Geactiveerd proteïne C, stolling, ontsteking en de behandeling van ernstige sepsis

- During the past 20 years several treatments designed to reduce inflammatory responses to sepsis have been unsuccessful. Sepsis results from a generalised inflammatory and procoagulant response to an infection. Activated protein C, a component of the anticoagulant system, is an anti-thrombotic serine protease with anti-inflammatory properties. A recently published study reported the results of a large clinical trial in which recombinant human activated protein C significantly reduced mortality in patients with severe sepsis. Treatment with activated protein C also reduced circulating D-dimer and IL-6 levels, which are markers of coagulation activation and inflammation. There are several reasons why activated protein C could be effective in sepsis. Firstly, reduced levels of protein C are found during sepsis and are associated with an increased risk of death. Secondly, activated protein C can directly inhibit factors Va and VIIIa, resulting in decreased thrombin formation. Finally, activated protein C can reduce plasminogen activator inhibitor 1, thereby stimulating fibrinolysis. In addition to these effects on thrombin formation, activated protein C directly reduces pro-inflammatory responses by as yet unknown mechanisms.

Sepsis is een gegeneraliseerde ontstekingsreactie ten gevolge van een bacteriële of virale infectie; deze reactie leidt tot ernstige weefselhypoxie en orgaanschade. Aangenomen wordt dat de heftige ontstekingsreactie het gevolg is van activering van het immunologische systeem door bacteriële bestanddelen (endotoxinen, exotoxinen, peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur) waardoor verschillende cascaden van ontstekingsmediatoren worden aangezet.1 Hierbij spelen proïnflammatoire cytokinen, zoals tumornecrosefactor-? (TNF-?) en interleukine-1? een belangrijke rol.

Ontsteking en stolling zijn fylogenetisch oude en relatief goed geconserveerde systemen, die elkaar op verschillende wijzen beïnvloeden. Ontsteking veroorzaakt activering van stolling en fibrinolyse; hiervan zijn verschillende oorzakelijke moleculaire interacties in de afgelopen jaren opgehelderd. Stolling ten gevolge van ontsteking verloopt vrijwel uitsluitend via de extrinsieke route, wordt geïnitieerd door het weefselfactor-factor-VIIa-complex en leidt uiteindelijk tot intravasculaire trombinevorming.2-5 De fibrinolyse die optreedt bij ontstekingsreacties wordt niet door (componenten van) de stollingscascade geactiveerd, maar direct door cytokinen zoals TNF-?.6 Componenten van de stollingscascade, in het…