Gonadotrofinen en inductie van (super)ovulatie

In 1929 stelde Ascheim vast dat zich in urine van zwangere vrouwen gonadotrofinen bevonden. Zoals later bleek, ging het uitsluitend om humaan choriongonadotrofine (HCG). Dit zwangerschapshormoon kon klinisch worden toegepast, aangezien de werking veel overeenkomsten vertoont met het luteïniserend hormoon (LH). Kort hierna werd in urine van vrouwen in de postmenopauze de aanwezigheid van follikelstimulerend hormoon (FSH) aangetoond. Aanvankelijk werd getracht FSH en LH te isoleren uit extracten van humane hypofysen. De opbrengst was echter teleurstellend laag. De mogelijkheid tot zuivering van grote hoeveelheden gonadotrofinen uit menselijke urine maakte de weg vrij voor toepassing op grotere schaal. De onderzoeksgroep van Gemzell induceerde in 1958 als eerste met succes ovulatie met behulp van humaan hypofysair gonadotrofine.1 Lunenfeld en medewerkers publiceerden in 1960 als eersten resultaten van toepassing van uit urine verkregen humaan menopauzaal gonadotrofine (HMG) bij vrouwen met kinderwens en oligomenorroe.2

Sedert 30 jaar zijn gonadotrofinen commercieel verkrijgbaar voor klinisch gebruik. Nog steeds worden de grondstoffen voor hormoonpreparaten verkregen uit urine. Collecteurs en collectrices dragen zorg voor inzameling bij bejaardentehuizen en bij zwangere vrouwen. Uit urine van vrouwen in de postmenopauze wordt vooral FSH (maar ook LH) verkregen, terwijl HCG (met LH-achtige werking) uit urine van zwangere vrouwen wordt gehaald. Het ligt in de lijn der verwachtingen dat deze urinaire gonadotrofinen binnen afzienbare tijd vervangen kunnen worden door preparaten verkregen met behulp van recombinant-DNA-technieken.

In dit artikel bespreken wij het gebruik van gonadotrofinen voor de inductie van (super)ovulatie.

Gonadotrofinen en follikelgroei in de normale menstruele cyclus

De hypofyse geeft als antwoord op pulsatieve stimulering door het uit de hypothalamus afkomstige gonadotrofine-‘releasing’ hormoon (GnRH) op intermitterende wijze LH en FSH af.

Het FSH zet een cohort van follikels in de ovaria aan tot synchrone groei. Na selectie van de dominante follikel – in het midden van de folliculaire fase van de cyclus – zal normaliter slechts 1 follikel in één van beide ovaria doorgroeien.3 Resterende follikels gaan in atresie. De doorgroeiende dominante follikel produceert grote hoeveelheden oestrogenen. Mede als gevolg van de negatieve terugkoppeling door toegenomen oestrogeenproduktie zullen FSH-spiegels dalen. Dalende FSH-concentraties lijken naast intra-ovariële factoren een belangrijke rol te spelen bij het doorgroeien van slechts 1 follikel, aangezien resterende follikels onvoldoende door FSH worden gestimuleerd. Zodoende komt bij ovulatie veelal slechts 1 oöcyt vrij. Voor een uitgebreid overzicht verwijzen wij naar de literatuur.4

Chemische samenstelling en werking van gonadotrofinepreparaten

De gonadotrofinen FSH en LH zijn glycoproteïnen bestaande uit een eiwitketen met een daaraan gekoppelde koolhydraatgroep. Thyroïdstimulerend hormoon en HCG hebben een gelijke basisstructuur. LH en FSH worden in de vorm van een aantal isohormonen – met onderlinge verschillen in koolhydraatsamenstelling – door de hypofyse afgegeven.5 Deze isovormen verschillen in biologische activiteit en halfwaardetijd (grofweg bedraagt de halfwaardetijd 3 h voor FSH, 1 h voor LH en 11 h voor HCG). De uit urine afkomstige gonadotrofinepreparaten bestaan derhalve eveneens uit een groep van LH- en FSH-achtige hormonen.6

Om zorg te dragen voor de standaardisatie van FSH-activiteit per ampul werd vanaf het begin de in vivo-bioassay van Steelman en Pohley toegepast. Deze assay gebruikt gewichtstoename van ratte-ovaria als maat voor FSH-activiteit van een ingespoten preparaat. Naast HMG (dat per ampul 75 internationale eenheden (IU) FSH en 75 IU LHHCG bevat) is een gezuiverd FSH-preparaat (75 IU FSH; 0,3 LH) verkrijgbaar. HCG is in ampullen met verschillende doses (500 IU, 1000 IU, 1500 IU en 5000 IU) voor te schrijven. Het vermogen om FSH en HCG te produceren met behulp van recombinant-DNA-technieken maakt het in de nabije toekomst mogelijk om over zuiverder en meer uniforme preparaten te beschikken.7

Indicatie voor behandeling met gonadotrofinen

Bij vrouwen met kinderwens en met cyclusstoornissen op grond van een niet normaal functionerende hypofyse-ovarium-as zal men met behulp van medicamenten trachten een ovulatoire cyclus te realiseren. De behandelingsvorm wordt bepaald door de aard van de hormonale stoornis enerzijds en de kans op ongewenste neveneffecten van behandeling anderzijds. Tevens heeft de therapie met de minste belasting voor de vrouw de voorkeur. Dit houdt doorgaans in dat behandeling met gonadotrofinen geen eerste keus is, tenzij een primaire dysfunctie van de hypofyse op de voorgrond staat (onder meer na hypofysectomie en bij het syndroom van Sheehan). Indien er sprake is van een hypothalamische stoornis zal de hypofyse met intervalsgewijze toediening van GnRH door middel van een pompje op fysiologische wijze aangezet worden tot produktie van gonadotrofinen. Behandeling met anti-oestrogenen per os wordt verkozen boven gonadotrofinen voor ovulatie-inductie die frequentere controles noodzakelijk maken.

Indien eerder genoemde behandelingsmethoden mislukken (hetgeen meestal voorkomt bij patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom), wordt in tweede instantie veelal gekozen voor toediening van gonadotrofinen.8 Gezien de frequent verhoogde LH-spiegels in deze patiëntengroep verdient het gebruik van een gezuiverd FSH-preparaat hier op theoretische gronden de voorkeur boven het gebruik van HMG. In de praktijk lijken er echter geen duidelijke verschillen te bestaan tussen de toepassing van gezuiverd FSH of HMG. Behalve bij vrouwen met cyclusstoornissen die niet reageren op behandeling met anti-oestrogenen, worden gonadotrofinen op beperkte schaal toegepast bij vrouwen met slechte cervixslijmkwaliteit of met onbegrepen infertiliteit.

Slechts twee derde van de in Nederland verkochte gonadotrofinepreparaten wordt gebruikt voor ovulatie-inductie, de rest wordt toegepast voor in vitro-fertilisatie (IVF) en voorafgaande aan intra-uteriene inseminatie. Bij IVF staat niet voorop dat door middel van gonadotrofinetoediening de cyclus wordt hersteld, maar dat doorgaande groei van meerdere follikels wordt gestimuleerd. Zodoende kunnen bij punctie meerdere oöcyten worden verkregen, hetgeen een vergroting van de zwangerschapskansen tot gevolg heeft.9

Toedieningswijze en doseringsschema's

De registratie van gonadotrofinepreparaten staat officieel slechts intramusculaire toediening toe. Alhoewel weinig bekend is over het verloop van serum-gonadotrofinespiegels,10 lijkt niet zozeer de wijze van toedienen als wel de toegediende hoeveelheid bepalend voor het effect. Voor de intermitterende toediening van kleine hoeveelheden via een permanent aanwezig subcutaan of intraveneus infuussysteem – hetgeen de fysiologische situatie het best benadert – wordt echter op grond van de wisselende resultaten minder vaak gekozen.11 De dosering van HMG (of gezuiverd FSH) en de controles tijdens behandeling dienen erop gericht te zijn niet meer dan 1 follikel te laten doorgroeien en deze follikel op het juiste moment tot ovulatie aan te zetten door middel van HCG. De intramusculair toegediende hoeveelheid HMG of FSH varieert van 1-3 ampullen per dag. Indien men te laag doseert, zal er stagnatie van follikelgroei ontstaan en zal men dientengevolge geen ovulatie kunnen induceren. Het gevolg van te hoog doseren is voortgaande groei van meerdere follikels, waardoor meervoudige ovulatie kan optreden na HCG-toediening. Een mogelijke consequentie hiervan is een meerlingzwangerschap of het ovariumhyperstimulatiesyndroom.12

Een overvloed van doseringsschema's is in de loop der jaren beoordeeld op grond van het succespercentage (kans op ovulatie of zwangerschap) en de kans op complicaties (meerlingzwangerschap en ovariumhyperstimulatiesyndroom).13 Aanvankelijk werd het geven van een vaste hoeveelheid per dag verkozen boven een stimulatieschema waarbij dagelijks de dosering kon worden aangepast. Het effect van een gelijke dosering HMG of FSH bleek echter sterk te kunnen verschillen in 2 achtereenvolgende cycli. Verklaringen hiervoor kunnen zijn: de verschillen in ovariële respons, de verschillen in hoeveelheid endogene gonadotrofinen die tijdens de HMG-toediening door de hypofyse worden aangemaakt en verschillen in biologische activiteit van toegediende preparaten.6 Momenteel wordt meestal gekozen voor een doseringswijze waarbij langzaam het dagelijkse aantal ampullen HMG of FSH wordt vergroot. Op het moment dat ten minste 1 follikel een gemiddelde diameter heeft van circa 10 mm, of indien er een duidelijke stijging van de serum-oestrogeenspiegel plaatsvindt, blijft de dagelijkse dosis onveranderd.14 Het uitgangspunt hierbij is dat iedere patiënt een verschillende gevoeligheid voor toegediende gonadotrofinen heeft en dat effecten pas optreden indien spiegels boven een individuele drempelwaarde komen.15

HCG (5000 tot 10.000 IU) wordt gegeven op het moment dat ten minste 1 follikel een grootte bereikt waarbij doorgaans ovulatie optreedt. Meestal wordt gekozen voor een diameter van ten minste 18 mm (indien tevens de serum-oestradiolspiegel niet boven een maximale waarde is gestegen). Wanneer complicaties van behandeling worden verwacht (deze komen later aan de orde) kan van HCG-toediening worden afgezien. In dat geval zal geadviseerd worden contraceptieve middelen te gebruiken, en langzamerhand zullen de ovaria weer in grootte afnemen.

Sedert enkele jaren wordt bij patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom een combinatie van HMG of gezuiverd FSH en een GnRH-analogon (voor het onderdrukken van de endogene hypofysaire gonadotrofine-afgifte) als behandeling van voorkeur beschouwd.1617 Het voordeel hiervan is dat de storende werking van toegenomen endogene LH-afgifte (verminderde ovariumrespons en vervroegde progesteronproduktie) tijdens behandeling kan worden tegengegaan. Geadviseerd wordt om, indien mogelijk, in de luteale fase van de voorafgaande cyclus de toediening van het GnRH-analogon te starten. Het gebruik van GnRH-analoga wordt bij voorkeur gestopt op het moment van toedienen van HCG, vanwege mogelijk teratogene effecten van deze analoga. Tevens wordt zodoende het corpus luteum door endogene gonadotrofinen ondersteund. Veelvuldig wordt evenwel de luteale fase extra ondersteund met behulp van HCG of progesteron.

Gonadotrofinen worden, al of niet in combinatie met GnRH-analoga, in suprafysiologische doseringen toegepast voor IVF. Indien een voldoende aantal follikels (3 of meer) een grootte van ten minste 18 mm heeft bereikt, wordt doorgaans HCG toegediend; 23 uur daarna wordt de follikelpunctie uitgevoerd (veelal vaginaal). Slechts voor enkele vrouwen zijn de voor IVF gebruikelijke doseringen HMG of gezuiverd FSH (3-4 ampullen per dag) niet toereikend.

Controles tijdens behandeling

In een poging de complicaties van behandeling te verminderen werd aanvankelijk dagelijks de totale hoeveelheid oestrogenen in 24-uursurine bepaald. Pas later was men in staat sneller de dosering aan te passen op grond van de serum-oestradiolspiegels. Andere controletechnieken, zoals de bimanuele beoordeling van de grootte van het ovarium en inspectie van het cervixslijm, bleken onvoldoende veiligheid te bieden. Door middel van het stellen van maximumgrenzen aan de oestradiolspiegel tijdens stimulatie met gonadotrofine werd het risico van overstimulatie en meerlingzwangerschap verminderd. Maar hoe lager de grenswaarde voor de serum-oestradiolconcentratie is, des te groter is de kans op het uitblijven van ovulatie. Na de introductie van echoscopisch onderzoek van de ovaria bleek dat bepaling van oestrogeenspiegels niet altijd een betrouwbare maat is voor aantal en rijpheid van follikels.

Hackeloër maakte als eerste in 1978 melding van ‘real-time’-echoscopie om ovulatie-inductie te volgen.18 Scanning van ovaria is mogelijk via de buikwand (volle-blaastechniek) of transvaginaal. De transabdominale techniek heeft het nadeel dat de ovaria minder gedetailleerd kunnen worden beoordeeld. De transducer bevindt zich bij de transvaginale echoscopie dichter bij het ovarium en men kan derhalve door gebruikmaking van een groter oplossend vermogen ook kleine follikels meten.3 Echoscopische meting van follikels is nodig om het effect van de gonadotrofinetoediening te controleren en ook om HCG op het juiste moment toe te kunnen dienen. Het is mogelijk om met behulp van frequente echoscopische controle het aantal complicaties van behandeling met gonadotrofinen te verminderen.

Resultaten van behandeling

De indicatie voor gonadotrofinetoediening heeft een duidelijke invloed op het behandelingsresultaat. De kans op een ovulatie varieert van 80 tot 90 per cyclus en het zwangerschapspercentage ligt tussen 25 en 60. Opvallend is echter het relatief hoge abortuspercentage (25).812 Bij patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom worden een duidelijk lager succespercentage en een hoger complicatiepercentage opgegeven. Sommige auteurs stellen dat GnRH-analoga bij deze patiëntengroep tot een grotere kans op zwangerschap zouden leiden. Er lijkt tevens een verband te bestaan tussen hoge LH-spiegels en slechtere kwaliteit van oöcyten voor IVF.19 Er bestaat verder een correlatie tussen de hoogte van serum-LH-concentraties en het vóórkomen van een miskraam.20

Bij 5 tot 10 van de patiënten (de ‘low-responders’) zal onvoldoende follikelgroei optreden; of dit gebeurt, is afhankelijk van de patiënt en het medicatieschema voor IVF-superovulatie.

Complicaties

Complicaties van behandeling met gonadotrofinen worden primair veroorzaakt door een te sterke ovariumstimulatie. Problemen treden meestal op na toediening van HCG; deze problemen zijn het ovariumhyperstimulatiesyndroom, meerlingzwangerschap en abortus. Niet-ovariële bijwerkingen van gonadotrofinepreparaten zijn niet bekend. Een classificatie van het ovariumhyperstimulatiesyndroom door onder andere de Wereldgezondheidsorganisatie geeft inzicht in de ernst van de complicatie.11

De ernstigste en meest levensbedreigende vorm van overstimulatie bestaat uit massale ascites, pleura-effusie, oligurie en diffuse intravasale stolling. In de literatuur wordt de frequentie van ernstige hyperstimulatie verschillend opgegeven (tot 3). Milde hyperstimulatie kan worden waargenomen bij ongeveer 10 van de patiënten. Stijgende HCG-spiegels als gevolg van een optredende zwangerschap verergeren de ernst van de aandoening. Preventie door controle met echoscopie en bepaling van de oestradiolspiegels heeft, gezien de nog onbekende pathofysiologie en de niet specifieke behandelingsmethoden, de voorkeur. Indien men besluit geen ovulatie te induceren met HCG zodra er meer dan 2 follikels groter dan 14 mm aanwezig zijn, kan men aan deze preventie bijdragen. Hierdoor zal echter eveneens het ovulatiepercentage afnemen. In retrospectieve onderzoeken wordt een verband gelegd tussen het aantal kleine follikels (5-14 mm) en ovariële overstimulatie.21

Behandeling van ovariële overstimulatie is symptomatisch (plasma-expanders, ascitesdrainage en prostaglandine-synthetase-remmers). Het risico van een meerlingzwangerschap ligt doorgaans tussen 15 en 25. Hoe groter het aantal vruchten bij meerlingzwangerschap, des te groter de obstetrische risico's en de perinatale sterfte.22

Beschouwing

Het klinisch gebruik van gonadotrofinen heeft een doorbraak betekend in de behandeling van vrouwen met cyclusstoornissen. De risico's van de behandeling zijn dankzij controletechnieken zoals echoscopie en bepalingen van de oestradiolspiegels sterk verminderd. Wisselende ovariële respons kan onder andere verklaard worden door verschillen in dosering en toedieningswijze, aard van de onderliggende endocriene stoornis, endogene gonadotrofineproduktie tijdens behandeling en lichaamsgewicht.

Verbetering van behandelingsresultaten en vermindering van de kans op complicaties kunnen alleen plaatsvinden indien het inzicht in de reactie van ovaria op toediening van gonadotrofinen toeneemt. In de normale cyclus treedt doorgaande groei van 1 dominante follikel op tijdens de fase dat serum-FSH-spiegels dalen. Hoge gonadotrofinespiegels, zoals gezien worden tijdens ovulatie-inductie, kunnen nadat de dominante follikel zich heeft gevormd, ook andere (secundaire) follikels tot doorgaande groei aanzetten. De echoscopische beoordeling van follikelgroei gedurende behandeling met gonadotrofinen – momenteel met name tijdens de laatste dagen voor HCG-toediening – moet wellicht meer gericht worden op het moment dat met het oog op ovulatie-inductie selectie van de doorgroeiende follikel(s) plaatsvindt. Veranderde doseringsschema's, meer uniforme recombinant-gonadotrofinepreparaten (met een bekende en te wijzigen LH-FSH-verhouding) en adjuvante toediening van GnRH-analoga kunnen eveneens van belang blijken voor het terugdringen van complicaties van gonadotrofine-inductie.