Groeihormoonreceptorantagonisten: potentiële indicaties

Klinische praktijk
A.F. Muller
J.A.M.J.L. Janssen
W.W. de Herder
A.J. van der Lely
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:69-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Pegvisomant is gemuteerd menselijk groeihormoon dat zich evenals natief groeihormoon aan de groeihormoonreceptor bindt. Deze binding leidt echter niet tot signaaloverdracht. In geval van hoge concentraties functioneert pegvisomant daarom als een groeihormoonreceptorantagonist. In een kortetermijnonderzoek (3 maanden) is pegvisomant effectief gebleken bij de behandeling van acromegalie.

- Op theoretische gronden zou het verminderen van de biologische effecten van groeihormoon in geval van diabetes mellitus een gunstig effect kunnen hebben op de ernst van de secundaire complicaties van deze ziekte. In proefdiermodellen voor diabetische retino- en nefropathie zijn hier inderdaad aanwijzingen voor gevonden. Gegevens hierover bij de mens ontbreken, maar klinische onderzoeken naar het effect van pegvisomant bij diabetes mellitus zijn in voorbereiding.

- Groeihormoon, rechtstreeks dan wel via productie van de insulineachtige groeifactor I (IGF-I), wordt genoemd als een belangrijke factor bij de groei van kwaadaardige gezwellen. Bij proefdieren waarbij gebruik is gemaakt van een menselijk dikkedarm- en borstkankermodel heeft pegvisomant aangetoond tumorgroei krachtig te kunnen remmen. Onderzoeken bij kankerpatiënten zijn op dit moment nog niet gestart.

Recentelijk verscheen een onderzoek naar de behandeling van acromegalie met de groeihormoonreceptor(GHR)-antagonist pegvisomant.1 De resultaten gaven aan dat pegvisomant een veelbelovende behandeling is voor acromegalie (de stof is in Nederland niet geregistreerd). Behalve bij acromegalie speelt groeihormoon (GH) mogelijk ook een rol bij diverse ziekteprocessen, zoals langetermijncomplicaties van suikerziekte en groei van tumoren.2-5 Om die reden worden voor pegvisomant ook toepassingen in de diabetologie en de oncologie onderzocht. Verder zal pegvisomant een belangrijk instrument worden om de fysiologische werking van GH te bestuderen.6 In dit overzicht wordt allereerst het werkingsmechanisme van pegvisomant besproken. Daarna gaan wij in op de regulatie van de GH-afgifte en op de effecten die pegvisomant hierop heeft. Tenslotte zal een aantal potentiële therapeutische toepassingen besproken worden.

werkingsmechanisme van pegvisomant

De GHR is een zogenaamde transmembraanreceptor.7 Signaaloverdracht vindt slechts plaats wanneer een GH-molecuul zich bindt aan het extracellulaire deel van twee identieke GH-receptoren. Het gevolg van deze GH-GHR-interactie is dat de twee GH-receptoren een dimeer vormen. De vorming van een dimeer is noodzakelijk voor signaaloverdracht van het GH.8-10 GH bezit dus twee GHR-bindingsplaatsen, te weten bindingsplaats 1 en 2 (figuur, a). Bindingsplaats 1 bindt met hoge affiniteit aan de eerste GHR. De hierop volgende binding van bindingsplaats 2 aan een tweede GHR leidt tot de zojuist besproken GHR-dimerisatie (zie de figuur, b).

Pegvisomant is een eiwit dat geproduceerd wordt met behulp van DNA-recombinanttechnieken en dat bestaat uit 191 aminozuren. Behalve een 8-tal mutaties op bindingsplaats 1 en één mutatie op bindingsplaats 2 is pegvisomant identiek aan GH. De mutaties op bindingsplaats 1 verhogen de affiniteit van pegvisomant voor de GHR en door de verandering van slechts één aminozuur ter hoogte van bindingsplaats 2 verloopt het dimerisatieproces zodanig dat geen signaaloverdracht meer plaatsvindt (figuur, c).11 12 De combinatie van deze mutaties resulteert in een effectieve blokkade van de GHR. Vier tot zes minuscule polyethyleenglycolbolletjes zijn aan het pegvisomant gekoppeld om enzymatische afbraak te voorkomen en de vorming van antilichamen tegen te gaan.13 Omdat pegvisomant een eiwit is, dient het via een subcutane injectie te worden toegediend.

de effecten van pegvisomant op de afgifte van groeihormoon

De hypothalamus regelt de GH-afgifte uit de hypofysevoorkwab via stimulatie door GH-‘releasing’-hormoon (GHRH) en via remming door somatostatine.14 In de lever stimuleert GH vervolgens de productie en afgifte van insulineachtige groeifactor I (IGF-I). Onder invloed van GH wordt IGF-I ook in diverse andere weefsels en organen geproduceerd.15 Zowel GH als IGF-I oefent een remmende werking uit op de afgifte van GH (negatieve terugkoppeling).14

Zowel bij patiënten met acromegalie als bij gezonde mannelijke vrijwilligers veroorzaakt pegvisomant een afname van IGF-I-spiegels en een gelijktijdige stijging van GH-spiegels.1 6

Of deze gestimuleerde GH-afgifte op den duur ook kan leiden tot hypertrofie van de somatotrofe cellen van het hypofyseadenoom is nog onbekend. De beschikbare resultaten uit de lopende onderzoeken met pegvisomant bij acromegaliepatiënten laten echter zien dat klinisch relevante tumorgroei bij slechts 2 van de 150 behandelde patiënten is waargenomen. Hierbij moet opgemerkt worden dat tegelijkertijd bij anderen ook tumorschrompeling werd waargenomen. Het aantal patiënten dat niet behandeld was met radiotherapie was echter klein.

Er zijn dus meer langetermijngegevens noodzakelijk om een definitief antwoord te kunnen geven op de vraag of het blokkeren van de groeihormoonreceptor leidt tot een beduidende groei van het hypofyseadenoom.

De absolute hoogte van de GH-spiegel bij aanwezigheid van pegvisomant is niet meer representatief voor de biologische GH-activiteit. De structurele gelijkenis tussen GH en het pegvisomantmolecuul leidt ertoe dat bij de gebruikelijke bepalingsmethoden voor GH ook het pegvisomant wordt meebepaald, hetgeen extreem hoge en foutieve uitslagen oplevert. Om in de aanwezigheid van pegvisomant het endogene GH toch te kunnen meten is een speciale GH-immunotest ontwikkeld. Deze bepaling maakt gebruik van antilichamen die alleen maar in staat zijn zich aan het natuurlijk voorkomend GH te binden en zodoende geen kruisreactie vertonen met pegvisomant.6

het gebruik van pegvisomant bij de behandeling van acromegalie

De gangbare behandelingen voor acromegalie zijn gericht op het remmen van GH-hypersecretie.16 17

In een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek werden 112 acromegaliepatiënten gedurende 12 weken behandeld met of placebo of pegvisomant (10, 15 of 20 mg, via dagelijkse onderhuidse injecties). Slechts 4 patiënten waren nog onbehandeld voor hun acromegalie. De IGF-I-spiegel bij inclusie was minimaal 1,3 maal de voor de leeftijd gecorrigeerde bovengrens van normaal. Gekeken werd naar de effecten van pegvisomanttoediening op het klachtenpatroon, de IGF-I- en GH-spiegel en de grootte van het hypofysegezwel. Bij alle met pegvisomant behandelde patiënten verminderden de klachten statistisch significant. Na 3 maanden was de gemiddelde IGF-I-spiegel in alle pegvisomantgroepen eveneens statistisch significant gedaald. De IGF-I spiegel werd normaal bij 82 van de met 20 mg pegvisomant behandelde patiënten.1 Dit resultaat steekt gunstig af bij alle overige beschikbare medicamenteuze behandelingsmethoden voor acromegalie. Zo geven somatostatineanaloga slechts in ongeveer tweederde van de gevallen een normalisatie van de IGF-I-spiegels.18 19

Met chirurgische behandeling wordt een genezingspercentage van maximaal 60 bereikt.20 21 Het effect van radiotherapie is wisselend en laat lang op zich wachten. Bovendien zijn er belangrijke bijwerkingen van radiotherapie.22 23 Pegvisomant werd goed verdragen en de incidentie van bijwerkingen was in de met pegvisomant en met placebo behandelde groepen gelijk. Bij 2 met pegvisomant behandelde patiënten ontstonden ernstige leverenzymstoornissen, die 8 weken na staken van de behandeling waren verdwenen. Hervatting van de behandeling met pegvisomant werd bij 1 van de 2 patiënten toegepast, hetgeen opnieuw leidde tot een stijging van de serumleverenzymspiegels. Van groot belang is de waarneming dat in dit korte onderzoek geen statistisch significante veranderingen in het gemiddelde volume van de hypofysegezwellen werden waargenomen.

Geconcludeerd kan worden dat pegvisomant een veelbelovende behandeling is voor acromegalie. Om te kunnen beoordelen of deze beter is dan de gangbare behandelingen zijn vergelijkende prospectieve onderzoeken nodig. Bovendien is vervolgonderzoek nodig om de effectiviteit en veiligheid van pegvisomant op de lange termijn te bepalen.

pegvisomant en diabetes mellitus

GH-spiegels zijn verhoogd bij slecht gereguleerde diabetespatiënten.24 25 Er zijn aanwijzingen dat verhoogde GH-spiegels een rol spelen bij het ontstaan van diabetische complicaties, met name van retino- en nefropathie.5 26-28

Retinopathie

Al in 1953 is een patiënt met een diabetische proliferatieve retinopathie beschreven bij wie na een bloeding in de hypofyse de vaatnieuwvorming van het netvlies afnam.29 30 In het begin van de jaren zeventig van de afgelopen eeuw hebben tegen deze achtergrond vele patiënten met diabetische proliferatieve retinopathie een ablatie van de hypofyse ondergaan in een poging deze complicatie te behandelen.31 Dit gaf een gunstig effect op het beloop van de proliferatieve retinopathie te zien. Het gunstige effect van deze hypofysectomie is vooral toegeschreven aan de afname van GH.31

Recentelijk is de door zuurstoftekort veroorzaakte vaatnieuwvorming van het netvlies - als model voor diabetische retinopathie - bij muizen onderzocht die in al hun cellen een GHR-antagonist tot expressie brachten. Tevens werden normale muizen behandeld met een somatostatineanalogon. In beide groepen verminderde de vaatnieuwvorming van de retina (respectievelijk met 34 en 44). De vaatnieuwvorming nam vervolgens weer toe wanneer de met somatostatineanaloga behandelde muizen ook met GH werden behandeld. Dit suggereert dat de retinale vaatnieuwvorming, in dit model althans, ten dele direct GH-afhankelijk is, aangezien toediening van IGF-I geen verergering van retinale vaatnieuwvorming liet zien. Deze gegevens suggereren een rol voor GH bij het ontstaan van diabetische retinopathie.32

Nefropathie

Glomerulaire hyperfiltratie en nierhypertrofie worden beschouwd als een van de eerste verschijnselen bij het ontstaan van diabetische nefropathie.33 Beide gaan gepaard met verhoogde GH-spiegels. Patiënten met acromegalie hebben eveneens glomerulaire hyperfiltratie en nierhypertrofie, maar bij hen ontstaat, interessant genoeg, geen nefropathie (noch retinopathie).27

In een aantal recente onderzoeken zijn bij diabetische muizen die in al hun cellen een GH-antagonist tot expressie brachten beschermende effecten op de nier beschreven.34 35 Vergeleken met controledieren was er bij deze muizen aanzienlijk minder glomerulaire schade en hypertrofie. Overigens waren in dit experiment de gemiddelde bloedsuikerspiegels in beide groepen muizen identiek.35 In een ander onderzoek kregen diabetische muizen een GHR-antagonist of placebo toegediend. De met GHR-antagonist behandelde diabetische proefdieren kregen geen nierhypertrofie en de albuminurie was minder ernstig dan bij de met placebo behandelde muizen.33 Ook in dit onderzoek konden de verschillen in nierweefsel en albuminurie tussen beide groepen niet verklaard worden door verschillen in de gemiddelde bloedsuikerwaarden.33

Genoemde onderzoeken van proefdiermodellen voor diabetische retino- en nefropathie suggereren - maar leveren geen bewijs - dat remming van de GH-werking door toediening van een GHR-antagonist een gunstig effect kan hebben op het voorkómen dan wel behandelen van diabetische complicaties. Gegevens uit klinische onderzoeken ontbreken, maar onderzoeken naar het effect van pegvisomant op secundaire complicaties van diabetes mellitus bij de mens zijn in voorbereiding.

pegvisomant en kanker

Het IGF-I remt niet alleen de geprogrammeerde celdood (apoptose), maar stimuleert ook de celdeling.36 Er zijn zowel in vitro als in vivo aanwijzingen dat het GH-IGF-I-systeem betrokken is bij de inductie van kanker.36 37 Overexpressie van GH bij muizen leidt tot een frequenter voorkomen van borstkanker.38 39 Ook de overexpressie van een IGF-I-receptoragonist leidt tot een toename van de incidentie van borstkanker bij muizen.40 De afgelopen jaren zijn er meerdere onderzoeken verschenen die bij de mens een positieve relatie hebben gevonden tussen IGF-I-spiegels in het bloed en het hebben van prostaat- of longkanker.41-43 Of het hebben van acromegalie, dus het langdurig blootgesteld worden aan hoge concentraties GH, leidt tot een stijging in incidentie van maligniteiten is een controversiële kwestie.44-46

Van eveneens groot belang zijn de prospectieve epidemiologische onderzoeken waarin het serum-IGF-I een voorspellende risicofactor lijkt te zijn voor het optreden van prostaat-, borst- of dikkedarmkanker. In een onderzoek bij deelnemers van de zogenaamde ‘Physicians health study’ werd de relatie tussen de IGF-I-spiegels en het optreden van prostaatkanker onderzocht.47 Uit de reeds prospectief verzamelde bloedmonsters van 152 mannen met prostaatkanker en 152 controlepersonen werd het serum-IGF-I bepaald. De gemiddelde tijdsduur tussen de bloedafname en de diagnose ‘prostaatkanker’ bedroeg 7 jaar. Er bleek een sterke positieve correlatie tussen de hoogte van de IGF-I-spiegel en de kans op het ontstaan van prostaatkanker. Mannen met een hoognormale IGF-I-spiegel hadden namelijk een 4,3 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 1,8-10,6) maal zo hoge kans op het ontwikkelen van prostaatkanker als mannen met een laagnormale IGF-I-spiegel. In een ander onderzoek bij deelnemers van de zojuist genoemde ‘Physicians health study’ werd een soortgelijk verband tussen de bloed-IGF-I-spiegels en de kans op dikkedarmkanker gezien.48

In de zogenaamde ‘Nurses health study’ is het verband tussen IGF-I en borstkanker onderzocht. Bij vrouwen vóór de menopauze - maar niet bij vrouwen na de menopauze - werd een positieve correlatie gevonden tussen IGF-I en risico op borstkanker. Het relatief risico van vrouwen met een hoognormaal IGF-I bedroeg 2,3 (95-BI: 1,06-5,16) vergeleken met dat van vrouwen met een laagnormaal IGF-I. Dit risico nam zelfs toe tot 4,6 (95-BI: 1,75-12,0) voor premenopauzale vrouwen jonger dan 50 jaar.49

Er blijkt dus een positief verband tussen IGF-I-spiegels en kankerrisico te zijn. Of er ook een oorzakelijk verband bestaat, is onbekend. Ook is niet bekend of het blokkeren van de GHR, en dus het verlagen van de serum-IGF-I-spiegel, een gunstig effect heeft op tumorgroei. Onderzoeken bij kankerpatiënten zijn nog niet gestart. Bij immuungecompromitteerde proefdieren waarbij menselijke borstkankercellen werden geïmplanteerd is in ieder geval aangetoond dat pegvisomant in staat is tumorgroei krachtig te kunnen remmen (S.Y.Roshan, schriftelijke mededeling, 1999).

conclusies

Pegvisomant is een competitieve GHR-antagonist, die effectief is gebleken bij de behandeling van acromegalie. Bij patiënten met diabetes mellitus zou het verminderen van de biologische effecten van GH een gunstig effect kunnen hebben op de ernst van de secundaire complicaties. Onderzoeken naar het effect van behandeling met pegvisomant in deze patiëntengroep zullen op korte termijn gestart worden. Tenslotte, epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek heeft een samenhang tussen de activiteit van het GH-IGF-I-systeem en tumorgroei aangetoond. In de komende jaren zal moeten blijken of behandeling van tumorgroei met GHR-antagonisten effectief kan zijn.

Literatuur
  1. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU,Herman-Bonert V, Lely AJ van der, et al. Treatment of acromegaly with thegrowth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med2000;342:1171-7.

  2. Abboud HE. Growth factors and diabetic nephrology: anoverview. Kidney Int 1997;60 Suppl:S3-6.

  3. Flyvbjerg A. Growth factors and diabetic complications.Diabet Med 1990;7:387-99.

  4. Khandwala HM, McCutcheon IE, Flyvbjerg A, Friend KE. Theeffects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplasticgrowth. Endocr Rev 2000;21:215-44.

  5. Lundbaek K, Christensen NJ, Jensen VA, Johansen K, OlsenTS, Hansen AP, et al. Diabetes, diabetic angiopathy, and growth hormone.Lancet 1970;ii:131-3.

  6. Thorner MO, Strasburger CJ, Wu Z, Straume M, BidlingmaierM, Pezzoli SS, et al. Growth hormone (GH) receptor blockade with aPEG-modified GH (B2036-PEG) lowers serum insulin-like growth factor-I butdoes not acutely stimulate serum GH. J Clin Endocrinol Metab1999;84:2098-103.

  7. Kahn CR, Smith RJ, Chin WC. Mechanism of action ofhormones that act at the cell surface. In: Wilson JD, Foster DW, KronenbergHM, Larsen PR, editors. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia:Harcourt Brace; 1998. p. 95-143.

  8. Cunningham BC, Ultsch M, Vos AM de, Mulkerrin MG, ClauserKR, Wells JA. Dimerization of the extracellular domain of the human growthhormone receptor by a single hormone molecule. Science1991;254:821-5.

  9. Vos AM de, Ultsch M, Kossiakoff AA. Human growth hormoneand extracellular domain of its receptor: crystal structure of the complex.Science 1992;255:306-12.

  10. Ultsch M, Vos AM de, Kossiakoff AA. Crystals of thecomplex between human growth hormone and the extracellular domain of itsreceptor. J Mol Biol 1991;222:865-8.

  11. Chen WY, Wight DC, Wagner TE, Kopchick JJ. Expression ofa mutated bovine growth hormone gene suppresses growth of transgenic mice.Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:5061-5.

  12. Chen WY, Chen NY, Yun J, Wight DC, Wang XZ, Wagner TE, etal. Amino acid residues in the third alpha-helix of growth hormone involvedin growth promoting activity. Mol Endocrinol 1995;9:292-302.

  13. Clark R, Olson K, Fuh G, Marian M, Mortensen D, TeshimaG, et al. Long-acting growth hormones produced by conjugation withpolyethylene glycol. J Biol Chem 1996;271:21969-77.

  14. Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of theneuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and thehuman. Endocr Rev 1998;19:717-97.

  15. D'Ercole AJ. Insulin-like growth factors and theirreceptors in growth. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25:573-90.

  16. Laws jr ER, Thapar K. Pituitary surgery. Endocrinol MetabClin North Am 1999;28:119-31.

  17. Newman CB. Medical therapy for acromegaly. EndocrinolMetab Clin North Am 1999;28:171-90.

  18. Lamberts SW, Lely AJ van der, Herder WW de, Hofland LJ.Octreotide. N Engl J Med 1996;334:246-54.

  19. Newman CB, Melmed S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, LevyR, et al. Safety and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly:results of a multicenter trial in 103 patients - a clinical research centerstudy. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2768-75.

  20. Sheaves R, Jenkins P, Blackburn P, Huneidi AH, Afshar F,Medbak S, et al. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly usingstrict criteria for surgical cure. Clin Endocrinol (Oxf)1996;45:407-13.

  21. Swearingen B, Barker 2nd FG, Katznelson L, Biller BM,Grinspoon S, Klibanski A, et al. Long-term mortality after transsphenoidalsurgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab1998;83:3419-26.

  22. Barkan AL, Halasz I, Dornfeld KJ, Jaffe CA, Friberg RD,Chandler WF, et al. Pituitary irradiation is ineffective in normalizingplasma insulin-like growth factor I in patients with acromegaly. J ClinEndocrinol Metab 1997;82:3187-91.

  23. Lely AJ van der, Herder WW de, Lamberts SW. The role ofradiotherapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3185-6.

  24. Hansen AP, Johansen K. Diurnal patterns of blood glucose,serum free fatty acids, insulin, glucagon and growth hormone in normals andjuvenile diabetics. Diabetologia 1970;6:27-33.

  25. Yde H. Abnormal growth hormone response to ingestion ofglucose in juvenile diabetics. Acta Med Scand 1969;186:499-504.

  26. Blankestijn PJ, Derkx FH, Birkenhäger JC, LambertsSW, Mulder P, Verschoor L, et al. Glomerular hyperfiltration ininsulin-dependent diabetes mellitus is correlated with enhanced growthhormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:498-502.

  27. Feld S, Hirschberg R. Growth hormone, the insulin-likegrowth factor system, and the kidney. Endocr Rev 1996;17:423-80.

  28. Merimee TJ, Zapf J, Froesch ER. Insulin-like growthfactors. Studies in diabetics with and without retinopathy. N Engl J Med1983;309:527-30.

  29. Poulsen JE. The Houssay phenomenon in man: recovery fromretinopathy in a case of diabetes with Simmond's disease. Diabetes1953;2:7-12.

  30. Poulsen JE. Diabetes and anterior pituitaryinsufficiency. Final course and postmortem study of a diabetic patient withSheehan's syndrome. Diabetes 1966;15:73-7.

  31. Sharp PS, Fallon TJ, Brazier OJ, Sandler L, Joplin GF,Kohner EM. Long-term follow-up of patients who underwent yttrium-90 pituitaryimplantation for treatment of proliferative diabetic retinopathy.Diabetologia 1987;30:199-207.

  32. Smith LE, Kopchick JJ, Chen W, Knapp J, Kinose F, DaleyD, et al. Essential role of growth hormone in ischemia-induced retinalneovascularization. Science 1997;276:1706-9.

  33. Flyvbjerg A, Bennett WF, Rasch R, Kopchick JJ, ScarlettJA. Inhibitory effect of a growth hormone receptor antagonist (G120K-PEG) onrenal enlargement, glomerular hypertrophy, and urinary albumin excretion inexperimental diabetes in mice. Diabetes 1999; 48:377-82.

  34. Chen NY, Chen WY, Bellush L, Yang CW, Striker LJ, StrikerGE, et al. Effects of streptozotocin treatment in growth hormone (GH) and GHantagonist transgenic mice. Endocrinology 1995;136:660-7.

  35. Chen NY, Chen WY, Kopchick JJ. A growth hormoneantagonist protects mice against streptozotocin induced glomerulosclerosiseven in the presence of elevated levels of glucose and glycated hemoglobin.Endocrinology 1996;137:5163-5.

  36. Giovannucci E. Insulin-like growth factor-I and bindingprotein-3 and risk of cancer. Horm Res 1999;51 Suppl 3:34-41.

  37. LeRoith D, Baserga R, Helman L, Roberts jr CT.Insulin-like growth factors and cancer. Ann Intern Med1995;122:54-9.

  38. Kaulsay KK, Mertani HC, Tornell J, Morel G, Lee KO, LobiePE. Autocrine stimulation of human mammary carcinoma cell proliferation byhuman growth hormone. Exp Cell Res 1999;250:35-50.

  39. Tornell J, Carlsson B, Pohjanen P, Wennbo H, Rymo L,Isaksson O. High frequency of mammary adenocarcinomas in metallothioneinpromoter-human growth hormone transgenic mice created from two differentstrains of mice. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;43:237-42.

  40. Hadsell DL, Bonnette SG. IGF and insulin action in themammary gland: lessons from transgenic and knockout models. J Mammary GlandBiol Neoplasia 2000;5:19-30.

  41. Mantzoros CS, Tzonou A, Signorello LB, Stampfer M,Trichopoulos D, Adami HO. Insulin-like growth factor 1 in relation toprostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Br J Cancer1997;76:1115-8.

  42. Wolk A, Mantzoros CS, Andersson SO, Bergstrom R,Signorello LB, Lagiou P, et al. Insulin-like growth factor 1 and prostatecancer risk: a population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst 1998;90:911-5.

  43. Yu H, Spitz MR, Mistry J, Gu J, Hong WK, Wu X. Plasmalevels of insulin-like growth factor-I and lung cancer risk: a case-controlanalysis. J Natl Cancer Inst 1999;91:151-6.

  44. Jenkins PJ, Fairclough PD, Richards T, Lowe DG, Monson J,Grossman A, et al. Acromegaly, colonic polyps and carcinoma. Clin Endocrinol(Oxf) 1997;47:17-22.

  45. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE.Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study.United Kingdom Acromegaly Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2730-4.

  46. Renehan AG, Bhaskar P, Painter JE, O’Dwyer ST,Haboubi N, Varma J, et al. The prevalence and characteristics of colorectalneoplasia in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3417-24.

  47. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Gann PH, Ma J,Wilkinson P, et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancerrisk: a prospective study. Science 1998;279:563-6.

  48. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E, Chan JM, Tao Y, HennekensCH, et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasmalevels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. JNatl Cancer Inst 1999;91:620-5.

  49. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ, MichaudDS, Deroo B, et al. Circulating concentrations of insulin-like growthfactor-I and risk of breast cancer. Lancet1998;351:1393-6.

Auteursinformatie

Erasmus Universitair Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

A.F.Muller, dr.J.A.M.J.L.Janssen, dr.W.W.de Herder en dr.A.J.van der Lely, internisten.

Contact A.F.Muller (muller@inw3.azr.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties