Geactiveerd proteïne C, stolling, ontsteking en de behandeling van ernstige sepsis

Opinie
S.J.H. van Deventer
D. Pajkrt
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:613-6
Abstract
Download PDF

Sepsis is een gegeneraliseerde ontstekingsreactie ten gevolge van een bacteriële of virale infectie; deze reactie leidt tot ernstige weefselhypoxie en orgaanschade. Aangenomen wordt dat de heftige ontstekingsreactie het gevolg is van activering van het immunologische systeem door bacteriële bestanddelen (endotoxinen, exotoxinen, peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur) waardoor verschillende cascaden van ontstekingsmediatoren worden aangezet.1 Hierbij spelen proïnflammatoire cytokinen, zoals tumornecrosefactor-? (TNF-?) en interleukine-1? een belangrijke rol.

Ontsteking en stolling zijn fylogenetisch oude en relatief goed geconserveerde systemen, die elkaar op verschillende wijzen beïnvloeden. Ontsteking veroorzaakt activering van stolling en fibrinolyse; hiervan zijn verschillende oorzakelijke moleculaire interacties in de afgelopen jaren opgehelderd. Stolling ten gevolge van ontsteking verloopt vrijwel uitsluitend via de extrinsieke route, wordt geïnitieerd door het weefselfactor-factor-VIIa-complex en leidt uiteindelijk tot intravasculaire trombinevorming.2-5 De fibrinolyse die optreedt bij ontstekingsreacties wordt niet door (componenten van) de stollingscascade geactiveerd, maar direct door cytokinen zoals TNF-?.6 Componenten van de stollingscascade, in het bijzonder trombine, veroorzaken op hun beurt verhoogde productie van ontstekingsbevorderende cytokinen (interleukine-6 en TNF-?) en ook hierdoor zijn stolling en ontsteking nauw met elkaar verbonden.7-9

Proteïne C is een endogeen eiwit dat de stolling remt door inactivering van factor Va en VIIIa en de fibrinolyse bevordert door remming van plasminogeenactivator-‘inhibitor’ en ‘thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor’.10-12 Deze functies van proteïne C vereisen activering door een complex van membraangebonden trombomoduline en trombine, en de remming van Va en VIIa is afhankelijk van de aanwezigheid van de cofactor proteïne S. Heterozygote proteïne-C-deficiëntie is een bekende risicofactor voor diepe veneuze trombose. Kinderen met homozygote proteïne-C-deficiëntie krijgen huidnecrose (purpura fulminans) ten gevolge van trombose van de huidarteriolen.13 14

Meningokokkensepsis is een bijzondere vorm van sepsis, die gekenmerkt wordt door hoge plasmaconcentraties van endotoxinen en proïnflammatoire cytokinen. Vrijwel alle patiënten met een shock ten gevolge van meningokokkensepsis hebben een ernstige proteïne-C-deficiëntie. De circulerende-proteïne-C-waarden hebben in deze situatie een goede voorspellende waarde voor het optreden van huidnecrose en voor de overleving: een proteïne-C-waarde lager dan 10 van de referentiewaarde hangt samen met een sterftekans van meer dan 90.15 Een minder ernstige proteïne-C-deficiëntie, die in het algemeen niet de oorzaak is van fulminante intravasale stolling, treedt op bij de meeste patiënten met niet door meningokokken veroorzaakte sepsis.

sepsisbehandeling met geactiveerd proteïne c

De kennis van de pathogenese van sepsis is in de afgelopen 20 jaar spectaculair toegenomen en als gevolg hiervan zijn tal van nieuwe therapeutische interventies ontwikkeld. Ondanks een grote inzet van tal van onderzoekers en aanzienlijke investeringen van de farmaceutische industrie is het niet gelukt om aan te tonen dat de sterfte ten gevolge van sepsis kan worden verminderd door remming van de ontstekingsreactie.16-19 Wel is in de afgelopen 20 jaar de sterfte van met placebo behandelde patiënten in deze klinische onderzoeken verminderd van ongeveer 50 tot 30, waarschijnlijk ten gevolge van verbeteringen van de intensieve behandelingsmethoden.

Tegen deze achtergrond is het opmerkelijk dat een onlangs gepubliceerd groot gecontroleerd onderzoek aantoonde dat behandeling van sepsispatiënten met geactiveerd proteïne C een daling van de sterfte tot gevolg had.20 In dit onderzoek werden patiënten geïncludeerd die voldeden aan algemeen erkende klinische maatstaven en laboratoriumcriteria van sepsis. De meeste patiënten hadden Gram-positieve of -negatieve infecties gelokaliseerd in long of buik en bij ongeveer 30 werden bacteriën uit het bloed gekweekt. De onderzoekspopulatie bestond uit ernstig zieke patiënten: ongeveer 75 werd mechanisch beademd, ongeveer 70 had hypotensie en werd behandeld met vasopressoren en de gemiddelde ‘Acute physiology and chronic health evaluation’ (APACHE)-II-score was hoog (: 25). Alle patiënten werden behandeld volgens de in de deelnemende centra gebruikelijke standaard en daarnaast met een 96 h durende infusie van geactiveerd proteïne C (24 ?g/kg/h) of placebo. Om in het onderzoek geïncludeerd te kunnen worden moest er ook een (sterk vermoeden van een) infectie bestaan, in combinatie met criteria voor het systemische inflammatoire-responssyndroom (SIRS) en aangetoonde disfunctie van tenminste één orgaan of systeem (cardiovasculair, renaal of respiratoir falen, trombocytopenie, of onverklaarde metabole acidose).21 Patiënten die met therapeutische heparinedoseringen werden behandeld, een verhoogd bloedingsrisico of een tevoren bekende verhoogde stollingsneiging hadden, werden uitgesloten. Het statistische plan van het onderzoek voorzag in inclusie van 2280 patiënten, maar als gevolg van de uitkomst van een geprotocolleerde tweede interimanalyse werd het onderzoek stopgezet, waardoor uiteindelijk in totaal 1690 patiënten in het onderzoek werden opgenomen.

De analyse van de totale onderzoekspopulatie toonde aan dat de sterfte, gemeten 28 dagen na de inclusie, bij de met geactiveerd proteïne C behandelde patiënten 24,7 bedroeg en 30,8 in de placebogroep. Dat betekent een absolute vermindering van 6,1 (p = 0,005) en een vermindering van het relatieve risico van 19,4 (95-betrouwbaarheidsinterval: 6,6-30,5). In de met geactiveerd proteïne C behandelde groep, maar niet bij de met placebo behandelde patiënten, werd gedurende de infusie een significante daling waargenomen van de d-dimerenplasmaconcentratie; dit wijst op een vermindering van de intravasculaire vorming van fibrine. Tevens verminderde de interleukine-6-serumconcentratie significant meer bij de met geactiveerd proteïne C dan bij de met placebo behandelde patiënten. De behandeling werd goed verdragen en de enige belangrijke bijwerking was een niet-significante toename van het aantal patiënten met ernstige bloedingen (3,5 in de geactiveerdproteïne-C-groep versus 2 in de placebogroep; p = 0,06).

Het onderzoek leverde een opvallende bevinding op: hoewel de meeste in het onderzoek geïncludeerde patiënten ten gevolge van de sepsis proteïne-C-deficiëntie hadden en patiënten met een proteïne-C-deficiëntie een slechtere prognose hadden, verminderde proteïne-C-behandeling ook de sterfte van patiënten met een normale concentratie bij het begin van de behandeling (van 26,7 naar 15,6; p = 0,06).

Dit goed uitgevoerde onderzoek toont ondubbelzinnig aan dat infusie van geactiveerd proteïne C de sterfte van patiënten met ernstige sepsis vermindert. Bij patiënten met een aangetoonde infectie die voldoen aan de criteria voor SIRS en verminderde functie van tenminste één orgaansysteem hebben, is er een goede indicatie voor behandeling met geactiveerd proteïne C in een dosering van 24 ?g/kg/h gedurende 96 h. Het roept ook verschillende vragen op.

Zo is het nog niet duidelijk of geactiveerd proteïne C veilig kan worden toegediend aan patiënten met een verhoogde bloedingsneiging of tijdens behandeling met therapeutische heparinedoses. Op grond van het huidige onderzoek kan ook niet worden geconcludeerd dat behandeling met geactiveerd proteïne C bij meningokokkensepsis effectief is. In een klein en niet-gecontroleerd onderzoek bij kinderen en volwassenen met meningokokkensepsis werd echter een opvallend lage sterfte waargenomen bij met geactiveerd proteïne C behandelde patiënten.22 Ongetwijfeld zal behandeling met geactiveerd proteïne C gepaard gaan met aanzienlijke kosten. Het lijkt redelijk om zowel patiënten met een a priori goede prognose als patiënten in een eindstadium van hun ziekte van deze behandeling uit te sluiten. Omdat de kosten van de behandeling nog niet bekend zijn, is het niet mogelijk om een schatting te geven van de kosten en de baten of van kosteneffectiviteit.

werkingsmechanisme

Een andere, belangrijke, vraag betreft het werkingsmechanisme. Eerdere onderzoeken naar de effectiviteit van remming van de stollingscascade bij patiënten met sepsis hebben niet geleid tot een significante daling van de sterfte. Hoewel infusie van geactiveerd proteïne C een duidelijke vermindering van de intravasculaire fibrinevorming teweegbracht, verminderde de behandeling ook de sterfte van patiënten met een normale proteïne-C-concentratie. Op grond van deze gegevens is het waarschijnlijk dat de gunstige effecten van behandeling met geactiveerd proteïne C niet uitsluitend berusten op remming van de intravasculaire trombinevorming.

Inmiddels zijn er tal van aanwijzingen dat geactiveerd proteïne C - onafhankelijk van het effect op trombinevorming - ontstekingsremmende eigenschappen heeft. In vitro remt geactiveerd proteïne C de productie van TNF-? door monocyten na stimulatie met endotoxine en interfereert het met de binding van neutrofiele granulocyten aan endotheelcellen.23-26 In een baanbrekend onderzoek toonden Fletcher Taylor en Charles Esmon al in 1987 aan dat behandeling met geactiveerd proteïne C bij bavianen met sepsis een belangrijk ontstekingsremmend effect had.27 In de afgelopen jaren zijn de onderliggende moleculaire interacties die hiervoor van belang zijn door de groep van Charles Esmon in belangrijke mate opgehelderd. Aangetoond werd dat verschillende cellen, waaronder endotheelcellen, een receptor hebben voor geactiveerd proteïne C, de endotheliale proteïne-C-receptor (EPCR) genaamd, die de activering van proteïne C door het trombomoduline-trombinecomplex versterkt.28 Nog ongepubliceerde resultaten van experimenten verricht door de groep van Esmon tonen aan dat geactiveerd proteïne C na binding aan de EPCR in de cel opgenomen wordt en naar de celkern getransporteerd. Door nog niet opgehelderde interacties heeft dit een ontstekingsremmend effect, mogelijk door remming van factoren die verantwoordelijk zijn voor verhoogde transcriptie van proïnflammatoire cytoki-nen.

Een fraai voorbeeld van het belang van een normale functie van de EPCR bij sepsis is de bevinding dat toediening van EPCR-blokkerende antistoffen de sterfte bij experimentele sepsis belangrijk verhoogt.29 Het is daarom een aantrekkelijke hypothese dat de gunstige effecten van geactiveerd proteïne C bij ernstige sepsis tenminste gedeeltelijk verklaard worden door (stollingsonafhankelijke) binding aan de EPCR. De meeste ontstekingsremmende effecten van proteïne C vereisen activering van het eiwit door het trombomoduline-trombinecomplex dat evenals de EPCR door endotheelcellen tot expressie wordt gebracht.

Hoewel hierover niet veel gegevens beschikbaar zijn, lijkt de activering van proteïne C bij de meeste patiënten met sepsis geen limiterende stap te zijn en men kan zich daarom afvragen of hetzelfde effect bereikt kan worden door infusie van niet-geactiveerd proteïne C. Het antwoord op deze vraag is vooralsnog niet bekend, maar op grond van het gegeven dat de distributie van trombomoduline en de EPCR in de verschillende vaatbedden sterk verschilt, bestaat er wellicht een voorkeur voor het gebruik van geactiveerd proteïne C.30

Samengevat is het betreffende onderzoek naar de effectiviteit van behandeling met proteïne C bij ernstig zieke patiënten met sepsis van groot belang voor het begrip van de pathogenese van sepsis en een doorbraak op het gebied van de behandeling ervan.

Literatuur
  1. Poll T van der, Speelman P, Deventer SJH van. Immunologiein de medische praktijk. VIII. De rol van cytokinen in de pathogenese vanbacteriële infectieziekten. NedTijdschr Geneeskd 1998;142:14-7.

  2. Levi M, Cate H ten, Bauer KA, Poll T van der, EdgingtonTS, Büller HR, et al. Inhibition of endotoxin-induced activation ofcoagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissuefactor antibody in chimpanzees. J Clin Invest 1994;93:114-20.

  3. Levi M, Cate H ten. Disseminated intravascularcoagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92.

  4. Jonge E de, Dekkers PE, Creasey AA, Hack CE, Paulson SK,Karim A, et al. Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibitscoagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokineresponse during human endotoxemia. Blood 2000;95:1124-9.

  5. Franco RF, Jonge E de, Dekkers PE, Timmerman JJ, Spek CA,Deventer SJH van, et al. The in vivo kinetics of tissue factor messenger RNAexpression during human endotoxemia: relationship with activation ofcoagulation. Blood 2000;96:554-9.

  6. Poll T van der, Levi M, Büller HR, Deventer SJH van,Boer JP de, Hack CE, et al. Fibrinolytic response to tumor necrosis factor inhealthy subjects. J Exp Med 1991;174:729-32.

  7. Gordon JR, Zhang X, Stevenson K, Cosford K. Thrombininduces IL-6 but not TNFalpha secretion by mouse mast cells: threshold-levelthrombin receptor and very low level FcepsilonRI signaling synergisticallyenhance IL-6 secretion. Cell Immunol 2000;205:128-35.

  8. Anrather D, Millan MT, Palmetshofer A, Robson SC, Geczy C,Ritchie AJ, et al. Thrombin activates nuclear factor-kappaB and potentiatesendothelial cell activation by TNF. J Immunol 1997; 159:5620-8.

  9. Kranzhofer R, Clinton SK, Ishii K, Coughlin SR, Fenton 2ndJW, Libby P. Thrombin potently stimulates cytokine production in humanvascular smooth muscle cells but not in mononuclear phagocytes. Circ Res1996;79:286-94.

  10. Esmon CT. The regulation of natural anticoagulantpathways. Science 1987;235:1348-52.

  11. Mosnier LO, Meijers JC, Bouma BN. Regulation offibrinolysis in plasma by TAFI and protein C is dependent on theconcentration of thrombomodulin. Thromb Haemost 2001;85:5-11.

  12. Esmon CT. The endothelial cell protein C receptor. ThrombHaemost 2000;83:639-43.

  13. Reitsma PH. Protein C deficiency: from gene defects todisease. Thromb Haemost 1997;78:344-50.

  14. Marciniak E, Wilson HD, Marlar RA. Neonatal purpurafulminans: a genetic disorder related to the absence of protein C in blood.Blood 1985;65:15-20.

  15. Fijnvandraat K, Derkx B, Peters M, Bijlmer R, Sturk A,Prins MH, et al. Coagulation activation and tissue necrosis in meningococcalseptic shock: severely reduced protein C levels predict a high mortality.Thromb Haemost 1995;73:15-20.

  16. Fisher jr CJ, Dhainaut JF, Opal SM, Pribble JP, Balk RA,Slotman GJ, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in thetreatment of patients with sepsis syndrome. Results from a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Phase III rhIL-1ra Sepsis SyndromeStudy Group. JAMA 1994;271:1836-43.

  17. Fisher jr CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA,Sadoff JC, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factorreceptor:Fc fusion protein. The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. NEngl J Med 1996;334:1697-702.

  18. Abraham E. Why immunomodulatory therapies have not workedin sepsis. Intensive Care Med 1999;25:556-66.

  19. Deventer SJH van. Waarom slaagt de immunotherapie vansepsis niet? Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:548-9.

  20. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, DhainautJF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant humanactivated protein C for severe sepsis. N Engl J Med2001;344:699-709.

  21. Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolutionin our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS)and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Ann Intern Med1996;125:680-7.

  22. White B, Livingstone W, Murphy C, Hodgson A, Rafferty M,Smith OP. An open-label study of the role of adjuvant hemostatic support withprotein C replacement therapy in purpura fulminans-associatedmeningococcemia. Blood 2000;96:3719-24.

  23. Kurosawa S, Esmon CT, Stearns-Kurosawa DJ. The solubleendothelial protein C receptor binds to activated neutrophils: involvement ofproteinase-3 and CD11b/CD18. J Immunol 2000;165:4697-703.

  24. Grey ST, Tsuchida A, Hau H, Orthner CL, Salem HH, HancockWW. Selective inhibitory effects of the anticoagulant activated protein C onthe responses of human mononuclear phagocytes to LPS, IFN-gamma, or phorbolester. J Immunol 1994;153:3664-72.

  25. Grey ST, Hancock WW. A physiologic anti-inflammatorypathway based on thrombomodulin expression and generation of activatedprotein C by human mononuclear phagocytes. J Immunol1996;156:2256-63.

  26. Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Murakami K, Harada N, JohnoM, et al. Activated protein C reduces the severity of compression-in-ducedspinal cord injury in rats by inhibiting activation of leukocytes. J Neurosci1998;18:1393-8.

  27. Taylor jr FB, Chang A, Esmon CT, D'Angelo A,Vigano-D’Angelo S, Blick KE. Protein C prevents the coagulopathic andlethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon. J Clin Invest1987;79:918-25.

  28. Esmon CT, Xu J, Gu JM, Qu D, Laszik Z, Ferrell G, et al.Endothelial protein C receptor. Thromb Haemost 1999;82:251-8.

  29. Taylor jr FB, Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Ferrell G,Chang AC, Laszik Z, et al. The endothelial cell protein C receptor aids inhost defense against Escherichia coli sepsis. Blood 2000;95:1680-6.

  30. Laszik Z, Mitro A, Taylor jr FB, Ferrell G, Esmon CT.Human protein C receptor is present primarily on endothelium of large bloodvessels: implications for the control of the protein C pathway. Circulation1997;96:3633-40.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: prof.dr.S.J.H.van Deventer, gastro-enteroloog.

Afd. Kindergeneeskunde: mw.dr.D.Pajkrt, arts.

Contact prof.dr.S.J.H.van Deventer

Gerelateerde artikelen

Reacties

A.K.M.
Bartelink

Amersfoort, april 2001,

De hoge sterfte bij sepsis en septische shock wordt verklaard door een gegeneraliseerde ontstekingsreactie met activatie van onder meer het cytokinenetwerk en de stollingscascade. Endotheelschade, intravasale stolling, weefselhypoxie en orgaanfalen zijn het gevolg. Vele pogingen bij septische patiënten de ontstekingsreactie te remmen en zo de overleving te verbeteren faalden. In dit licht lijken de recente resultaten van de behandeling met geactiveerd proteïne C een doorbraak. Dit eiwit heeft zowel een remmend effect op de stolling als anti-inflammatoire eigenschappen. In een grootschalig, gerandomiseerd en dubbelblind uitgevoerd onderzoek werd met geactiveerd proteïne C bij patiënten met sepsis een reductie in sterfte van 6,1% verkregen.1 Naast deze daling in sterfte draagt het onderzoek ook bij aan onze kennis over de interactie tussen ontsteking en stolling.

Zoals vaker roepen nieuwe bevindingen ook nieuwe vragen op. Enkele van deze vragen zijn reeds verwoord in het heldere commentaar van Van Deventer en Pajkrt (2001:613-6). Meer dan deze auteurs waren wij echter verbaasd over het ontbreken van verschil in sterfte tussen patiënten met en zonder proteïne-C-deficiëntie. Bij een groot deel van de onderzochte patiënten was door de sepsis de plasmaconcentratie proteïne C verlaagd. Het is bekend dat een lage proteïne-C-waarde samenhangt met een slechte afloop. In tegenstelling tot wat wij verwachtten, werd in deze patiëntengroep echter geen hogere overlevingswinst geboekt. Merkwaardigerwijs leek het gunstige effect van geactiveerd proteïne C bij de patiënten zonder deficiëntie zelfs duidelijker. Een en ander is moeilijk te rijmen met het veronderstelde werkingsmechanisme. Verder onderzoek is dan ook aangewezen.

Van praktischer aard zijn de volgende vragen. Welke patiënten komen voor de behandeling met geactiveerd proteïne C in aanmerking en hoe is de kosten-batenverhouding? Het ligt voor de hand de therapie in eerste instantie te reserveren voor die patiënten van wie de kenmerken overeenkomen met de in het onderzoek gebruikte inclusiecriteria. Immers, alleen bij deze patiëntencategorie werd een gunstig effect aangetoond. Dit betekent dat bijvoorbeeld patiënten jonger dan 18 jaar en degenen met een hemorragische diathese of recente trombo-embolie vooralsnog worden uitgesloten van behandeling. Hetzelfde geldt voor de direct postoperatieve periode (< 12 uur). Ook voor sepsis met ernstige intravasale stolling (trombocytenaantal < 30 × 109/l) is de therapie niet gevalideerd en gezien de bloedingsrisico's mogelijk zelfs riskant.

De ontwikkelingskosten van het recombinant geactiveerd proteïne C en de thans reeds indrukwekkende promotionele activiteiten van de fabrikant zullen zich ongetwijfeld vertalen in een hoge kostprijs. Ook in dit opzicht is een goede indicatiestelling belangrijk. Zelf neigen wij ertoe het preparaat niet toe te passen bij patiënten met bijvoorbeeld een lage ziektescore (‘Acute physiology and chronic health evaluation’; APACHE II) of urosepsis. Met de huidige behandelingsmogelijkheden worden bij deze groep immers goede resultaten behaald. Om nu te voorkomen dat per ziekenhuis een ander beleid wordt gevoerd, is het van groot belang dat voor de introductie van het preparaat landelijke richtlijnen worden ontwikkeld voor de toepassing ervan. Het is raadzaam dat intensivisten samen met de Werkgroep Immunotherapie Nederland hier het voortouw nemen.

A.K.M. Bartelink
M. van Deuren
Literatuur
  1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709.

A.R.H.
van Zanten

Ede, mei 2001,

Graag willen wij reageren op de voortreffelijke en snelle bijdrage van de collegae Van Deventer en Pajkrt (2001:613-6) over de opmerkelijke resultaten van het PROWESS-onderzoek1 die op 8 maart 2001 in New England Journal of Medicine werden gepubliceerd. In dit multicentrische placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoek werden 1690 intensive-carepatiënten met een ernstige sepsis geïncludeerd. Het onderzoek toonde overtuigend aan dat de infusie van recombinant humaan geactiveerd proteïne C (rhAPC), 24 μg/kg/h, gedurende 96 h, het sterfterisico na 28 dagen met 19,4&percnt; verminderde, van 30,8&percnt; naar 24,7&percnt;. Vertaald naar de klinische praktijk betekent dit dat wanneer 16 patiënten met ernstige sepsis behandeld worden met rhAPC één extra leven wordt gered. De bijwerkingen, zoals bloedingcomplicaties, waren gering en hingen in vrijwel alle gevallen samen met invasieve ingrepen. De morbiditeitkenmerken (duur van beademing, verblijfsduur op de intensive-careafdeling, duur van de totale verpleging in het ziekenhuis) van de - grotere - groep overlevenden die behandeld waren met rhAPC waren vergelijkbaar met die van de overlevenden in de placebogroep. Concreet betekent dit dat behandeling met rhAPC resulteert in meer patiënten die de ernstige sepsis overleven zonder dat zij meer intensive-care- of ziekenhuisligdagen nodig hebben voor het herstel. Verondersteld mag worden dat indien dit middel geregistreerd wordt voor klinische toepassing, dit belangrijke implicaties zal hebben voor de klinische praktijk op de intensive-careafdelingen. Daarom heeft de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) een commissie in het leven geroepen met de opdracht een richtlijn voor te bereiden voor het gebruik van rhAPC op de Nederlandse intensive-careafdelingen. Ofschoon het natuurlijk in eerste instantie voor de hand lijkt te liggen de inclusiecriteria van het genoemde onderzoek te vertalen naar de indicatie voor toepassing, lijkt bijvoorbeeld gezien de samenstelling van de onderzoekspopulatie (met 54&percnt; de long als infectiefocus en 10&percnt; urosepsis) een nader oordeel gewenst, gezien de patiëntensamenstelling op de Nederlandse intensive-careafdelingen. Na de voorbereidende werkzaamheden zal de richtlijn via de commissie Protocollen- en Richtlijnontwikkeling van de NVIC op de gebruikelijke wijze worden vastgesteld.2 De commissie Richtlijnontwikkeling rhAPC is desgewenst beschikbaar voor adviezen aan overheden en zorgverzekeraars. Momenteel zal in Nederland meer ervaring opgedaan worden met de behandeling van ernstige sepsispatiënten met rhAPC. Twaalf intensive-careafdelingen in Nederland zijn inmiddels betrokken bij een niet-geblindeerd onderzoek, dat meer gegevens over potentiële bijwerkingen van rhAPC bij ernstige sepsispatiënten in de klinische praktijk zal genereren.

A.R.H. van Zanten
J. Bakker
P.C.M. van den Berg
A.R.J. Girbes
S.J. van Leeuwen,
Literatuur
  1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.

  2. Protocollencommissie Nederlandse Vereniging Intensive Care (NVIC). Standpunten, richtlijnen en protocollen: begripsbepaling en status binnen de NVIC. NVIC Monitor 1999;5:16-7.

A.
Ott

Rotterdam, juli 2001,

In de dubbelblinde ‘Recombinant human protein C worldwide evaluation in severe sepsis’(PROWESS)-trial bleek de sterfte bij de met geactiveerd proteïne C behandelde sepsispatiënten statistisch significant lager dan in de placebogroep.1 Al voor verschijning van de oorspronkelijke studie kondigde de pers een opzienbarende nieuwe therapie voor ernstige sepsis aan. Sinds de publicatie verschijnen er enthousiaste commentaren,2 in dit tijdschrift van de hand van Van Deventer en Pajkrt (2001:613-6), met ingezonden brieven van Bartelink en Van Deuren en van Van Zanten et al. (2001:1178-9). In deze reacties worden de conclusies van de oorspronkelijke studie zonder meer overgenomen.

Het artikel bevat echter enkele omissies. De belangrijkste is het onvermeld laten van de verschillen tussen de placebo- en de behandelingsgroep. Goede randomisatie waarborgt een eerlijke verdeling van patiënten in beide trialarmen. In de PROWESS-studie is de placebogroep echter duidelijk in het nadeel. Zo komen 8 van de 9 preëxistente aandoeningen meer in de placebo- dan in de behandelingsgroep voor, onder andere decompensatio cordis (p = 0,038), COPD (p = 0,065) en kanker (p = 0,062). Ook waren in de placebogroep vaker mechanische beademing (p = 0,039) en toediening van vasopressoren nodig (p = 0,066). De a-prioristerftekans lijkt dus groter in de placebo- dan in de behandelingsgroep.

Een betere overleving zou men vooral tijdens of kort na de 4 dagen durende toediening van geactiveerd proteïne C verwachten. Het verschil in totale sterfte (‘all cause mortality’) wordt echter pas na weken statistisch significant. Het is niet denkbeeldig dat het frequenter vóórkomen van onder andere decompensatio cordis en kanker in de placebogroep voor oversterfte heeft gezorgd. Opvallend is ook het in de placebogroep vaker ontbreken van stollings- en ontstekingsparameters. Hiervan is de betekenis niet direct duidelijk, maar als bijvoorbeeld placebo- vaker dan medicamenttoewijzing plaatsvond op hectische momenten of in de avonduren, kan dit wijzen op een ongunstiger uitgangspositie van de placebogroep. Er is, kortom, reden te twijfelen aan de gerapporteerde mate van bescherming door geactiveerd proteïne C. Dit is verontrustend omdat in kosteneffectiviteitanalysen een enkele procenten geringere risicoreductie het verschil kan uitmaken tussen acceptatie of afwijzing van geactiveerd proteïne C voor de standaardbehandeling.

Eerdere veelbelovende middelen bij sepsis zijn in vervolgstudies steeds minder gunstig gebleken dan aanvankelijke resultaten suggereerden. Het probleem met geactiveerd proteïne C is dat wij het moeten doen met de huidige cijfers; er zal geen nieuwe trial plaatsvinden. Van de 11 auteurs van het oorspronkelijke artikel zijn er 8 betrokken bij de producent van het middel, Eli Lilly; 2 zijn aandeelhouder. De publicatie zal de firma ongetwijfeld enorme revenuen bezorgen. Het is jammer dat bij dergelijke studies de complete uitkomstdata niet vrij beschikbaar zijn. Wellicht zou heranalyse door onpartijdige onderzoekers tot een genuanceerder inzicht leiden in de werkelijke waarde van geactiveerd proteïne C voor de behandeling van ernstige sepsis.

A. Ott
Literatuur
  1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709.

  2. Matthay MA. Severe sepsis - a new treatment with both anticoagulant and antiinflammatory properties &lsqb;letter&rsqb;. N Engl J Med 2001; 344:759-62.