Gonadotropine-'releasing'-hormoonantagonisten: toepassing bij ovariumstimulering en geslachtssteroïdafhankelijke aandoeningen

B.C.J.M. Fauser
J.S. Laven
D. de Jong
N.S. Macklon
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:370-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Hypothalamische gonadotropine-‘releasing’ hormoon (GnRH) stimuleert de gonadotrope cellen van de hypofyse tot synthese en afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH).

- Het werkingsmechanisme van GnRH-antagonisten is fundamenteel anders dan dat van GnRH-agonisten. Na competitieve blokkade van de GnRH-receptor door een antagonist treedt een snelle daling van LH- (en in mindere mate ook FSH-)spiegels op met een snel herstel van de hypofysefunctie na stoppen van de medicatie.

- De directe en snelle werking van GnRH-antagonisten, de dosisafhankelijke suppressie van LH en FSH en het snelle herstel van de hypofysefunctie na stoppen met het gebruik van antagonisten kunnen in-vitrofertilisatiebehandeling korter en eenvoudiger maken, met minder kans op bijwerkingen of complicaties.

- Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of toepassing van antagonisten ook zinvol is bij andere indicaties, bijvoorbeeld bij het polycysteusovariumsyndroom. De kansen op een zinvolle langdurige toepassing zullen aanzienlijk toenemen indien het lukt om een depotformulering te ontwikkelen.

Het gonadotropine-‘releasing’ hormoon (GnRH) is een uit 10 aminozuren bestaand eiwit dat op intermitterende wijze door de hypothalamus wordt afgegeven. Dit hormoon bereikt de hypofyse via de portale circulatie alwaar het, na binding aan de GnRH-transmembraanreceptor in de gonadotrope cellen van de hypofysevoorkwab, stimuleert tot synthese en afgifte van de gonadotrope hormonen: het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH). Vandaar dat de benaming ‘GnRH’ beter is dan de voorheen gebruikte naam ‘LH-releasing hormoon’ (LHRH). De chemische opheldering van dit hormoon - als tweede van de zogenaamde hypothalamische ‘releasing factors’ - vond plaats in 1971;12 hiervoor werd enkele jaren later de Nobelprijs toegekend.

Het circulerend GnRH heeft een korte halfwaardetijd van 2 tot 5 min als gevolg van enzymatische afbraak in de circulatie door endopeptidasen. Het belang van de stootsgewijze prikkeling van GnRH-receptoren werd overtuigend aangetoond.3 Continue toediening van GnRH leidde bij apen die een hypofysectomie hadden ondergaan tot een daling van de gonadotropineafgifte, terwijl intermitterende stimulering leidde tot een normale hypofysewerking.

gnrh-analogen; structuur en functie

Reeds kort na de ontdekking van de structuur van GnRH begon men door het aanbrengen van kleine wijzigingen in de aminozuursamenstelling met de productie van GnRH-analogen. GnRH-agonisten hebben een lange halfwaardetijd en een grote affiniteit tot de receptor. De werking van GnRH-agonisten wordt gekenmerkt door een initiële stimulering van de gonadotropineafgifte (het zogenaamde ‘flare up’-effect) gevolgd door een sterke daling van de afgifte veroorzaakt door ‘down’-regulatie van de hypofyse.4 GnRH-receptoren groeperen zich en deze clusters worden vervolgens opgenomen in de cel. Het duurt hierdoor enige tijd voordat de hypofyse weer normaal werkt nadat de toediening van de agonist is gestopt. Vanaf het begin van de jaren tachtig zijn verschillende GnRH-agonisten voor klinische toepassing per injectie beschikbaar. Medicijnen zoals busereline, nafareline, triptoreline en leuproreline worden reeds jaren op grote schaal toegepast. Ze worden intranasaal of subcutaan dagelijks toegediend, of intramusculair als depot voor 1 tot 3 maanden.

GnRH-antagonisten - alle gekenmerkt door een vervanging van 4 tot 6 aminozuren door onnatuurlijke D-aminozuren (tabel 1) - werken door competitieve blokkade van de receptor.4-6 Na receptorbinding vindt geen signaaltransductie plaats. Zodoende wordt voorkomen dat het eigen GnRH zijn normale werking heeft en dus vindt daling van gonadotropineafgifte plaats. De werking van antagonisten is snel en kortdurend. Als gevolg van problemen met de biologische beschikbaarheid, alsmede door lokale histamineafgifte en dientengevolge allergische reacties rond de plaats van toediening, heeft de klinische introductie van GnRH-antagonisten veel langer op zich laten wachten dan die van de agonisten. Pas na 20 jaar onderzoek werd voor sommige antagonisten een acceptabel profiel gevonden. Van deze zogenaamde derdegeneratie-GnRH-antagonisten werden cetrorelix en ganirelix recentelijk in enkele Europese landen en in Noord-Amerika geregistreerd. De middelen zijn in Nederland nog niet geregistreerd; de introductie wordt binnenkort verwacht.

De subcutane toediening van antagonisten leidt tot een snelle daling (binnen enkele uren) van de hoeveelheid bioactief en immunoreactief LH gevolgd door een secundaire daling van de hoeveelheid FSH. De latere daling van de FSH-waarde komt pas tot stand na meerdere antagonistinjecties en is het gevolg van een langere halfwaardetijd van FSH.7 Antagonisten zijn potenter in het onderdrukken van gonadotropinen dan agonisten. Met behulp van hoge doses antagonist kunnen geslachtssteroïdspiegels tot castratieniveau worden gereduceerd. In principe kan met een antagonist de mate van gonadotropinesuppressie beter worden getitreerd. De blokkerende werking van de antagonist kan teniet worden gedaan door toediening van hoge doses GnRH.

klinische betekenis van verschillen in werking tussen gnrh-agonisten en -antagonisten

Indicaties voor toediening van GnRH-agonisten zijn inmiddels goed gedocumenteerd; het gaat om geslachtssteroïdafhankelijke ziekten zoals prostaatcarcinoom, uterus myomatosus en endometriose.8 Hierbij wordt een langdurige suppressie van steroïden beoogd. Voor langdurig gebruik werden depotformuleringen van GnRH-agonisten ontwikkeld. De initiële, 2 weken durende, stijging van gonadotropine- en steroïdspiegels wordt als een minder gewenst neveneffect geaccepteerd.

Ovariumstimulering (vaak ten onrechte aangeduid als ‘gecontroleerde ovariële hyperstimulatie’) voor in-vitrofertilisatie (IVF) vindt plaats om meerdere follikels te laten rijpen zodat meerdere oöcyten verkregen worden voor bevruchting in vitro. Tijdens de normale menstruele cyclus vindt onder invloed van terugkoppeling van hoge oestrogeenspiegels tijdens de laat-folliculaire fase een plotselinge, sterke stijging van de LH-waarde plaats. Deze midcyclische LH-piek leidt tot het voortgaan van de meiotische deling van de oöcyt en tot ovulatie (het vrijkomen van de rijpe oöcyt uit de follikel van De Graaf). Door ovariumstimulering stijgt de oestrogeenproductie veel eerder dan normaal. Dit kan tevens een vervroegde stijging van de LH-spiegel tot gevolg hebben, waardoor oöcyten te vroeg rijpen en de kans op succes van IVF afneemt.

Het doel van het gebruik van GnRH-analogen bij IVF-stimulering is het tegengaan van deze vervroegde stijging van de LH-waarde. Het gebruik van agonisten volgens het zogenaamde lange schema leidt tot langdurige en gecompliceerde stimulatieregiems met veel bijwerkingen.910 Bij de gebruikelijke protocollen kan pas met stimulering van het ovarium worden begonnen nadat het initiële flare-upeffect van de GnRH-agonist is uitgewerkt (figuur), hetgeen een vertraging van 2 tot 3 weken betekent. Als gevolg van een traag herstel van de hypofysefunctie na stoppen met het gebruik van de GnRH-agonist1112 dienen progestativa te worden toegediend ter ondersteuning van de luteale fase van de cyclus.

toepassing van gnrh-antagonisten voor ivf

De directe en snelle werking van GnRH-antagonisten, de dosisafhankelijke suppressie van LH en het snelle herstel van de hypofysefunctie na stoppen met het gebruik van antagonisten lijken van groot voordeel bij toepassing voor IVF.13 Immers, de antagonist hoeft slechts gedurende de laat-folliculaire fase (vanaf cyclusdag 7) kortdurend te worden toegediend (zie de figuur). Een beginnende LH-piek kan zelfs nog worden onderbroken.14 Recent fase-II- en fase-III-onderzoek heeft aangetoond dat eenmalige of herhaalde toediening van antagonisten effectief een vroege en ongewenste stijging van de LH-waarde voorkomt.15-18 De laagste effectieve dosis is 0,25 mg per dag. Er kan worden begonnen met een ongestoorde menstruele cyclus. Zodoende kan optimaal gebruikgemaakt worden van de intercyclische stijging van de hoeveelheid eigen FSH van de vrouw, gevolgd door een normale rekrutering van de cohort follikels.1920 Het benodigde aantal ampullen FSH is dan ook beduidend kleiner. Nieuwe regiems met een lage dosis FSH toegediend gedurende de mid- en laat-folliculaire fase zijn in ontwikkeling.2122

Voor ovariumstimulering wegens vruchtbaarheidsbehandeling wordt tegenwoordig veelal gebruikgemaakt van urinair of recombinant FSH.2324 Groei van de dominante follikel gaat onder normale omstandigheden gepaard met forse stijgingen van de oestrogeenspiegel in perifeer bloed. Naast monitoring van de ovariumrespons tijdens stimulering met behulp van transvaginale echoscopie worden ook serumoestrogeenbepalingen gebruikt om te voorkomen dat het ovarium te sterk wordt gestimuleerd. Oestrogeensynthese vereist echter naast adequate FSH-spiegels ook een normale LH-concentratie (het zogenaamde 2-cellen-, 2-gonadotropineconcept).25 Het gebruik van exogeen FSH gecombineerd met GnRH-antagonisten kan echter leiden tot verlaagde LH-spiegels, waardoor de oestrogeenspiegels lager zijn dan verwacht. Men dient zich hiervan bewust te zijn bij de interpretatie van oestrogeenbepalingen voor monitoring tijdens IVF-stimulatie.

Tijdens het einde van de stimulatiefase wordt verdere oöcytrijping op gang gebracht door een eenmalige toediening van het uit urine van zwangere vrouwen verkregen humaan choriongonadotropine (hCG). Bij gebruik van een GnRH-antagonist kan eirijping echter eveneens worden gestimuleerd door een eenmalige toediening van een GnRH-agonist.26 De hypofyse kan onder deze omstandigheden immers tot eigen LH-afgifte worden aangezet.27 Vermijden van het gebruik van hCG kan de kans op ovariële hyperstimulatie verminderen.28 Gebruik van een GnRH-antagonist in dit verband wordt momenteel in klinische onderzoeken nader bestudeerd.

Er dient tevens nader onderzoek te worden verricht naar het nut van ondersteuning van de luteale fase. Deze ondersteuning wordt in huidige regiems met GnRH-agonisten algemeen toegepast met behulp van dagelijkse progesterontoediening. Bij vervanging van een GnRH-agonist door een -antagonist is dit wellicht overbodig.

De belangrijkste voordelen van het gebruik van GnRH-antagonisten bij IVF zijn vooralsnog een kortere, eenvoudigere, patiëntvriendelijkere en goedkopere IVF-behandeling en een kleinere kans op complicaties (tabel 2). Een punt van discussie en nader onderzoek is echter dat IVF-resultaten mogelijk iets minder goed uitvallen.

mogelijke andere indicatiegebieden voor gnrh-antagonisten

Reeds vele jaren is zonder succes geprobeerd om een nuttig effect aan te tonen van toepassing van GnRH-agonisten bij vrouwen met anovulatie op basis van het zogenaamde polycysteusovariumsyndroom.29 De pathofysiologie van dit veelvoorkomende syndroom is nog onopgehelderd, maar verhoogde LH- en androgeenspiegels alsmede insulineresistentie lijken hierbij een rol te spelen. Hoge androgeenproductie in het ovarium - onder invloed van LH-stimulatie van thecacellen - zou aanleiding geven tot rijpingsstoornissen van follikels, anovulatie en karakteristieke veranderingen van het ovarium. De verwachting dat suppressie van LH zou leiden tot een verbetering van ovariumrespons op FSH-stimulatie werd echter tot op heden niet bewaarheid. De uitkomsten van onderzoek naar effecten van GnRH-antagonisten op ovulatie-inductie bij polycysteusovariumsyndroom zullen moeten worden afgewacht.

Het soms ernstig verlopende ovariëlehyperstimulatiesyndroom kan - zoals voorheen besproken - optreden als gevolg van groei van een overmatig aantal follikels, veelal in combinatie met hoge oestrogeenspiegels. Bij een dreigende hyperstimulatie kan het beloop mogelijk worden gemitigeerd door toediening van GnRH-antagonisten of verhoging van de dosis hiervan, waardoor ovariumstimulering door FSH en LH onmiddellijk geheel kan worden weggenomen.30

Langdurige toepassing van GnRH-antagonisten bij geslachtssteroïdafhankelijke aandoeningen zoals endometriose en myomen bij vrouwen en prostaatkanker bij mannen6 zal pas een realiteit worden indien het lukt om een depotformulering te ontwikkelen (tabel 3).

Overige toepassingen van GnRH-antagonisten die nadere aandacht verdienen, zijn geringe ovariële hyperstimulatie voor intra-uteriene inseminatie, het overbruggen van de initiële fase van gonadotropinestimulering voor mannelijke contraceptie en disfunctioneel uterien bloedverlies. Voorts lijkt kortdurende onderdrukking van gonadale steroïden voorafgaand aan mammografie bij jonge vrouwen, hysteroscopie ter beoordeling van het endometrium, of borstkankerchirurgie zinvol. Gegevens hierover zijn momenteel niet voorhanden.

Literatuur
  1. Amoss M, Burgus R, Blackwell R, Vale W, Fellows R,Guillemin R. Purification, amino acid composition and N-terminus of thehypothalamic luteinizing hormone releasing factor (LRF) of ovine origin.Biochem Biophys Res Commun 1971;44:205-10.

  2. Schally AV, Nair RM, Redding TW, Arimura A. Isolation ofthe luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone-releasing hormonefrom procine hypothalami. J Biol Chem 1971;246:7230-6.

  3. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrualcycle. Recent Prog Horm Res 1980;36:53-88.

  4. Lunenfeld B, Haviv F, Insler V. Gonadotropin-releasinghormone analogs in perspective: a promise fulfilled. In: Adashi EY, Rock JA,Rosenwaks Z, editors. Reproductive endocrinology, surgery and technology. NewYork: Lippincott Raven; 1996. p. 1650-61.

  5. Nestor jr JJ, Tahilramani R, Ho TL, Goodpasture JC,Vickery BH, Ferrandon P. Potent gonadotropin releasing hormone antagonistswith low histamine-releasing activity. J Med Chem 1992;35:3942-8.

  6. Reissmann T, Felberbaum R, Diedrich K, Engel J,Comaru-Schally AM, Schally AV. Development and applications of luteinizinghormone-releasing hormone antagonists in the treatment of infertility: anoverview. Hum Reprod 1995;10:1974-81.

  7. Hall JE. Gonadotropin-releasing hormone antagonists:effects on the ovarian follicle and corpus luteum. Clin Obstet Gynecol 1993;36:744-52.

  8. McLachlan RI, Healy DL, Burger HG. Clinical aspects ofLHRH analogues in gynaecology: a review. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:431-54.

  9. Fauser BCJM, Devroey P, Yen SSC, Gosden R, Crowley jr WF,Baird DT, et al. Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal of potentialbenefits and drawbacks. Hum Reprod 1999;14:2681-6.

  10. Fauser BCJM, Velde ER te. The brave new world of makingbabies. Lancet 1999;354:Siv 40.

  11. De Ziegler D, Steingold K, Cedars M, Lu JK, Meldrum DR,Judd HL, et al. Recovery of hormone secretion after chronicgonadotropin-releasing hormone agonist administration in women withpolycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:1111-7.

  12. Beckers NG, Laven JS, Eijkemans MJ, Fauser BC. Follicularand luteal phase characteristics following early cessation ofgonadotrophin-releasing hormone agonist during ovarian stimulation for invitro fertilization. Hum Reprod 2000;15:43-9.

  13. Bouchard P, Fauser BCJM. Gonadotropin-releasing hormoneantagonists: new tools vs old habits. Fertil Steril 2000;73:18-20.

  14. Dubourdieu S, Charbonnel B, D'Acremont MF, CarreauS, Spitz IM, Bouchard P. Effect of administration of a gonadotropin-releasinghormone (GnRH) antagonist (Nal-Glu) during the periovulatory period: theluteinizing hormone surge requires secretion of GnRH. J Clin Endocrinol Metab1994;78:343-7.

  15. Diedrich K, Diedrich C, Santos E, Zoll C, al-Hasani S,Reissmann T, et al. Suppression of the endogenous luteinizing hormone surgeby the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during ovarianstimulation. Hum Reprod 1994;9:788-91.

  16. Albano C, Smitz J, Camus M, Riethmuller-Winzen H,Steirteghem A van, Devroey P. Comparison of different doses ofgonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlledovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1997;67:917-22.

  17. Olivennes F, Alvarez S, Bouchard P, Fanchin R,Salat-Baroux J, Frydman R. The use of a GnRH antagonist (Cetrorelix) in asingle dose protocol in IVF-embryo transfer: a dose finding study of 3 versus2 mg. Hum Reprod 1998;13:2411-4.

  18. The ganirelix dose-finding study group. A double-blind,randomized, dose-finding study to assess the efficacy of thegonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to preventpremature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulationwith recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod1998;13:3023-31.

  19. Fauser BCJM, Bogers JW, Drogendijk AC. Hormonaleregulatie van follikelrijping en ovulatie.Ned Tijdschr Geneeskd1990;134:320-3.

  20. Fauser BCJM, Heusden AM van. Manipulation of humanovarian function: physiological concepts and clinical consequences. EndocrRev 1997;18:71-106.

  21. Jong D de, Macklon NS, Fauser BC. Minimal ovarianstimulation for IVF: extending the follicle-stimulating hormone window. In:Jansen RP, Mortimer D, editors. Towards reproductive certainty: fertility andgenetics beyond 1999. Londen: Parthenon Publishing; 1999. p. 195-9.

  22. Macklon NS, Fauser BCJM. Regulation of follicledevelopment during the normal menstrual cycle: relevance for IVF. Hum ReprodUpdate ter perse.

  23. Schoot BCh, Vemer HM, Fauser BCJM. Gonadotrofinen eninductie van (super)ovulatie. NedTijdschr Geneeskd 1992;136:217-20.

  24. Merkus JMWM. Recombinant follikelstimulerend hormoon(FSH); hoe lang nog ‘grootmoeders’ voor moeders?Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:1976-8.

  25. Fauser BCJM. Follicular development and oocyte maturationin hypogonadotrophic women employing recombinant follicle-stimulatinghormone. The role of oestradiol. Hum Reprod Update 1997; 3:101-8.

  26. Olivennes F, Fanchin R, Bouchard P, Taieb J, Frydman R.Triggering of ovulation by a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist inpatients pretreated with a GnRH antagonist. Fertil Steril1996;66:151-3.

  27. Gordon K, Williams RF, Danforth DR, Hodgen GD. A novelregimen of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus pulsatileGnRH: controlled restoration of gonadotropin secretion and ovulationinduction. Fertil Steril 1990;54:1140-5.

  28. Itskovitz J, Boldes R, Levron J, Erlik Y, Kahana L,Brandes JM. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge andprevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasinghormone agonist. Fertil Steril 1991;56:213-20.

  29. Schoot DC, Pijlman B, Stijnen T, Fauser BCJM. Effects ofgonadotropin releasing hormone agonist addition to gonadotropin induction ofovulation in polycystic ovary syndrome patients. Eur J Obstet Gynecol ReprodBiol 1992;45:53-8.

  30. Jong D de, Macklon NS, Mannaerts BM, Coelingh Bennink HJ,Fauser BC. High dose gonadotrophin-releasing hormone antagonist (ganirelix)may prevent ovarian hyperstimulation syndrome caused by ovarian stimulationfor in-vitro fertilization. Hum Reprod 1998; 13:573-5.

Auteursinformatie

Erasmus Universitair Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Vrouwenziekten, sector Voortplantingsgeneeskunde, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Prof.dr.B.C.J.M.Fauser, dr.J.S.Laven en dr.N.S.Macklon, gynaecologen; D.de Jong, assistent-geneeskundige.

Contact prof.dr.B.C.J.M.Fauser

Gerelateerde artikelen

Reacties