Samenvatting
Doel
Beoordelen van het additionele effect van plasmaferese bij prednisonbehandeling bij patiënten met ernstige myasthenia gravis.
Opzet
Retrospectief.
Plaats
Academisch Ziekenhuis Groningen.
Patiënten en methode
Het verloop van de klinische toestand werd geanalyseerd bij 24 patiënten met in totaal 28 plasmaferesebehandelingen. In 19 gevallen werd prednison geïntroduceerd of de onderhoudsdosis prednison aanzienlijk verhoogd. Ter vergelijking werden de gegevens onderzocht van 13 patiënten met ernstige myasthenia gravis bij wie prednison als enige therapie gestart werd.
Resultaten
Na 1 week plasmaferese was 71 van de patiënten met plasmaferese en prednison verbeterd in vergelijking met 15 van de patiënten met alleen prednison. Na 2 weken plasmaferese en prednison dan wel prednison als monotherapie was respectievelijk 88 en 69 van de patiënten verbeterd. Geen enkele patiënt met plasmaferese verslechterde tijdens de behandeling, in tegenstelling tot 31 van de patiënten met alleen prednisontherapie in de eerste week. Er traden geen bijwerkingen of complicaties van de plasmaferese op.
Conclusie
Patiënten met ernstige myasthenia gravis kunnen veilig worden behandeld met plasmawisseling in combinatie met prednison. In onze patiëntengroep werd een toestand van snel optredende verslechtering sneller doorbroken door middel van steroïden gecombineerd met plasmawisseling dan met prednison als enige behandeling.
artikel
Inleiding
Plasmaferese wordt toegepast bij aandoeningen waarbij een ontregeling van het humorale immuunsysteem wordt verondersteld.1 Circulerende antistoffen gericht tegen de acetylcholinereceptor (anti-AChR-antistoffen) kunnen bij meer dan 95 van de patiënten met verworven gegeneraliseerde myasthenia gravis worden aangetoond. Plasmaferese is een snelle en directe manier om de plasmaconcentratie van anti-AChR-antistoffen te doen afnemen en kan zo een snelle en dramatische klinische verbetering van de myasthenie teweegbrengen. Hierdoor speelt plasmaferese een belangrijke rol bij de behandeling van de levensbedreigende myasthenische crisis,2 en van een snel progressieve myasthenia gravis.3 Wij beschrijven in dit artikel onze ervaring met plasmaferese bij 24 patiënten met ernstige myasthenia gravis en beschrijven ter vergelijking de gegevens van 13 patiënten die met prednison als monotherapie werden behandeld.
PatiËnten en methoden
Patiënten
In de periode 1978-1992 werden in de neurologische kliniek van het Academisch Ziekenhuis Groningen 24 patiënten met myasthenia gravis met plasmaferese behandeld (tabel 1). De diagnose ‘myasthenia gravis’ was bij alle patiënten gesteld op grond van het klinische beeld, verbetering door behandeling met cholinesteraseremmers en seropositiviteit voor anti-AChR-antistoffen. Bij 4 patiënten (patiënten M, Q, S en V) werd 2 keer plasmaferese verricht in verschillende fasen van de ziekte zodat in totaal gegevens van 28 plasmafereseperioden beschikbaar waren (zie tabel 1).
Patiënten met een beperkingenscore (‘disability’-score (DS) op een 6-puntsschaal (tabel 2)4 ? 4 verkeerden minder dan 7 dagen in deze toestand; bij patiënten met een DS van 3 was de toestand over een periode van meer dan enkele maanden klinisch onveranderd.
De klinische toestand voor plasmaferese en het ziektebeloop na de behandeling werden geanalyseerd, deels retrospectief. Vóór plasmaferese werd van iedere patiënt een ECG en een thoraxröntgenfoto gemaakt en werd laboratoriumonderzoek (volledig bloedbeeld en chemische bepalingen) verricht.
Plasmaferese
In een periode van 2 weken ondergingen patiënten met een interval van 1 tot 3 dagen in totaal 6 maal plasmaferese. Plasmaferese werd verricht door middel van een éénarmstechniek met gebruikmaking van een Haemonetics hemaferesemachine model V50 (Haemonetics, Braintree, Mass., USA). Gestreefd werd naar een uitwisseling van één plasmavolume per behandeling; het plasmavolume werd berekend aan de hand van de hematocriet en het lichaamsgewicht van de patiënt (in formule: plasmavolume (in ml) = 70 x lichaamsgewicht (in kg) x (1-hematocriet); hierbij wordt uitgegaan van 70 ml vol bloed per kg lichaamsgewicht). Om stolling tegen te gaan werd ‘acid citrate dextrose formula A’ gegeven in een verhouding van 1:8. Afhankelijk van lichaamsgewicht en hematocriet werd per patiënt het maximaal aanvaardbare extracorporele volume berekend en een keuze gemaakt voor de bewerkingseenheid (125 of 225 ml). Als vervangingsvloeistof werd bij de isovolumetrische plasmaferese een albumine-zoutoplossing 4-5 gebruikt. Alle patiënten werden tijdens de ingreep regelmatig gecontroleerd op bloeddruk, polsfrequentie en eventuele bijwerkingen.
Prednison
In 19 van de 28 plasmafereseperioden werd prednison als medicament geïntroduceerd in een dosering van 1,5 mgkgdag of werd de reeds bestaande dosis met minimaal 40 mgdag verhoogd. In 6 perioden werd de onderhoudsdosis, die voor een periode van tenminste 3 weken (meestal veel langer) werd gegeven, niet gewijzigd. Introductie of wijziging van prednisonmedicatie geschiedde steeds simultaan met de aanvang van de plasmaferese.
Controlegroep
Ter vergelijking werd tevens een groep van 13 geselecteerde patiënten met vergelijkbaar ernstige myasthenia gravis geanalyseerd bij wie prednison als enige therapie werd gestart (zie tabel 1).
Resultaten
Plasmaferese werd verricht om een crisis te doorbreken (17 episoden) of te voorkomen (4) of om verbetering te brengen in een toestand van langdurig suboptimaal functioneren ten gevolge van de myasthenia gravis (7). Bij 26 van de 28 plasmaferesebehandelingen kreeg de patiënt ofwel tevens prednison (15), of prednison en azathioprine (10) of alleen azathioprine (1); in de overige 2 episoden werd geen verdere immuunmodulerende therapie gegeven (bij patiënt W en X; zie tabel 1). Bij geen van de patiënten was er reeds sprake van (uitzicht op) klinische verbetering op het moment dat met de plasmaferese begonnen werd.
In het bovenste gedeelte van tabel 1 zijn de klinische veranderingen na 3 en 6 plasmaferesebehandelingen (dat wil zeggen na respectievelijk 1 en 2 weken) weergegeven. Bij de 28 plasmaferese-episoden trad 19 keer een verbetering op van minimaal 1 DS-punt na de 3e sessie, 15 keer betekende dit dat de patiënt weer zelfstandig kon ademen. Betrokken op het aantal patiënten verbeterde de toestand derhalve bij 1724 (71) patiënten (bij de 4 die 2 behandelingen kregen, werd alleen het resultaat na de 1e geteld). De klinische verandering na de 1e 3 plasmaferesebehandelingen ten opzichte van voor de behandeling is weergegeven in de figuur. Na de 6e plasmaferesebehandeling was het aantal episoden waarin verbetering was opgetreden, toegenomen tot 2328 (2124 (88) van de patiënten).
Om het klinische effect van prednison zonder plasmaferese na te gaan onderzochten wij 13 patiënten met myasthenia gravis die voor het eerst met prednison werden behandeld. De resultaten zijn weergegeven in het onderste gedeelte van tabel 1). Na 1 week was de toestand bij 15 verbeterd, na 2 weken was dit percentage opgelopen tot 69. In het tweede deel van de figuur is de DS vóór het begin van de therapie en na 1 week uitgezet.
Bij 3 patiënten kon het effect van plasmaferese los van andere therapie met steroïden beoordeeld worden (patiënt W, X en Y in tabel 1). Patiënt A kreeg weliswaar azathioprine, maar dit middel werkt zeer geleidelijk na 3-6 maanden en zal daarom niet interfereren met de plasmaferesebehandeling. Bij 2 van de 3 patiënten trad een verbetering op, bij 1 hield de verbetering nog 3 weken aan, de andere patiënt bleef de daaropvolgende maanden stabiel.
In tabel 3 worden 3 methoden van behandeling na 1 en 2 weken met elkaar vergeleken in de subgroep patiënten bij wie de myasthenia gravis binnen 1 week snel progressief verslechterde (allen met een DS > 3). De 3 patiënten die geen prednisonbehandeling kregen (patiënt W, X en Y), bleven buiten beschouwing, en van de patiënten die 2 behandelingen kregen werd alleen de eerste meegeteld. Bij 15 van de 17 patiënten die met prednison én plasmaferese werden behandeld, trad na 1 week een significante verbetering op, terwijl dit bij slechts 2 van de 10 patiënten met prednison als monotherapie het geval was (relatief risico: 4,41; 95-betrouwbaarheidsinterval: 1,26-15,4; hierbij moet opgemerkt worden dat het aantal waarnemingen erg klein was). Na 2 weken was het verschil tussen deze beide groepen niet meer significant. Vanwege het kleine aantal patiënten dat werd behandeld met plasmawisseling zonder verandering van de steroïddosis kon het additionele effect van prednisonverhoging niet worden geëvalueerd.
Beschouwing
Plasmaferese vormt een belangrijk onderdeel van de behandeling van ernstige myasthenia gravis. Ruim 70 van onze patiënten verbeterde binnen een week na 3 plasmaferesebehandelingen in combinatie met corticosteroïden. Het is waarschijnlijk dat de snelle verbetering het effect was van de plasmaferese en niet van de prednison aangezien bij toevoeging of verhoging van de steroïddosis gewoonlijk binnen de eerste 10 dagen geen verbetering (en zelfs dikwijls een verslechtering) van het klinische beeld optreedt,5 zoals ook werd waargenomen bij 4 van onze patiënten die alleen prednison kregen. In de groep patiënten die alleen corticosteroïden kregen, trad slechts bij 15 binnen 1 week een vergelijkbare verbetering op. Het specifieke effect van plasmaferese kon onvoldoende bestudeerd worden, daar slechts 3 patiënten zonder verdere immunomodulatie (behoudens azathioprine) werden behandeld; bij deze 3 waren de resultaten wisselend.
In dit onderzoek werden de patiënten niet prospectief gerandomiseerd naar behandeling waardoor de resultaten met enige voorzichtigheid moeten worden beoordeeld. Myasthenia gravis is een zeldzame aandoening en slechts een beperkt deel van de patiënten geraakt in een toestand van ernstige verslechtering zodat een prospectief onderzoek met een aantal patiënten zoals in dit onderzoek moeilijk te verwezenlijken is. De keuze voor prednison alleen of additionele behandeling met plasmaferese is in de beschreven periode meer afhankelijk geweest van externe omstandigheden dan van factoren die met de myasthenia gravis verband hielden. In het begin van de beschreven periode werden patiënten vaker met alleen steroïden behandeld vanwege het onzekere effect van plasmaferese. Sommige patiënten werden alleen met steroïden behandeld omdat zij cardiovasculair minder stabiel waren of omdat het moeilijk was een intraveneuze toegangsweg te vinden.
Een verklaring voor de snelle verbetering die plasmaferese bij een myasthenische crisis teweegbrengt, is niet met zekerheid te geven. Het lijkt aannemelijk dat de verbetering wordt veroorzaakt door het uitwassen van anti-AChR-antistoffen. Ook de toestand van seronegatieve patiënten kan echter verbeteren door plasmaferese.6 Of dit komt door uitwassen van immuunglobulinen of door andere factoren is niet bekend.
Het mechanisme van de initiële verslechtering van patiënten met myasthenia gravis bij de introductie van prednison is evenmin opgehelderd. Enerzijds is waargenomen dat corticosteroïden een direct inhiberend effect op de neuromusculaire overgang kunnen hebben.7 Anderzijds kunnen ook immunologische effecten van prednison (lysis van B-lymfocyten, redistributie van T-lymfocyten met vooral uittreden van T-suppressorcellen naar de extravasale ruimte) leiden tot een initiële toename van autoantistoffen in het serum.8 Plasmaferese kan de overmaat aan antistoffen uitwassen en zo de initiële klinische verslechtering bij prednisonbehandeling tegengaan.
Bij 5 behandelepisoden had plasmaferese uiteindelijk geen effect. De reden was dat bij 2 patiënten (V (2e behandeling) en Y) waarschijnlijk onvoldoende additionele immunosuppressieve medicatie werd gegeven. Verder verkeerden de patiënten bij 4 van de 5 episoden zonder resultaat in een relatief goede klinische conditie (DS = 3), waarbij een geringe verbetering moeilijk vast te stellen is.
Wanneer plasmaferese wordt toegepast zonder gelijktijdig immunosuppressieve therapie houdt het effect slechts enkele weken aan.9 Deze beperking maakt dat plasmaferese voornamelijk als acuut interventiemiddel een plaats verdient bij de behandeling van myasthenia gravis. Behalve de korte werkingsduur zijn er andere nadelen van plasmaferese, namelijk de kans op complicaties zoals bradycardie, ritmestoornissen, misselijkheid, braken en huiduitslag; ook de hoge kosten zijn een nadeel.10 Bij onze patiënten trad geen van deze complicaties op. Een verdere beperkende factor is dat plasmaferese niet in alle ziekenhuizen toegepast kan worden. Intraveneuze toediening van humaan gammaglobuline werd daarom wel als alternatieve mogelijkheid getest. Het succespercentage van deze interventie bij patiënten met myasthenia gravis wordt in verschillende onderzoeken nogal wisselend beschreven,11 een vergelijking met plasmaferese is nog niet goed te maken. Vooralsnog wordt plasmaferese als eerste keus bij de behandeling van een myasthenische crisis aanbevolen.12
Literatuur
Lisak RP. Plasma exchange in neurologic diseases. ArchNeurol 1984;41:654-7.
Kuks JBM, Hylkema BS, Oosterhuis HJGH.Ademhalingsmoeilijkheden bij myasthenia gravis.Ned Tijdschr Geneeskd1985;129:996-1000.
Thorlacius S, Aarli JA, Jacobsen H, Halvorsen K. Plasmaexchange in myasthenia gravis: clinical effect. Acta Neurol Scand1985;72:464-8.
Oosterhuis HJGH. Myasthenia gravis. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1984:21-50.
Seybold ME, Drachman DB. Gradually increasing doses ofprednisone in myasthenia gravis. Reducing the hazards of treatment. N Engl JMed 1974;290:81-4.
Miller RG, Milner-Brown HS, Dau PC. Antibody-negativeacquired myasthenia gravis: successful therapy with plasma exchangeletter. Muscle Nerve 1981;4:255.
Wilson RW, Ward MD, Johns TR. Corticosteroids: a directeffect at the neuromuscular junction. Neurology (Minneap)1974;24:1091-5.
Arsura E, Brunner NG, Namba T, Grob D. High-doseintravenous methylprednisolone in myasthenia gravis. Arch Neurol 1985;42:1149-53.
Pinching AJ, Peters DK. Remission of myasthenia gravisfollowing plasma-exchange. Lancet 1976;ii:1373-6.
Mencke AM, Dau PC. Technical notes on plasmapheresis. In:Dau PC, editor. Plasmapheresis and the immunology of myasthenia gravis. Ch31. Boston, Mass.: Houghton Mifflin Professional Publishers,1979:351-7.
Arsura E. Experience with intravenous immunoglobulin inmyasthenia gravis. Clin Immunol Immunopathol 1989;53:S170-9.
Durelli L. High-dose intravenous immunoglobulin Gtreatment of myasthenia gravis. In: Lisak R, editor. Handbook of myastheniagravis and myasthenic syndromes. New York: Dekker,1994:375-88.
(Geen onderwerp)
Dordrecht, maart 1997,
Blom et al. beschrijven het gunstige resultaat van plasmaferese bij patiënten met myasthenia gravis en vergelijken dat met die van prednison als monotherapie (1997;381-4). Zij beschrijven een snelle verbetering bij een myasthene crisis, maar verklaren deze niet. Mogelijk dat door het ontbreken van deze verklaringen ziekenhuizen die wel over plasmaferese kunnen beschikken, geen gebruikmaken van deze effectieve therapie. Logistieke problemen rondom de plasmaferese zouden ook een rol kunnen spelen. De waarnemingen van Blom et al. bevestigen dat men bij een myasthene crisis plasmaferese als therapie dient toe te passen.
Merkwaardig blijft dat patiënten zonder aantoonbare antistoffen gericht tegen de acetylcholinereceptor toch reageren op plasmaferese.1 Wij vonden dat deze antistoffen wel in titer afnamen, maar niet tot 0 reduceerden, terwijl de patiënt klinisch duidelijk verbeterde (J.Ph.H.B.Sybesma, schriftelijke mededeling, 1994). Men zou eigenlijk moeten weten hoeveel antistoffen nog op de receptor aanwezig zijn. Men kan zich voorstellen dat dit niet altijd parallel loopt met de hoeveelheid antistoffen in het serum.
Overigens constateerden wij ook in een latere fase effect van plasmaferese: zo kon een patiënt die niet in staat was te fietsen of auto te rijden na enige tijd weer skiën en ook na jaren werd hij door plasmaferese actiever. Dit is moeilijk te objectiveren. Wij kozen hiervoor de meting van vitale capaciteit en geforceerd expiratoir volume. Beide waarden namen na plasmaferese toe.2
T Miller RG, Milner-Brown HS, Dau PC. Antibody-negative acquired myasthenia gravis: successful therapy with plasma exchange [letter]. Muscle Nerve 1981;4:255.
Sybesma JPHB, Dongen WJJ van, Berg PM vd. Lung function tests, guiding plasmapheresis therapy in a patient with myasthenia gravis. J Clin Apheresis 1995;10:53.
(Geen onderwerp)
Groningen, maart 1997,
Wij danken de collegae Sybesma en Hertzberger voor hun reactie. Wij spraken over het uitwassen van antistoffen tegen de acetylcholinereceptor als verklaring voor het therapeutische effect. Deze antistoffen binden zich aan het acetylcholinereceptor-eiwit, waarna dit degradeert en het aantal voor de neuromusculaire transmissie beschikbare receptoren sterk vermindert. Slechts 25-40% van het totale aantal acetylcholinereceptoren is nodig voor het ontwikkelen van normale spierkracht. Door de daling van de serumconcentraties antistoffen wordt het pathologische afbraakproces van acetylcholinereceptoren afgeremd en kan door snelle aanmaak binnen korte tijd de kritische grens van 40% bereikt worden. De bevinding van Sybesma en Hertzberger dat de antistoffen wel in titer afnamen, maar niet onmeetbaar werden, is volkomen in dit model in te passen. Ook bij onze patiënten bleven de titers na een succesvolle plasmaferesebehandeling meetbaar. Serumconversie naar negatief (d.w.z. < 1 nmol/l in onze test) is echter niet noodzakelijk om toch klinisch in remissie te komen dankzij het beschreven fysiologische beschermingsmechanisme door een overvloed aan receptoren. Bij de seronegatieve patiënten uit andere onderzoeken kan men zich afvragen of hier een andere humorale factor een pathogene rol speelt of dat inderdaad bij deze patiënten de antistoftiters zo laag zijn dat ze niet gemeten kunnen worden en de antistoffen eventueel wel in vivo aan de receptor gebonden zijn. Dat patiënten ook in een latere fase van hun ziekte goed kunnen reageren op plasmawisseling is ook onze ervaring, zoals weergegeven in de tabel van het artikel.