onderscheidingsvermogen, de succesvolle rekrutering en randomisatie, de hoge opkomst bij de uitkomstmetingen en het vergelijkbare aanbod van medische en psychosociale hulp in alle onderzoeksgroepen. Vertekening van de resultaten door selectie (selectiebias) kan hierdoor vrijwel uitgesloten worden geacht.

Methodologische beperkingen zijn het ontbreken van blindering, de zelfrapportage van de uitkomstgegevens en de verschillen in behandelsetting tussen de experimentele en de controlegroepen. Vanwege de kenmerken van de gehanteerde medicaties was blindering van de experimentele en controlemedicatie niet mogelijk.24 Over zelfrapportage komt uit de literatuur naar voren dat de daarbij verkregen gegevens, indien verzameld door een niet direct bij de behandeling betrokken onderzoeker, in het algemeen betrouwbaar en valide zijn, mits de vertrouwelijkheid voldoende is gegarandeerd en er geen sancties staan op de antwoorden.27 In deze studie werd aan deze voorwaarden voldaan. Bovendien was de mate van overeenstemming tussen de zelfgerapporteerde gegevens en de informatie uit politiedossiers en urineanalysen acceptabel. Op basis van deze en andere analysen kan worden geconcludeerd dat vertekening van de resultaten door verschillen in de kwaliteit van de gegevens in de onderzoeksgroepen (informatiebias) onwaarschijnlijk is. Van belang is verder dat deelnemers in de experimentele conditie de (nieuwe) verstrekkingsunit gemiddeld ruim 2 keer per dag bezochten en dit leidde onvermijdelijk tot frequenter contact met de behandelstaf en een sterkere mate van structurering van de dagelijkse activiteiten dan in de controleconditie, waarin de deelnemers slechts 2-7 keer per week de (bestaande) methadonpost bezochten.

De Centrale Commissie Behandeling Heroïneverslaafden (CCBH) heeft op grond van de bevindingen aanbevolen de behandeling met methadon plus heroïne in Nederland te introduceren als laatste farmacotherapeutische interventie voor chronisch, therapieresistente heroïneverslaafden. Belangrijke uitgangspunten hierbij zijn dat de behandeling met heroïne dient plaats te vinden volgens specifieke behandelrichtlijnen en protocollen, en dient te bestaan uit een geïntegreerd aanbod van een farmacologische interventie en psychosociale begeleiding volgens de laatste wetenschappelijke inzichten. Bovendien geldt dat de operationalisering van het begrip ‘therapieresistentie’ onderhavig is aan veranderingen ten gevolge van nieuwe inzichten in de behandeling van heroïneverslaafden. In de huidige praktijk impliceert het laatste uitgangspunt dat een aanbod van heroïne op medisch voorschrift alleen gestart kan worden indien een goed functionerend methadononderhoudsprogramma aanwezig is. In het verlengde van deze uitgangspunten heeft de CCBH aanbevolen de aanvraag voor registratie van heroïne als geneesmiddel voor de beschreven doelgroep te bevorderen. Over de populatie waarvoor de behandeling geïndiceerd is, adviseerde de CCBH de selectiecriteria die golden voor het onderzoek te handhaven, met uitzondering van de criteria die speciaal van belang waren voor de uitvoering van het onderzoek.

Het volledige onderzoeksrapport is beschikbaar via www.ccbh.nl.

Mw.mr.I.Huijsman verrichtte coördinerende werkzaamheden gedurende het onderzoek.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

Literatuur
  1. Brink W van den, Hendriks VM, Ree JM van. Medicalco-prescription of heroin to chronic treatment-resistant methadone patientsin the Netherlands. Journal of Drug Issues 1999;29:587-608.

  2. Hendriks VM, Brink W van den, Blanken P, Ree JM van.Heroïne op medisch voorschrift: achtergrond en opzet van het Nederlandseonderzoek naar de effectiviteit van behandeling met heroïne bijchronische, therapieresistente methadonpatiënten. In: Buisman WR,Casselman J, Noorlander EA, Schippers GM, Zwart W de, redacteuren. Handboekverslaving. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; 2000.

  3. Schreuder RF, Broex VMF. Verkenning drugsbeleid inNederland: feiten, opinies en scenario's. Zoetermeer: STG;1998.

  4. Nationale Drug Monitor (NDM). Jaarbericht NDM 2002.Utrecht: Bureau NDM; 2002.

  5. Hendriks VM, Brink W van den, Blanken P, Bosman IJ, Ree JMvan. Heroin self-administration by means of ‘chasing the dragon’:pharmacodynamics and bioavailability of inhaled heroin. EurNeuropsychopharmacol 2001;11:241-52.

  6. Driessen FMHM. Methadonverstrekking in Nederland. Utrecht:Bureau Driessen; 1990.

  7. Driessen FMHM. Methadoncliënten in Nederland.Utrecht: Bureau Driessen; 1992.

  8. Driessen FMHM, Völker BGM, Kregting J, Lelij B vander. De ontwikkeling van de situatie van methadoncliënten gedurende tweejaar. Utrecht: Bureau Driessen; 1999.

  9. Strang J, Sheridan J, Barber N. Prescribing injectable andoral methadone to opiate addicts: results from the 1995 national postalsurvey of community pharmacies in England and Wales. BMJ1996;313:270-2.

  10. Stimson G, Metrebian N. Prescribing heroin: what is theevidence? York (VK): York Publishing Services; 2003.

  11. Uchtenhagen A, Dobler-Mikola A, Steffen T, Gutzwiller F,Blätter R, Pfeifer S. Prescription of narcotics for heroin addicts: mainresults of the Swiss national cohort study. Bazel: Karger; 1999.

  12. Rehm J, Gschwend P, Steffen T, Gutzwiller F,Dobler-Mikola A, Uchtenhagen A. Feasibility, safety, and efficacy ofinjectable heroin prescription for refractory opioid addicts: a follow-upstudy. Lancet 2001;358:1417-23.

  13. World Health Organization (WHO). Report of the externalpanel on the evaluation of the Swiss scientific studies of medicallyprescribed narcotics to drug addicts. Genève: WHO; 1999.

  14. American Psychiatric Association (APA). Diagnostic andstatistical manual of the mental disorders. 4th ed. Washington, D.C.: APA;1994.

  15. International Conference on Harmonisation. InternationalConference on harmonisation of technical requirements for registration ofpharmaceuticals for human use: guideline for good clinical practice.Genève: ICH Steering Committee; 1996.

  16. McLellan AT, Luborsky L, Woody GE, O'Brien CP. Animproved diagnostic evaluation instrument for substance abuse patients. TheAddiction Severity Index. J Nerv Ment Dis 1980;168:26-33.

  17. Hendriks VM, Kaplan ChD, Limbeek J van, Geerlings P. TheAddiction Severity Index: reliability and validity in a Dutch addictpopulation. J Subst Abuse Treat 1989;6:133-41.

  18. Blanken P, Hendriks VM, Pozzi G, Tempesta E, Hartgers C,Koeter M, et al. European Addiction Severity Index EuropASI: a guide totraining and administering EuropASI interviews. COST A6. Brussel: EuropeanCommission; 1994.

  19. Kokkevi A, Hartgers C. European adaptation of amultidimensional assessment instrument for drug and alcohol dependents.European Addiction Research 1995;1:208-10.

  20. Marsden J, Gossop M, Stewart D, Best D, Farrell M,Lehmann P, et al. The Maudsley Addiction Profile (MAP): a brief instrumentfor assessing treatment outcome. Addiction 1998;93:1857-67.

  21. Derogatis LR. SCL-90-R: administration, scoring andprocedures. Manual II. Clinical psychometric research. Towson, Md.: ClinicalPsychometric Research; 1983.

  22. Arrindel WA, Ettema H. SCL-90: Handleiding bij eenmultidimensionale psychopathologie indicator. Lisse: Swets & Zeitlinger;1986.

  23. European College of Neuropsychopharmacology. Clinicalrelevance of response and improvement in psychopharmacology. EurNeuropsychopharmacol 1995;5:531-3.

  24. Centrale Commissie Behandeling Heroïneverslaafden(CCBH). Onderzoek naar heroïne op medisch voorschrift. 2e, herziene dr.Utrecht: CCBH; 1999.

  25. Statistical Analysis System Institute (SAS Institute).SAS, version 8.0. Cary, N.C.: SAS Institute; 1999.

  26. Centrale Commissie Behandeling Heroïneverslaafden(CCBH). Medical co-prescription of heroin: two randomized controlled trials.Utrecht: CCBH; 2002.

  27. Rounsaville BJ. Rationale and guidelines for usingcomparable measures to evaluate substance abusers: an overview. In:Rounsaville BJ, Tims FM, Horton AM, Sowder BJ, editors. Diagnostic sourcebook on drug abuse research and treatment. Rockville, Md.: U.S. Department ofHealth and Human Services; 1993.

Auteursinformatie

Centrale Commissie Behandeling Heroïneverslaafden (CCBH), Universiteitsweg 100, 3584 CG Utrecht.

Amsterdam Institute for Addiction Research, Amsterdam.

Dr.M.W.J.Koeter, epidemioloog.

College ter beoordeling van geneesmiddelen, Den Haag.

Mw.dr.B.J.van Zwieten, farmacoloog.

Contact Dr.V.M.Hendriks en drs.P.Blanken, psychologen (ccbh@med.uu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties