Gecontroleerde verspreiding van nieuwe medische technologie: transfemorale plaatsing van een endoprothese ter behandeling van een aneurysma van de abdominale aorta

Zie ook het artikel op bl. 717.

Inleiding

De verbeterde kwaliteit van het medisch handelen is voor een groot deel te danken aan innovatie van medische technieken en apparatuur. Nieuwe medische technologie kan pas geschikt worden geacht voor gebruik bij behandelingen wanneer een uitgebreide testfase is voorafgegaan. Deze is onder meer gericht op het vaststellen van de effectiviteit en veiligheid van de methode. Impliciet wordt in deze eerste testfase voldoende gebruikersvriendelijkheid aanwezig verondersteld om ook artsen te motiveren de techniek op grote schaal toe te passen.

Bij de introductie van een nieuwe methode is er een leerfase, waarin met suboptimale resultaten genoegen moet worden genomen. Bovendien zijn de investeringen voor nieuwe technieken groot in vergelijking met die voor de gevestigde technische infrastructuur. Daarnaast vraagt het gebruik van nieuwe technieken bijvoorbeeld op het gebied van beeldvorming, informatieverwerking en manipulatie om een adequate infrastructuur van voldoende technische kennis met betrekking tot aanschaf en onderhoud.

Kwaliteitstoetsing

Nieuwe technologie beoogt de verbetering van de kwaliteit van diagnostiek en behandeling. De toetsing van kwaliteit dient plaats te vinden aan de hand van de volgende criteria:

– het middel moet de beoogde werking hebben (‘efficacy’);

– het apparaat moet minimale schade aan de mens toebrengen, of zodanige schade dat deze volgens de stand der wetenschap en techniek acceptabel is (‘safety’);

– het middel moet op de juiste indicaties worden toegepast (‘appropriateness’); onjuiste indicatiestelling kan leiden tot onnodige complicaties, of juist tot successen die niet aan het middel kunnen worden toegeschreven;

– het middel moet bij de patiënt tot evidente waardering leiden (‘appreciation’);

– de meerwaarde van dit middel ten opzichte van andere middelen of methoden moet worden vastgesteld (‘effectiveness’).

Kortom: het beschikken over en het toepassen van een nieuwe techniek zijn geen garantie voor verbetering van de medische zorg. De wijze waarop techniek wordt geïntroduceerd bepaalt tezamen met lange-termijngegevens mede het succes. Deze omstandigheden vereisen dat de introductie van nieuwe behandelingen zo min mogelijk schade aan patiënten veroorzaakt. In deze bijdrage richten wij ons op de leerfase, de onderzoeksinfrastructuur en de rol van de beroepsgroep (vooral van de wetenschappelijke vereniging) bij het introduceren van nieuwe technologie. Als voorbeeld kozen wij de introductie van transfemorale endoprotheseplaatsing als behandeling bij patiënten met een aneurysma van de aorta abdominalis. Dit lijkt een nieuwe, patiëntvriendelijke behandeling te zijn van een levensbedreigende ziekte, waarvoor op dit moment nog een grote operatie nodig is; op grond hiervan zou deze nieuwe techniek in het medisch armamentarium kunnen worden opgenomen.

Regelgeving en normering inzake de introductie van nieuwe technieken

In Nederland bestaat geen speciale regelgeving met betrekking tot het testen van nieuwe apparatuur en technologie. In de nabije toekomst zullen medische apparaten en hulpmiddelen een keurmerk van de Europese Unie moeten krijgen en zal voor een aantal follow-up, zogenaamde postmarketing surveillance, moeten worden gerealiseerd. Op dit moment is de verspreiding van nieuwe technologie, waarmee de nieuwe apparaten en middelen en de toepassing ervan in ruime zin bij de patiënt worden bedoeld, overgelaten aan de medische beroepsgroep. Op deze groep en op de individuele specialisten rust dan ook een zware verantwoordelijkheid.

In de eerste plaats worden hoge eisen gesteld aan de kwaliteit van de informed consent en aan de kwaliteit van de communicatie met de patiënt. Ondanks goedkeuring door de eigen medisch-ethische commissie kan bij rechterlijke toetsing toch blijken dat er onvoldoende legitimiteit is. Bij de communicatie ter verkrijging van de informed consent is meestal vereist dat de behandelend arts of de verantwoordelijke arts-onderzoeker de patiënt informeert over de aard en inhoud van het onderzoek. Ten tweede is blootstelling van patiënten aan apparatuur en implantaten waarmee nog geen ervaring is opgedaan alleen gerechtvaardigd met inachtneming van beschermende maatregelen voor de patiënt. Daarnaast moet men anticiperen op het feit dat achteraf een risico-voordeelafweging plaatsvindt: het heeft alleen maar zin om de patiënt aan een extra risico bloot te stellen, indien deze een reële kans heeft op een betere behandeling en indien de blootstelling daadwerkelijk bijdraagt tot vermeerdering van kennis omtrent de behandeling op basis van de gebruikelijke wetenschappelijke bewerking en evaluatie.

Nieuwe medische technologie is in eerste instantie meestal complexer dan de bestaande en vereist daarom een entourage om zodanig te worden toegepast dat de voordelen ervan duidelijk worden. Vaak zijn de theoretische voordelen van een technische innovatie zo opvallend dat de met de leerfase samenhangende mislukkingen – ook als er slachtoffers zijn – als vanzelfsprekend worden geaccepteerd. Een van de rechtvaardigingsgronden voor blootstelling van patiënten aan nieuwe technologie is dat men zich verplicht van de negatieve effecten te leren.1

Gezien de kritiek op de introductie en verspreiding van de laparoscopische galblaasverwijdering en het feit dat daarover veel informatie voorhanden is, is het waardevol de leerfase voor deze techniek nader te bekijken.23

Een recent voorbeeld: de laparoscopische cholecystectomie

Op 5 september 1992 bericht het weekblad Elsevier als volgt over de laparoscopische chirurgie: ‘Sleutelgatchirurgie maakt slachtoffers’. Heden beschikken wij over objectieve data, waaronder een onderzoek van 77.604 laparoscopische cholecystectomieën. Daarin werd vastgesteld dat de operatieve sterfte in meer dan de helft van de gevallen, namelijk bij 18 van de 33 overledenen, moest worden toegeschreven aan technische complicaties.4 Wanneer een nieuwe techniek eigenlijk een vernieuwde toepassing is van het verschijnsel laparoscopie (dat al langer bestaat), mag de patiënt verwachten dat fundamentele kennis aanwezig is en dat de chirurg vertrouwd is met de mogelijke complicaties, in die zin dat preventie en schadebeperking mogelijk zijn. Het Elsevier-artikel beschrijft problemen met het CO₂-gas, maar ook met de instrumentatie. Zo wordt het gebruik van een 0°-laparoscoop in verband gebracht met galweglaesies, terwijl het gebruik van een 30°-scoop een veel betere visualisatie geeft in de meeste gevallen. Daarnaast is voor de toepassing van de laparoscopische cholecystectomie aangetoond dat het optreden van technische complicaties samenhangt met het aantal ingrepen dat een chirurg heeft uitgevoerd.5 De eerste Nederlandse resultaten hadden betrekking op 546 patiënten, geopereerd in 58 ziekenhuizen.6 Gebleken is dat training met proefdieren een goede introductie oplevert.7 Ook kon worden vastgesteld dat een uitgebreider trainingsprogramma en het werken met een ervaren collega de kans op complicaties in de leerfase doen afnemen.8 Het is dan ook onvoldoende om de effectiviteit en de veiligheid in de leerfase van de procedure af te meten aan het aantal malen dat uiteindelijk werd overgegaan tot de ‘gewone’ procedure en aan de hoeveelheid extra tijd die voor de operatie benodigd was.9

De conclusie is dat geavanceerde laparoscopische ingrepen kunnen worden aangeleerd. De voorwaarden voor het bemachtigen van deze vaardigheden zijn bekend uit de dagelijkse praktijk van het vakmanschap. Maar gezien de mogelijkheid van zeer ernstige complicaties, zoals doorsnijding van de ductus choledochus (een complicatie die zich zeer zelden voordoet bij de conventionele procedure), en gezien het feit dat het merendeel van deze ernstige complicaties te wijten is aan vaktechnisch tekortschieten, kan men niet meer om gestructureerde trainingsprogramma's van chirurgen heen.

Het belang van de opstelling van richtlijnen door de beroepsgroep

Richtlijnen van de specifieke beroepsgroep of wetenschappelijke vereniging zijn van groot belang.10 Immers, richtlijnen beogen mede vergroting van de patiëntenveiligheid. De globale toetsing van de patiëntenveiligheid in geval van blootstelling aan nieuwe technieken is niet voldoende; het ligt voor de hand dat de Nederlandse rechtspraak geldende veiligheidsnormen bij haar oordeel zal betrekken. In een recent arrest oordeelde de Hoge Raad dat een hulpverlener moest motiveren waarom was afgeweken van de geldende veiligheidsnormen, in dit geval controle van een warme kruik en de ligging ervan in het wiegje.11 De wetenschappelijke verenigingen zouden aan die normen inhoud moeten geven. Deze normen dienen gericht te zijn op het waarborgen van voldoende kennis van de nieuwe technologie, op het verwerven van ervaring en de overdracht ervan aan collega's, op het beperken van complicaties in de leerfase en op adequate evaluatie conform erkende wetenschappelijke standaarden.

‘Eerste behandelingen’ gemeld uit klinieken die niet tot de referentie-instituten van het betreffende specialisme behoren en die mogelijk de technologische omgeving voor de betreffende behandeling ontberen, kunnen soms rekenen op een kritische reactie.1213 Dit geldt te meer als de gebruikte techniek het lange-termijnresultaat nadelig kan beïnvloeden, terwijl relevante follow-up-gegevens ontbreken. De gemelde positieve resultaten in geselecteerde gevallen kunnen in contrast staan met rapportages over grotere groepen patiënten.14 Maar gezien de eerder geformuleerde rol van de beroepsgroep en van wetenschappelijke verenigingen en de aard van de veiligheidsnormen zal het duidelijk zijn dat in principe iedere daartoe uitgeruste kliniek, academisch of niet-academisch, technologische innovatie ter hand kan nemen.

Het ontwikkelen en testen van technologie vraagt een omgeving waarin fysici, ontwerpers, epidemiologen en clinici met bewezen onderzoekservaring aanwezig zijn. Het is overigens een gegeven dat grote perifere klinieken effectief en verantwoord bijdragen aan technische innovatie. Het zal duidelijk zijn dat voor het testen van de indicatiestelling, effectiviteit en veiligheid onderzoek van grotere patiëntengroepen nodig is. De medewerking van niet primair wetenschappelijke klinieken zal onontbeerlijk zijn. Deze toetsing veronderstelt een goede relatie tussen primair onderzoekscentrum en perifere klinieken. In de praktijk betekent dit dat een netwerk voor klinisch onderzoek dient te bestaan en dat het primair onderzoekscentrum niet alleen moet hebben bewezen multicentrisch onderzoek uit te voeren, maar ook in staat moet zijn op langere termijn de infrastructuur te onderhouden. De beroepsgroep kan een rol spelen bij het selecteren van dergelijke ‘centers of excellence’, hoewel de nadruk bij de beroepsgroep vooral zal liggen op het stellen van normen voor training en verspreiding van nieuwe technologie.15

Transfemorale endoprotheseplaatsing als behandeling van een aneurysma van de abdominale aorta

Wat kunnen wij verwachten van de behandeling van een abdominaal aorta-aneurysma door middel van een transfemoraal in te brengen endoprothese? Met behulp van een infrastructuur van ondersteunende specialismen op het gebied van beeldvorming, epidemiologie en hematologie heeft men kunnen vaststellen dat een transfemoraal geplaatste endoprothese werkt en veilig is, althans op de korte termijn.1617 Daarmee lijkt de hypothese te zijn bevestigd dat met een minimaal invasieve methode op korte termijn een even goed resultaat is te bereiken als met klassieke chirurgie, al is uiteraard nog slechts een kleine groep van geselecteerde patiënten behandeld met de nieuwe techniek.

Aan de hand van een aantal beslismomenten bij de toepassing van de nieuwe behandeling geven wij een overzicht van de soort problemen die onder controle dienen te worden gebracht voordat men werkelijk kan spreken van medische in plaats van commerciële vooruitgang.18

Allereerst dient de onderzoeker met behulp van fysici en (of) ingenieurs te verifiëren of de vaatprothese aan een aantal normen voldoet. Daarnaast moet de arts-onderzoeker een aantal essentiële stappen in de ingreep kunnen beheersen en de risico's ervan tot een aanvaardbaar niveau beperken.

Ten eerste is optimale afbeelding van het aneurysma essentieel voor het stellen van de indicatie, de selectie van de patiënten en het plannen van de interventie. Bij de ingreep zelf worden hoge eisen gesteld aan het opvoeren van voerdraad, catheter en endoprothese. Het aneurysma gaat vaak gepaard met ernstige afwijkingen in de Aa. iliacae en in de bifurcatie. Vandaar dat de diameter en de buigzaamheid van de prothese kritieke variabelen zijn. Voorzienbare complicaties zijn een occlusie, perforatie, embolisatie, dissectie, ‘fausse route’ met hematoomvorming en actieve bloeding.

Ten tweede is de correcte plaatsing van de endoprothese essentieel. Deze bepaalt enerzijds of het beoogde doel – namelijk het aneurysma van de circulatie uit te sluiten – wordt bereikt. Anderzijds kan slechte plaatsing aanleiding geven tot obstructie van Aa. renales en van iliacale vaten.

Ten derde is de craniale en de caudale fixatie van de prothese aan intacte delen van de vaatwand belangrijk en daarmee het voorkómen van dislocatie. De fixatie zelf kan aanleiding geven tot perforatie en embolisatie van fragmenten van atheromateuze plaques bij een slechte wandkwaliteit van de aorta. Ook kan de dislocatie van de endoprothese aanleiding geven tot een ‘vals lumen’ en tot occlusie.

Ten vierde bepalen de coating en de adherentie-eigenschappen van de prothese de trombogeniteit ervan. Een andere belangrijke materiaaleigenschap is de stijfte. Alle vaatprothesen zetten in de loop van de tijd meer of minder uit. De transfemorale endoprothese moet opgevouwen worden ingebracht en soepel kunnen expanderen, wat ten koste gaat van de stijfte.

De lange-termijn-follow-up moet gericht zijn op klinische eindpunten die het mogelijk maken de behandeling te evalueren. Het is van grote waarde te kunnen beschikken over geëxplanteerde endoprothesen om vast te stellen of het gebruikte materiaal aan de gestelde eisen heeft voldaan. Dit veronderstelt een actief programma om de prothesen terug te krijgen en mogelijkheden tot materiaalanalyse. Het zal duidelijk zijn dat de beschikbaarheid van klinische informatie hiervoor uiterst relevant is.

Behandeling met transfemorale endoprotheseplaatsing als complexe technologie

Hoewel in onze verwende ogen de technische procedure qua uitvoering en risicocontrole eenvoudig mag lijken, dient voor een geslaagde introductie en verspreiding van deze behandeling nog een aantal essentiële voorwaarden te worden vervuld. Om deze redenen moet men toch spreken van complexe technologie. De behandeling met de transfemorale endoprothese wordt namelijk uitgevoerd door een multidisciplinair team van chirurgen en radiologen. Hierbij zijn er vragen omtrent de selectie van patiënten, de nazorg en – niet in de laatste plaats – de eindverantwoordelijkheid voor elk onderdeel van de teambehandeling. Anders dan bij de open chirurgische methode moeten de operateurs bijvoorbeeld relevante informatie missen met betrekking tot de kwaliteit van het aortaweefsel: de tactiele informatie ontbreekt, terwijl het werkveld twee- in plaats van driedimensionaal wordt gepresenteerd. Overigens is bij de ballondilatatie van slagaderen en kransvaten duidelijk geworden dat met oefening deze moeilijkheden te overwinnen zijn, terwijl bijvoorbeeld door middel van echografie van het vat additionele informatie kan worden verkregen. De complexiteit van de ingreep heeft consequenties voor de leercurve en de indicatiestelling.

De conventionele methode (laparotomie) kent bij geselecteerde aneurysmapatiënten een sterfte van omstreeks 5.19 Deze loopt snel op met toenemende patiëntleeftijd en toenemende ernst van de vaatafwijkingen. Vaak wordt een groot operatierisico gezien als de rechtvaardiging om een nog in ontwikkeling zijnde techniek toe te passen die ogenschijnlijk op korte termijn veiliger is: een 8 cm groot aorta-aneurysma bij een patiënt van omstreeks 80 jaar vormt dan een indicatie voor de toepassing van een nauwelijks geëvalueerde techniek. Hoewel misschien op korte termijn een aardig resultaat kan worden geboekt, is dit nog geenszins zeker met betrekking tot de langere termijn. Omgekeerd kan men stellen dat de veiligheidsmarges juist bij een jongere patiënt en in de beginfase van de ziekte het ruimst zijn. Dit zou ertoe kunnen leiden dat een aneurysma van slechts 3,5 tot 4 cm diameter de indicatie gaat vormen voor de transfemorale behandeling. De kans op sterfte door een behandeling in deze fase van de ziekte kan echter een onacceptabel veiligheidsrisico betekenen. Immers, afwachten en controleren vormen bij dit soort patiënten een veilig alternatief met een zeer geringe sterftekans. De introductie van nieuwe technologie vereist dus niet alleen een geslaagde technische uitvoering, maar ook een formulering van de correcte indicatiestelling.

Het programma ‘Ontwikkelingsgeneeskunde’ van de Ziekenfondsraad tracht een complete kwaliteitsanalyse van een nieuwe behandeling te realiseren. Het gaat hierbij om meer dan kostenplaatjes en kwaliteit-van-leven-bepalingen. De introductie van de laparoscopische cholecystectomie leert dat ook maatschappelijke en commerciële overwegingen een belangrijke rol spelen. Een mondiaal gebruikte stelling waarmee men nieuwe medische hulpmiddelen probeert te verkopen is dat bij beperkte en gecontroleerde introductie veel patiënten een comfortabele, zo niet levensreddende behandeling wordt onthouden. De drang van ziekenhuizen en van de beroepsgroep om de ontwikkelingen op het gebied van de technologie te blijven volgen rechtvaardigt – in hun ogen – de investering in instrumentarium, maar veroorzaakt ook patiëntenleed. Dat men te weinig geld heeft om de nieuwe technologie en de honoraria te betalen is een ondernemersrisico dat binnen een steeds competitiever markt, zoals die door overheid en ziektekostenverzekeraars wordt gepropageerd, op de koop toe moet worden genomen door de beroepsgroep. Mogelijk kan van wettelijke regelingen zoals de Wet Medische Experimenten, die reeds enige tijd in de maak is, een controlerend effect worden verwacht. Ook kan men denken aan procedures analoog aan de introductie van nieuwe geneesmiddelen, zoals deze in ons land en de Europese Unie zijn ontworpen en geaccepteerd.

Veiligheidsnormen

De veiligheidsnormen met betrekking tot transfemorale endoprothesebehandeling van een abdominaal aorta-aneurysma met het oogmerk van klinisch onderzoek kunnen als volgt worden samengevat:

– Het voornaamste doel is dat in samenspraak met de beroepsgroep of wetenschappelijke vereniging ervaring met de technologie wordt opgedaan en dat die ervaring onder collegae wordt verspreid om schadelijke effecten in de leerfase te beperken. Dit vraagt van de onderzoeker bereidheid trainingen te begeleiden, van de collegae bereidheid training te aanvaarden.

– Tevens verplicht de onderzoeker zich tot rapportage over de behandelde patiënten. Hierbij dienen patiëntenselectie, risicoprofiel, complicaties tijdens de procedure, lange-termijnresultaten en kosten-effectiviteitsaspecten aan bod te komen.

– Het team van onderzoekers moet voldoende kennis hebben van de gewenste en ongewenste materiaaleigenschappen van de prothese. Dit impliceert een betrokkenheid bij de ontwikkelingsfase van het produkt, inclusief feed-back et cetera. Materiaalkundigen en ingenieurs zullen deel uitmaken van de researchgroep.

– Er dient een ruime ondersteuning te zijn vanuit relevante disciplines.

– Uitvoering van het researchprogramma dient te resulteren in parallelle programma's waarin de overdracht van kennis, de indicatiestelling en de daadwerkelijke training van collega's centraal staan.

– Binnen het ziekenhuis dient optimale zorg voor de patiënt gewaarborgd te blijven. Deze zorg zou in het gedrang kunnen komen in geval van complexe innovatieve behandelingen door grotere multidisciplinaire teams.

Conclusie

De eisen van een wetenschappelijk verantwoorde evaluatie van nieuwe medische technologie, bijvoorbeeld verantwoorde blootstelling van patiënten aan eerste behandelingen met een transfemorale endoprotheseplaatsing, maken een uitgebreide infrastructuur en onderzoekservaring noodzakelijk. Het ligt voor de hand dat de beroepsgroep dan wel de beroepsvereniging op basis van zelfregulering daartoe richtlijnen ontwerpt. Met inachtneming van de daarbij van toepassing zijnde veiligheidsnormen kan wetenschappelijk verantwoorde en integrale toetsing door zowel academische als niet-academische klinieken worden uitgevoerd. De ervaringen met de laparoscopische cholecystectomie bevestigen het belang van de opstelling van richtlijnen door de beroepsgroep en (of) de wetenschappelijke verenigingen, van het beperken van schadelijke effecten in de leerfase, van adequate training en van gecontroleerde verspreiding van de technologie.

Naschrift

Recentelijk heeft de producent van de aortaprothese de produktie tijdelijk gestopt, omdat in Amerika een patiënt na een half jaar opnieuw moest worden geopereerd vanwege persisterende lekkage bij de distale verankering van de prothese. Er bleek een bevestigingshaakje afgebroken te zijn door metaalmoeheid.

Zoals wel vaker het geval is bij een ‘eerste-generatie-implantaat’ is er na vrij korte tijd bij een beperkt aantal implantaties reeds een dwingende reden om het produkt te verbeteren. Deze mogelijkheid is inherent aan het voor het eerst testen van een implantaat bij patiënten; ze dient dan ook zeer duidelijk te worden opgenomen in de informed consent. Meestal komt dit probleem ook aan de orde bij de beoordeling door de medisch-ethische commissie. De strategie om de schade voor de patiënt zo beperkt mogelijk te houden is globaal dezelfde.

Allereerst is volstrekte openheid tegenover de patiënt van belang. In de tweede plaats dienen medisch-ethische commissies, collegae en bestuurders van de onderzoeksinstelling te worden geïnformeerd. Het is duidelijk dat bij een dergelijk probleem met een prothese de onderzoeksleider zich persoonlijk met het lot van de patiënten dient te bemoeien. Dit betekent actief regelen en weinig delegeren. Veelal zijn er voldoende diagnostische mogelijkheden om enerzijds beginnend falen te detecteren en anderzijds de patiënt onder een reguliere, maar niet te belastende controle te houden.

Mocht de patiënt schade ondervinden, dan kan die financieel volledig worden gecompenseerd. Ook indien extra diagnostische tests en chirurgische ingrepen nodig zijn, worden de kosten daarvan door de opdrachtgever – in dit geval de producent van het implantaat – betaald. Meestal zijn er onderzoeksovereenkomsten gesloten waarin specifiek de kosten- en schadevergoedingsverplichting van de producent in een dergelijk geval zijn vastgelegd.

Interessant is natuurlijk de relatie tussen de teleurgestelde patiënt en de teleurgestelde dokter enerzijds en de producent, die voor de hand liggende problemen over het hoofd heeft gezien, anderzijds. Indien ziekenhuizen of klinische onderzoeksgroepen zich structureel verbinden tot het uittesten van implantaten bij patiënten is het van belang dat zij zich voorzien van voldoende technische kennis om over details met de ontwerpers en producenten van het implantaat van gedachten te kunnen wisselen. Immers, in geval van problemen of onvolkomenheden dient adequate terugkoppeling plaats te vinden, opdat zo snel mogelijk verbeteringen kunnen worden aangebracht.