Gevoelsstoornissen veroorzaakt door multivitaminepreparaten

Klinische praktijk
J.R. de Kruijk
N.C. Notermans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2541-4
Abstract
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 2545.

Dames en Heren,

Huisartsen en neurologen zien op hun spreekuur veelvuldig patiënten met gevoelsstoornissen aan de ledematen, met of zonder pijn. Soms blijken deze klachten te berusten op een ziekte van zenuwvezels of hun neuronen, ook wel ‘polyneuropathie’ genoemd. Polyneuropathie omvat een groep van aandoeningen met enerzijds verschillende verschijningsvormen en anderzijds vele oorzaken. De definitie in de recent verschenen richtlijn ‘Polyneuropathie’ luidt: ‘een symmetrische aandoening van perifere zenuwen, die wordt gekenmerkt door sensorische en/of motorische afwijkingen die in de regel distaal meer dan proximaal en aan de benen meer dan aan de armen aanwezig zijn. Bij een polyneuropathie zijn per definitie meerdere zenuwen betrokken’ (www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/polyneur_rl_2005.pd…).

Het zoeken naar een oorzaak van de polyneuropathie kan de neuroloog voor problemen stellen. Door systematisch classificeren van de polyneuropathie is het mogelijk om de oorzaak te achterhalen.1 2 Vaak is een onderliggende oorzaak, zoals diabetes mellitus (19-56) of alcoholabusus (6-14), aantoonbaar, maar soms wordt geen oorzaak gevonden en wordt de polyneuropathie als ‘idiopathisch’ uitgeboekt (12-27).

In dit tijdschrift zijn eerder de diagnostiek en het beleid bij een polyneuropathie beschreven.1 2 Door het consequent opvolgen van deze adviezen, die ook terug te vinden zijn in de genoemde richtlijn, diagnosticeerden wij afgelopen jaar bij 2 patiënten een polyneuropathie die leek samen te hangen met een verhoogde pyridoxineconcentratie in het bloed. Opvallend was in de anamnese bij deze patiënten het gebruik van multivitaminepreparaten met relatief hoge doseringen pyridoxine; met dat gebruik wilden zij gezondheidsproblemen voorkomen.

Patiënt A, een man van 60 jaar, werd door de huisarts verwezen in verband met sinds een jaar bestaande klachten van doof aanvoelende handen en pijn in de voeten. De pijnklachten in de voeten hingen niet samen met het lopen. Patiënt werd er ’s nachts niet wakker van en hij had ook geen bewegingsdrang in de benen. De klachten in de handen waren eveneens niet gerelateerd aan activiteit. Patiënt had geen andere klachten, zoals evenwichtsstoornissen of krachtsvermindering en de medische voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden. Patiënt gebruikte geen medicijnen en dronk weinig alcohol. Hij werkte niet meer en had ook in het verleden niet met toxische stoffen gewerkt.

Bij neurologisch onderzoek was er een symmetrisch gestoorde aanrakingszin aan de handen en voeten. Aan de voeten waren de vibratie- en positiezin intact. De proef van Romberg, waarbij naar wankelen en vallen wordt gekeken als de patiënt met dichte ogen en aaneengesloten voeten staat, had een negatieve uitslag en het gangspoor was niet afwijkend. Er waren geen spierrekkingsreflexen aan de benen opwekbaar. Er werd geen atrofie of krachtsvermindering gevonden. Op grond van de anamnese en deze bevindingen werd de klinische diagnose ‘chronische sensibele polyneuropathie’ gesteld, waarna aanvullend onderzoek werd ingezet volgens het stroomdiagram uit de genoemde diagnostische richtlijn en de bijbehorende differentiaaldiagnose (figuur 1).

De serumuitslagen van glucose, bloedbeeld, nier- en leverfuncties waren niet afwijkend. Omdat bij aanvullend neurofysiologisch onderzoek aanwijzingen werden gevonden voor een lichte, overwegend axonale polyneuropathie, werd gericht gezocht naar metabole en toxische oorzaken, deficiënties, systemische vasculitis en paraproteïnemie. Alle aanvullende onderzoeken hadden niet-afwijkende uitslagen, evenals de bepaling van vitamine B1 en B12. De hoeveelheid vitamine B6 (pyridoxalfosfaat) in het bloed was echter verhoogd: 126 nmol/l (referentiewaarde: 35-110). Bij navraag bleek patiënt al meerdere jaren een multivitaminepreparaat te gebruiken met het idee dat dit zijn gezondheid ten goede kwam (figuur 2). Hij nam van dit preparaat dagelijks 3 tabletten in. Per tablet bevatte het preparaat 8 mg pyridoxine, hetgeen volgens het etiket overeenkwam met 400 van de dagelijkse behoefte aan pyridoxine: per dag nam patiënt derhalve 1200 van de dagelijkse behoefte.

Nadat het vitaminegebruik was beëindigd, verdwenen de pijnklachten in de loop van enkele maanden en bij herhaald neurologisch onderzoek waren de gevoelsstoornissen aan de handen verdwenen.

Patiënt B, een 65-jarige man, had de laatste 4 maanden pijnlijke tintelingen in zijn voeten. Hij werd hier ’s nachts niet wakker van, maar als hij in het donker naar het toilet ging, was ‘zijn stuur uit de benen’. De kracht was goed en hij had geen klachten aan zijn handen. Hij was altijd goed gezond geweest en gebruikte geen medicatie.

Bij neurologisch onderzoek was er geen atrofie of zwakte van de armen en de benen. De achillespeesreflex was beiderzijds afwezig. Het gevoel was vanaf de enkels gestoord voor de fijne tastzin en de vibratiezin. De proef van Romberg had een licht gestoorde uitslag. De klinische diagnose ‘polyneuropathie’ werd gesteld en het aanvullend onderzoek conform de richtlijn werd ingezet, dat wil zeggen bepaling van glucose, bloedbeeld, nier- en leverfunctieparameters.

Bij neurofysiologisch onderzoek in de vorm van zenuwgeleidingsonderzoek en naald-EMG werd een lichte axonale polyneuropathie vastgesteld. Omdat het om een puur sensorische polyneuropathie ging, werd aanvullend, behalve parameters van de schildklierfunctie, paraproteïne, vitamine B1 en B12 ook het vitamine B6 in het bloed bepaald. De laatste waarde bleek verhoogd: > 500 nmol/l. Bij navraag bleek de echtgenote van patiënt een jaar geleden overleden te zijn. Sindsdien at hij minder gezond en was hij op advies van een vriend begonnen met het slikken van multivitaminepreparaten, waardoor hij meer dan 40 mg pyridoxine per dag innam. Een paar maanden na het stoppen met de multivitaminepreparaten verdwenen de pijnlijke tintelingen. Het gevoel aan de enkels was weer normaal.

Vitamine B6 is een essentieel in water oplosbaar vitamine waarvan een volwassen mens dagelijks 2-4 mg nodig heeft. De meeste klinisch-chemische laboratoria in Nederland hanteren als normaalwaarde een serumconcentratie van pyridoxine, dat wil zeggen pyridoxalfosfaat, van 35-110 nmol/l.

Een neurotoxische werking van pyridoxine op neuronen van perifere sensibele ganglia is beschreven en kan resulteren in een acute sensorische neuropathie bij een totale dosis van 180 g in dagen tot weken, of in een chronische neuropathie bij inname van 0,2-10 g per dag, op basis van secundaire distale axonale schade.3 Beide beelden worden in meer of mindere mate klinisch gekenmerkt door verminderde gnostische kwaliteiten, paresthesie en hyperesthesie, en verminderde spierrekkingsreflexen. In het verleden werden zeer hoge doseringen pyridoxine wel eens voorgeschreven bij het carpaletunnelsyndroom.4 Ook bij patiënten met tuberculose die werden behandeld met isoniazide en hoge doses pyridoxine (150-300 mg/dag) is het toxisch effect op het perifere zenuwstelsel beschreven.5 Vitamine B6 wordt ook gebruikt als supplement door bodybuilders bij wie chronisch gebruik van pyridoxine in doses > 6 g/dag gedurende 12-40 maanden resulteerde in progressieve sensorische neuropathieën.6 Experimenteel onderzoek bij vrijwilligers toonde een dosis-effectrelatie aan, waarbij lagere doseringen langer gegeven moesten worden om klinisch effect te sorteren; de laagste dosis was 12 mg/kg/dag (1 g/dag).7 In 1985 beschreven Parry en Bredesen reeds 16 patiënten met een reversibele sensorische neuropathie na chronisch gebruik van ‘lage’ doseringen pyridoxine (0,2-5 g/dag).8 Een toxisch effect bij chronisch gebruik van nog lagere doseringen (24-40 mg/dag), zoals in onze casussen, is nooit eerder beschreven. Als men de verhoogde pyridoxineconcentratie bij de beschreven patiënten buiten beschouwing laat, zou ook als diagnose ‘chronische idiopathische axonale polyneuropathie’ gesteld kunnen worden.9 Gezien het reversibele karakter van de klachten bij onze patiënten is dit echter onwaarschijnlijk.

Dames en Heren, hoewel het neurotoxisch effect van pyridoxine reeds langer bekend is, is het neurotoxisch mechanisme onduidelijk. Reeds in 1984 werd in dit tijdschrift gewaarschuwd voor gebruik van megadoseringen vitamine B6 en werd gesteld dat gebruik van vitaminen B alleen zinvol is bij een aangetoond tekort.10 De klinische observatie dat, behalve het gebruik van hoge doses pyridoxine ook het langdurig gebruik van een lagere dosis pyridoxine – bij patiënt A ‘slechts’ 12 maal de ondergrens van de dagelijks benodigde hoeveelheid – tot perifere zenuwschade kan leiden, verdient uw aandacht. In Nederland voeren multivitaminen de lijst van omzet in zelfzorgmedicijnen aan. Aan de hand van 2 patiëntgeschiedenissen hebben wij u laten zien dat een mogelijk neurotoxisch effect van deze ‘onschuldige’ middelen grote consequenties voor vele gezonde mensen kan hebben.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Wokke JHJ, Notermans NC. Ziekten van de bedrading: determineren van polyneuropathie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2321-4.

  2. Notermans NC, Doorn PA van. Polyneuropathie: diagnostiek en beleid. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2327-33.

  3. Jortner BS. Mechanisms of toxic injury in the peripheral nervous system: neuropathologic considerations. Toxicol Pathol. 2000;28:54-69.

  4. Gerritsen AA, Krom MC de, Struijs MA, Scholten RJ, Vet HC de, Bouter LM. Conservative treatment options for carpal tunnel syndrome: a systemic review of randomised controlled trials. J Neurol. 2002;249:272-80.

  5. Nisar M, Watkin SW, Bucknall RC, Agnew RA. Exacerbation of isoniazid induced peripheral neuropathy by pyridoxine. Thorax. 1990;45:419-20.

  6. Schaumburg H, Kaplan J, Windebank A, Viek N, Rasmus S, Pleasure D, et al. Sensory neuropathy from pyridoxine abuse: a new megavitamin syndrome. N Engl J Med. 1983;309:445-8.

  7. Berger AR, Schaumburg HH, Schroeder C, Apfel S, Reynolds R. Dose response, coasting, and differential fiber vulnerability in human toxic neuropathy: a prospective study of pyridoxine neurotoxicity. Neurology. 1992;42:1367-70.

  8. Parry GJ, Bredesen DE. Sensory neuropathy with low-dose pyridoxine. Neurology. 1985;35:1466-8.

  9. Notermans NC, Wokke JHJ, Franssen H, Vermeulen M, Busch HFM, Jennekens FGI. Beloop van chronische idiopathische polyneuropathie op middelbare of oudere leeftijd: 2 jaar follow-up onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:1281-5.

  10. Jennekens FGI. Vitamine B is geen wondermiddel. Ned Tijdschr Geneeskd. 1984;128:1241-2.

Auteursinformatie

Ziekenhuis Gooi-Noord, afd. Neurologie, Rijksstraatweg 1, 1261 AN Blaricum.

Hr.dr.J.R.de Kruijk, neuroloog.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Neurologie, Utrecht.

Mw.dr.N.C.Notermans, neuroloog.

Contact hr.dr.J.R.de Kruijk (jkruijk@gooi-noord.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

T.J.
Herweijer

Amsterdam, november 2005,

De klinische les van collega’s De Kruijk en Notermans (2005:2541-4) en het commentaar daarop van Katan (2005:2545-6) heb ik met belangstelling gelezen. Katan meent dat een toevalsbevinding de aannemelijkste verklaring is bij deze twee gevalsbeschrijvingen en hij gaat dus voorbij aan het feit dat na weglating van het multivitaminepreparaat de (subjectieve) klachten waren verdwenen. Ik vraag mij daarom af of er een gunstige verandering is opgetreden in de afwezige peesrekkingsreflexen en het elektromyogram, en ik ben benieuwd of dubbelblinde placebogecontroleerde herintroductie van pyridoxine (vitamine B6) is overwogen.

T.J. Herweijer
W.
Spiering

Utrecht, december 2005,

Het is een goede zaak dat bij onbegrepen klachten ook ogenschijnlijk ‘onschuldige’ homeopathische middelen en multivitaminepreparaten onder de loep worden genomen, zoals recent geïllustreerd door collega’s De Kruijk en Notermans (2005:2541-4). Een oorzakelijk verband, zoals gesuggereerd wordt tussen het gebruik van hogere doses pyridoxine (hoger dan de dagelijkse behoefte) en het optreden van polyneuropathie, is onzes inziens echter niet gerechtvaardigd op grond van de gepresenteerde gegevens. Pyridoxine in een dosering van 50 mg per dag (versus de 24 en 40 mg in beide casussen) wordt bij de behandeling van refractaire hyperhomocysteïnemie gebruikt zonder noemenswaardige klachten. Ook is het niet ongebruikelijk voor de behandeling van hyperhomocysteïnemie het preparaat Cardox 5 te gebruiken, dat naast foliumzuur en cyanocobalamine, ook 50 mg pyridoxine per tablet bevat. In de vasculaire geneeskunde worden, kortom, met enige regelmaat hogere doses pyridoxine gebruikt, zonder dat hierbij het optreden van een polyneuropathie wordt gezien. Raadpleging van de bijwerkingendatabank van Lareb (www.lareb.nl) vermeldt 1 mogelijke casus van aan pyridoxine gerelateerde polyneuropathie, zonder dat hierbij de dosering pyridoxine staat genoemd. Beide patiënten uit de klinische les gebruikten een mulitivitaminepreparaat. Er kan dus hoogstens geconcludeerd worden dat er een relatie lijkt te bestaan tussen de polyneuropathie van beide patiënten en het gebruik van multivitaminepreparaten, zeker omdat de klachten verdwenen na het staken hiervan. Het ultieme bewijs voor een relatie tussen medicament en een veronderstelde bijwerking wordt geleverd indien men na het staken van het gebruik het middel opnieuw toedient (‘rechallenge’), waarna de klachten moeten terugkomen.1 Bij beide patiënten is dit niet gebeurd. Een direct verband tussen de polyneuropathie en het gebruik van pyridoxine was aannemelijker geweest als na het staken van het gebruik van de multivitaminepreparaten er pyridoxine in dezelfde doseringen was teruggegeven. De studies die als ondersteuning voor de beschreven relatie worden aangehaald zijn niet vergelijkbaar met de gepresenteerde casus: in al deze studies werden hoge doses pyridoxine gebruikt (200-6000 mg per dag). Ten slotte dient opgemerkt te worden dat diverse studies aantonen dat pyridoxinesuppletie juist zinvol is bij de behandeling van perifere polyneuropathie, met name bij diabetici en dialysepatiënten.2 3 Een ander bestanddeel van de multivitaminepreparaten dat de polyneuropathie veroorzaakte, is gezien het bovenstaande waarschijnlijker. Figuur 2b in het artikel suggereert dat het preparaat van patiënt A in ieder geval meer dan een multivitaminepreparaat is.

W. Spiering
F.L.J. Visseren
Literatuur
  1. Naranjo CA, Shear NH, Busto U. Adverse drug reactions. In: Kalant H, Roschlau WHE, editors. Principles of medical pharmacology. 6th ed. New York: Oxford University Press; 1998. p. 791-800.

  2. Okada H, Moriwaki K, Kanno Y, Sugahara S, Nakamato H, Yoshizawa M, et al. Vitamin B6 supplementation can improve peripheral polyneuropathy in patients with chronic renal failure on high-flux haemodialysis and human recombinant erythropoietin. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:1410-3.

  3. Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104:311-6.

J.R.
de Kruijk

Blaricum, december 2005,

Wij zijn het met collega Herweijer eens dat het reversibele karakter van de klachten van beschreven patiënten pleit tegen een toevallig verhoogde vitamine-B6-concentratie bij een idiopathische polyneuropathie. De beschreven bevinding van de pyridoxinegerelateerde polyneuropathie werd echter wel gedaan bij reguliere patiënten, hetgeen een ‘experimentele’ hernieuwde blootstelling aan de pyridoxine, zoals voorgesteld door Herweijer en door collega’s Spiering en Visseren, niet opportuun maakt. Wij zijn het niet eens met het deel van het commentaar van Spiering en Visseren waarin gesuggereerd wordt dat de pyridoxine in de beschreven dosering niet gerelateerd kan zijn aan de lichte polyneuropathie, omdat dit nooit eerder beschreven is. De vraag is eerder of er in het verleden genoeg aandacht is geweest voor een lichte polyneuropathie bij hogere therapeutische doseringen pyridoxine. De mogelijkheid dat een andere substantie in het multivitaminepreparaat verantwoordelijk is voor de polyneuropathie is inderdaad niet uitgesloten. Het is wenselijk dat onze hypothese in de toekomst op een wetenschappelijke manier wordt getoetst.

J.R. de Kruijk
N.C. Notermans
M.B.
Katan

Wageningen, november 2005,

Collega Herweijer stelt een dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie voor om na te gaan of het verband tussen lage doses pyridoxine en gevoelsstoornissen causaal was. Zo’n studie is geen simpele zaak, want de patiënten hadden de vitaminepreparaten tenminste een jaar geslikt voor zij met klachten op het spreekuur van de neuroloog verschenen. Zowel de placebo- als de werkelijke behandeling zou dus minimaal een jaar moeten duren, en met een uitwasperiode van 6 maanden ertussenin wordt dat bij elkaar 2,5 jaar. Maar zo’n onderzoek zou wel zeer waardevol zijn, want als wordt aangetoond dat vitamine B6 neurotoxisch is in deze lage doses, heeft dat consequenties voor miljoenen gebruikers wereldwijd.

M.B. Katan
H.
van den Berg

Den Haag, november 2005,

Katan (2005:2545-6) noemt wel de door Amerikaanse en Engelse autoriteiten vastgestelde bovengrens van inname voor pyridoxine, maar niet de door het Scientific Committee on Food (SCF) van de Europese Unie (EU) vastgestelde bovengrens (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out80c_en.pdf).1 Deze EU-grenswaarde, die is overgenomen door de Commissie Voedingsnormen van de Gezondheidsraad,2 is vastgesteld op 25 mg/dag. Bij het afleiden van deze EU-norm is, in tegenstelling tot bij de Amerikaanse norm van 200 mg/dag, wel rekening gehouden met de bevindingen uit de studies van Dalton en Dalton.3 In dit onderzoek werd het verloop gerapporteerd van neurologische klachten bij 172 vrouwen die behandeld werden voor het premenstrueel syndroom met dagdoseringen tussen de 50 en 500 mg, en bij wie al effecten werden gerapporteerd bij een inname van 50 mg per dag, dus hetzelfde lage bereik als in de gerapporteerde casus van collega’s De Kruijk en Notermans. Hoewel op dit Engelse onderzoek inderdaad methodologisch veel valt af te dingen, concludeerde het SCF dat de kans op neurologische complicaties bij langdurig gebruik – langer dan een jaar – weliswaar klein is, maar niet geheel kan worden uitgesloten. Op grond van de beschikbare literatuur concludeerde het SCF tevens dat doseringen vanaf 500 mg per dag als potentieel toxisch moeten worden beschouwd, maar dat voor doseringen tussen 100-500 mg per dag onvoldoende resultaten van gecontroleerd onderzoek beschikbaar zijn om een conclusie te kunnen trekken. De veilige bovengrens van inname voor volwassenen is vastgesteld op 25 mg per dag, gebaseerd op de gemiddelde inname van vrouwen in de groep bij wie in het onderzoek van Dalton en Dalton neurologische klachten werden vastgesteld (circa 100 mg per dag). Vanwege de schaarse gegevens en de mogelijke langetermijneffecten is hierbij een relatief grote onzekerheidsfactor van 4 toegepast. Deze EU-bovengrens geldt als uitgangswaarde bij het vaststellen van maximumhoeveelheden voor vitaminen en mineralen in een dagelijkse portie, zoals aangekondigd in EU-richtlijn 2002/46/EG. In het kader van deze richtlijn zullen doseringen > 25 mg/dag naar verwachting in de nabije toekomst niet langer zijn toegestaan voor voedingssupplementen.

H. van den Berg
Literatuur
  1. Scientific Committee on Food (SCF). Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake level of vitamin B6. Rapportnr SCF/CSINUT/IJPPLEV/16. Brussel: SCF; 2000.

  2. Voedingsnormen: vitamine B[SUB]6[/SUB], foliumzuur en vitamine B[SUB]12[/SUB]. Publicatienr 2003/04. Den Haag: Gezondheidsraad; 2003.

  3. Dalton K, Dalton MJT. Characteristics of pyridoxine overdose neuropathy syndrome. Acta Neurol Scand. 1987;76:8-11.