Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling in vivo

Klinische praktijk
Ester C. Löwenberg
Arne W.J.H. Dielis
Joost C.M. Meijers
Hugo ten Cate
Marcel Levi
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Nieuwe kennis over de bloedstolling in het menselijk lichaam en de veelsoortige verbanden die bestaan tussen stolling, fibrinolyse en ontsteking hebben de inzichten in deze mechanismen en daaraan gerelateerde aandoeningen ingrijpend gewijzigd.

In dit artikel behandelen wij de functionele interacties tussen deze systemen en de sleutelrol die bepaalde eiwitten daarin spelen, zoals trombine en verschillende fysiologische stollingsremmers.

Trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI) is een recent beschreven enzym dat stolsels stabiliseert door de fibrinolyse te remmen. Het remt tevens de ontstekingsactiviteit door inactivatie van complementfactor C5a.

Stollingsfactor XII blijkt eveneens een rol te spelen bij de stolselstabilisatie, de fibrinolyse, de regulatie van de vaatpermeabiliteit en bij ontsteking.

De laatste jaren heeft men belangrijke nieuwe inzichten gekregen in de werking van de bloedstolling in het menselijk lichaam, onder normale en pathologische omstandigheden. Zo bleek de ‘klassieke’ veronderstelling van een intrinsieke en een extrinsieke stollingsroute onjuist te zijn; de bloedstolling lijkt exclusief in gang gezet te worden via weefseltromboplastine, internationaal aangeduid als ‘tissue factor’ (TF). Hierover hebben wij eerder in het Tijdschrift gerapporteerd.1

In dit artikel geven wij een kort overzicht van recente ontwikkelingen op het gebied van de bloedstolling. Drie actuele onderwerpen stellen wij aan de orde: de intensieve wederzijdse relatie tussen stolling en ontsteking; nieuwe inzichten in de functie van het ‘oude’ intrinsieke systeem; en trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI), een relatief nieuwe factor die een belangrijke schakel vormt tussen stolling en fibrinolyse.

Stolling en ontsteking: een intensieve, wederzijdse relatie

Bij verschillende vasculaire aandoeningen, zoals trombose en atherosclerose, speelt zowel activatie van de bloedstolling als ontstekingsactiviteit een belangrijke rol. De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat er een sterke wederzijdse interactie tussen deze twee processen bestaat.2

Activering van stolling door ontsteking

De door ontsteking geïnduceerde activering van stolling en de resulterende afzetting van fibrine zijn fysiologische beschermingsmechanismen. Deze hebben als doel de binnendringende micro-organismen af te remmen en de ontstekingsreactie die daarop ontstaat, in te perken. Als de ontstekingsreactie uit de hand loopt en gepaard gaat met een excessieve stollingsactivering, kan de fibrinevorming op zichzelf tot ziekte leiden. Een voorbeeld hiervan is de verhoogde stollingsneiging die kan optreden bij ernstige infecties zoals sepsis, en die bijdraagt aan microvasculaire obstructie en orgaanfalen. Deze vorm van gegeneraliseerde stollingsactivering kan ontaarden in diffuse intravasale stolling.3

Tissue factor

Bij het in gang zetten van de stollingsactivering door ontsteking speelt TF een essentiële rol. Zo blijkt bij experimentele endotoxinemie en bacteriëmie dat blokkade van de TF-activiteit de trombinevorming volledig remt.4 5 Normaal gesproken komt TF alleen in aantoonbare hoeveelheden tot expressie in weefsels die geen direct contact maken met bloed, zoals de adventitia van grotere bloedvaten. Bij stollingsactivering door ontsteking induceren pro-inflammatoire cytokinen een toename van de TF-expressie in geactiveerde mononucleaire cellen in de circulatie en endotheelcellen in de vaatwand.6

Trombinevorming

Wanneer TF in direct contact komt met bloed, vormt het een complex met geactiveerde factor VII (TF-factor VIIa-complex). Dit complex zet factor X om in de actieve vorm, factor Xa (figuur 1). Onder invloed van factor Xa worden kleine hoeveelheden trombine gevormd, waardoor bloedplaatjes en de essentiële cofactoren V en VIII kunnen worden geactiveerd. Op het oppervlak van de geactiveerde bloedplaatjes kan vervolgens een veel grotere hoeveelheid trombine worden gevormd, omdat factor Xa daar, anders dan bij de directe activatie door het TF-factor VIIa-complex, langs een indirecte route gevormd wordt.

Figuur 1

De indirecte route voor factor Xa-vorming verloopt via activatie van factor IX door het TF-factor VIIa-complex (zie figuur 1). Factor Xa vormt op zijn beurt, in aanwezigheid van calciumionen, samen met cofactor Va het zogenaamde protrombinasecomplex, dat de omzetting van protrombine tot trombine katalyseert. De vorming van trombine, een van de hoofdrolspelers in het stollingsproces (figuur 2), leidt onder meer tot de afzetting van fibrine. Wanneer trombocyten door trombine geactiveerd zijn, brengen ze P-selectine tot expressie op hun membraan. Hierdoor neemt de adhesie van trombocyten aan endotheel en leukocyten toe, alsook de expressie van TF op monocyten.6

Figuur 2

Onderdrukking van stollingsremmers

Het ontstekingsproces kan de stolling ook op een geheel andere wijze beïnvloeden, namelijk door onderdrukking van fysiologische stollingsremmers. De drie belangrijkste remmers van de stollingsactiviteit zijn antitrombine, ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI) en het proteïne C-systeem.

Antitrombine

De concentratie antitrombine, de belangrijkste remmer van trombine en factor Xa, is tijdens een ontsteking sterk verlaagd. Dit is het gevolg van een verminderde synthese, een verhoogde afbraak door elastase afkomstig van geactiveerde neutrofielen en een verhoogde consumptie door de toegenomen trombinevorming.7 8 Bovendien is de functie van antitrombine verminderd door een afname van glycosaminoglycanen, waaronder heparansulfaat, op het endotheeloppervlak.9

Tissue factor pathway inhibitor

Bij experimentele endotoxinemie bij mensen bleek de toediening van recombinant TFPI de trombinevorming, geïnduceerd door ontsteking, te blokkeren; bij deze proefpersonen waren de concentraties TFPI in plasma wel hoger dan onder fysiologische omstandigheden.10 Verder remt recombinant TFPI de stollingsactivatie bij patiënten met ernstige sepsis; dit gaat overigens niet gepaard met een afname van de sterfte in deze populatie.11

Proteïne C-systeem

Ook het proteïne C-systeem, bestaande uit proteïne C, trombomoduline en de endotheliale proteïne C-receptor (EPCR), speelt een rol in de regulatie van de stollingsactivering (figuur 3). Geactiveerde proteïne C remt de activiteit van de cofactoren V en VIII. Activering van proteïne C wordt gekatalyseerd door trombine dat gebonden is aan trombomoduline; deze activering neemt toe in aanwezigheid van EPCR.12 Bovendien is door binding van trombine aan trombomoduline minder trombine beschikbaar. Dit beperkt de fibrinevorming en de binding van trombine aan receptoren op geactiveerde bloedplaatjes en ontstekingscellen.

Tijdens een ontsteking is de functie van het proteïne C-systeem verminderd. Dit komt hoofdzakelijk doordat cytokinen een afname van trombomoduline en EPCR op het endotheeloppervlak induceren.13

Kortom, ontstekingsmediatoren remmen de functie van diverse belangrijke fysiologische stollingsremmers en dragen zo bij aan de verhoogde stollingsneiging waar ontsteking mee gepaard gaat.

Figuur 3

Ontsteking beïnvloed door stolling

Zoals blijkt uit het voorgaande kunnen ontstekingscellen de bloedstolling activeren. Andersom kan stolling echter ook het ontstekingproces beïnvloeden. Bij de ontstekingsreactie die door de stolling in gang is gezet spelen de zogenaamde proteaseactiveerbare receptoren (PAR’s) een essentiële rol. Deze bevinden zich op het oppervlak van onder andere endotheelcellen, mononucleaire cellen en bloedplaatjes.14

Proteaseactiveerbare receptoren

Stollingseiwitten zoals trombine, factor Xa of factor VIIa activeren PAR’s door een proteolytische knip in het uiteinde van de receptor. Het nieuwe uiteinde van de receptor dat zo ontstaat, activeert de receptor zelf. De geactiveerde receptor geeft intracellulair een signaal dat vervolgens de productie van cytokinen en groeifactoren kan induceren en op die manier bijdraagt aan de ontstekingsactiviteit.

Proteïne C-systeem

Het eerder besproken proteïne C-systeem (bestaande uit trombomoduline, proteïne C en EPCR) kan ook het ontstekingsproces beïnvloeden (zie figuur 3). Trombomoduline stimuleert de activatie van TAFI (zie verder), dat de ontsteking remt via de inactivatie van complementfactor C5a.15 Ook geactiveerde proteïne C (APC) heeft ontstekingsremmende functies. APC remt de endotoxinegeïnduceerde productie van cytokinen.16 Deze werking wordt versterkt wanneer APC bindt aan EPCR.17 Recombinant humaan APC (rh-APC) is niet alleen een stollingsremmer, maar heeft ook ontstekingsmodulerende activiteit. Hierop berust het gebruik van rh-APC bij patiënten met ernstige sepsis.

Fibrinolytisch systeem

Ook het fibrinolytisch systeem beïnvloedt het ontstekingsproces. Fibrinogeen en fibrine kunnen de productie van inflammatoire mediatoren stimuleren.18 Daarnaast kunnen fibrinolytische factoren de ontsteking versterken door de adhesie en migratie van ontstekingscellen te stimuleren. Hierbij zijn urokinasetypeplasminogeenactivator (u-PA) en de bijbehorende receptor, u-PAR, van belang.

Veranderd inzicht in de rol van factor XII

Oude opvatting: intrinsieke stolling

In de afgelopen 10 jaar is duidelijk geworden dat het ‘contactsysteem’ - de factor XII-afhankelijke route - in vivo niet zozeer een rol speelt in de ‘intrinsieke’ stolling, maar in de fibrinolyse, de regulering van vaatpermeabiliteit, de ontsteking (via activatie van het complementsysteem) en de stolselstabilisatie.19 De activatie van factor XI door geactiveerde factor XII is in vitro waargenomen, maar lijkt in vivo niet relevant (figuur 4).

Figuur 4

Fibrinolyse

Het contactsysteem stimuleert de fibrinolyse door factor XII-geïnduceerde omzetting van plasminogeen tot plasmine20 en door de activatie van u-PA door prekallikreïne. Onder invloed van kallikreïne wordt bradykinine gevormd, dat vervolgens weefselplasminogeenactivator (t-PA) vrijmaakt.20 In figuur 4 zijn de functies van het contactsysteem schematisch weergegeven.

Stolselstabilisatie

Hoewel het belang van het contactsysteem voor stolling in vivo minder groot lijkt dan vroeger gedacht werd, toonden recente experimenten aan dat factor XII-deficiënte muizen een grotere neiging hebben om niet-occlusieve trombi te vormen. Dit komt waarschijnlijk door instabiliteit van de gevormde stolsels en een verminderde hechting van de stolsels aan de vaatwand. Deze observatie heeft tot de hypothese geleid dat factor XII in vivo geen rol speelt bij het op gang brengen van de stolling, maar bij stolselstabilisatie.21 Dit is in overeenstemming met onderzoek waaruit bleek dat patiënten met verlaagde concentraties geactiveerde factor XII een verhoogd risico hadden op cardiovasculaire sterfte, coronair vaatlijden en cerebrovasculair accident.22 Een mogelijke verklaring hiervoor is dat er een grotere kans bestaat op embolisatie van deze niet-occlusieve stolsels. Volgens een recente beschrijving van factor XII-deficiënte patiënten droeg factor XII echter niet bij aan een verhoogd risico op arteriële trombose, in tegenstelling tot de bekende risicofactoren als roken, hypertensie en dyslipidemie.23

Trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor: schakel tussen stolling en fibrinolyse

De stabiliteit van een stolsel wordt bepaald door de balans tussen stolling en fibrinolyse. Trombine, dat gevormd wordt tijdens het stollingsproces en veel functies vervult (zie figuur 1 en 2), speelt hierbij een centrale rol. Het zet onder andere fibrinogeen om in fibrine. Daarnaast activeert trombine stollingsfactor XIII, dat vervolgens zorgt voor de ‘cross-linking’ van de fibrinemonomeren en op die manier een stolselstabiliserende werking heeft.

Trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor

Trombine beïnvloedt tevens de fibrinolyse door inactivatie van urokinase en als activator van een recenter ontdekt eiwit, het eerdergenoemde TAFI. TAFI circuleert als inactief pro-enzym in het bloed. Trombine activeert het pro-enzym door een enkele proteolytische knip in het eiwit. Vervolgens kan TAFI interacties aangaan met substraten zoals fibrine, en de fibrinolyse remmen.

Fibrinolyse

Voor een efficiënte activatie van de fibrinolyse moeten plasminogeen en t-PA binden aan C-terminale lysineresiduen op fibrinemoleculen. Daar wordt plasmine gevormd, dat fibrinemoleculen knipt. Door dit proces breekt een stolsel geleidelijk af en worden nieuwe C-terminale lysineresiduen op de resterende fibrinemoleculen gevormd. Deze stimuleren de plasminevorming nog verder. Geactiveerde TAFI (TAFIa) kan dit positieve terugkoppelingsmechanisme doorbreken via de verwijdering van de lysineresiduen. Het gevolg hiervan is een afname in de plasminevorming en dus een afname in de fibrinolyse.

Geactiveerde TAFI

TAFIa is een instabiel en temperatuurgevoelig enzym met een halfwaardetijd van circa 10 min bij lichaamstemperatuur. Inactivatie van TAFIa is vooral het gevolg van een spontane conformatieverandering in het enzym en niet zozeer van een specifieke proteolytische afbraak.24 Het functioneren van TAFIa lijkt te berusten op een zogenaamd drempelwaardemechanisme: alleen als de TAFIa-concentratie zich boven een bepaalde waarde bevindt, kan die de fibrinolyse remmen.25 De periode dat de TAFIa-concentratie zich boven deze waarde bevindt, hangt af van de TAFI-concentratie en van de mate van TAFI- inactivatie; dit laatste is de belangrijkste factor. Dit inzicht is van belang voor het ontwikkelen van TAFI-modulerende geneesmiddelen, aangezien het veranderen van de stabiliteit van het enzym mogelijk meer effect zal hebben dan het simpelweg verhogen of verlagen van de concentratie.

Hemofilie

De bloedingsziekten hemofilie A (factor VIII-deficiëntie), hemofilie B (factor IX-deficiëntie) en hemofilie C (factor XI-deficiëntie) manifesteren zich voornamelijk met laat optredende bloedingen (uren tot dagen na de verwonding) in weefsels met hoge lokale fibrinolytische activiteit (urinewegen, neus- en mondholte) bij niet-afwijkende plasmaconcentraties van factor VII en factor X. Deze kenmerken maken het aannemelijk dat er niet alleen sprake is van een defect in fibrinevorming, maar ook van een defect in TAFIa-gemedieerde remming van de fibrinolyse. Het antifibrinolytische middel tranexaminezuur verhindert de binding van plasminogeen aan fibrine. Toediening van tranexaminezuur aan hemofiliepatiënten die een tandextractie ondergaan, blijkt de bloedingen, die typisch 3 tot 5 dagen na de ingreep optreden, volledig te voorkomen.26

Doordat hemofiliepatiënten geen grote hoeveelheden trombine kunnen vormen, ontstaat er niet alleen een defect in de stolselvorming, maar ook in de activatie van TAFI. Hierdoor is het eenmaal gevormde stolsel minder goed beschermd tegen fibrinolytische afbraak. Beide omstandigheden dragen bij aan een verhoogde bloedingsneiging. Omgekeerd lijkt een toename in TAFIa ook de kans op trombose te vergroten.27-29

Leerpunten

  • Stolling, fibrinolyse en ontsteking zijn in vivo nauw met elkaar verbonden. Veel van de betrokken eiwitten hebben meerdere effecten.

  • Ontstekingsmediatoren kunnen de stolling activeren en de functie van belangrijke fysiologische stollingsremmers verminderen. Andersom kunnen stollingsfactoren ook het ontstekingsproces beïnvloeden.

  • Trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI) vormt een belangrijke schakel tussen stolling en fibrinolyse. Een defect in de werking van TAFI kan leiden tot een bloedingsneiging. Een toename in geactiveerd TAFI verhoogt de kans op trombose.

  • Stollingsfactor XII speelt in vivo een rol bij de stolselstabilisatie, de fibrinolyse, de regulatie van de vaatpermeabiliteit en ontsteking.

Conclusie

Ons denken over de ‘klassieke’ systemen van stolling, fibrinolyse en ontsteking in vivo is veranderd door recente inzichten in de functie van de factoren die betrokken zijn bij deze processen. Er is een grote verwevenheid, op verschillende niveaus, tussen stolling, fibrinolyse en ontsteking. Veel van de betrokken eiwitten zijn in staat meer, en op het oog soms tegenstrijdige, effecten uit te oefenen.

Stollingsfactor XII, ten onrechte lange tijd beschouwd als initiator van de ‘intrinsieke stolling’, blijkt in vivo met name een rol te spelen bij de stolselstabilisatie, de fibrinolyse, de regulatie van de vaatpermeabiliteit en ontsteking. Trombine speelt op veel manieren en via verschillende routes een sleutelrol in de regulatie van stolling, fibrinolyse en ontsteking. Trombine bezit anticoagulante, procoagulante, pro-inflammatoire en fibrinolyseremmende eigenschappen.

TAFI remt behalve de fibrinolytische activiteit ook de ontstekingsactiviteit via de inactivatie van complementfactor C5a. Net als trombine en TAFI heeft ook proteïne C in geactiveerde toestand verschillende functies. Proteïne C kan de processen van stolling, fibrinolyse en ontsteking beïnvloeden. Verder onderzoek naar de samenhang van de fysiologie en pathofysiologie van stolling, fibrinolyse en ontsteking en de betrokken eiwitten is van belang voor de ontwikkeling van trombose- en ontstekingsmodulerende therapieën.

Literatuur
  1. Ten Cate H, Levi M, Hack CE. Nieuwe inzichten en hypothesen ten aanzien van de bloedstolling in vivo. Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:282-7.

  2. Levi M, van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med. 2005;15:254-9.

  3. Levi M, ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med. 1999;341:586-92.

  4. Taylor FB Jr, Chang A, Ruf W, Morrissey JH, Hinshaw L, Catlett R, et al. Lethal E. coli septic shock is prevented by blocking tissue factor with monoclonal antibody. Circ Shock. 1991;33:127-34.

  5. Levi M, ten Cate H, Bauer KA, van der Poll T, Edgington TS, Büller HR, et al. Inhibition of endotoxin-induced activation of coagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissue factor antibody in chimpanzees. J Clin Invest. 1994;93:114-20.

  6. Shebuski RJ, Kilgore KS. Role of inflammatory mediators in thrombogenesis. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:729-35.

  7. Vary TC, Kimball SR. Regulation of hepatic protein synthesis in chronic inflammation and sepsis. Am J Physiol. 1992;262(2 Pt 1):C445-52.

  8. Seitz R, Wolf M, Egbring R, Havemann K. The disturbance of hemostasis in septic shock: role of neutrophil elastase and thrombin, effects of antithrombin III and plasma substitution. Eur J Haematol. 1989;43:22-8.

  9. Adachi T, Yamazaki N, Tasaki H, Toyokawa T, Yamashita K, Hirano K. Changes in the heparin affinity of extracellular superoxide dismutase in patients with coronary artery atherosclerosis. Biol Pharm Bull. 1998;21:1090-3.

  10. De Jonge E, Dekkers PE, Creasey AA, Hack CE, Paulson SK, Karim A, et al. Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibits coagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endotoxemia. Blood. 2000;95:1124-9.

  11. Abraham E, Reinhart K, Opal S, Demeyer I, Doig C, Rodriguez AL, et al. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:238-47.

  12. Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, van der Poll T. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis. J Leukoc Biol. 2008;83:536-45.

  13. Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S, et al. Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med. 2001;345:408-16.

  14. Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature. 2000;407:258-64.

  15. Campbell W, Okada N, Okada H. Carboxypeptidase R is an inactivator of complement-derived inflammatory peptides and an inhibitor of fibrinolysis. Immunol Rev. 2001;180:162-7.

  16. Murakami K, Okajima K, Uchiba M, Johno M, Nakagaki T, Okabe H, et al. Activated protein C prevents LPS-induced pulmonary vascular injury by inhibiting cytokine production. Am J Physiol. 1997;272(2 Pt 1):L197-202.

  17. Esmon CT. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins. J Exp Med. 2002;196:561-4.

  18. Szaba FM, Smiley ST. Roles for thrombin and fibrin(ogen) in cytokine/chemokine production and macrophage adhesion in vivo. Blood. 2002;99:1053-9.

  19. Colman RW, Schmaier AH. Contact system: a vascular biology modulator with anticoagulant, profibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes. Blood. 1997;90:3819-43.

  20. Dielis AW, Smid M, Spronk HM, Hamulyák K, Kroon AA, ten Cate H, et al. The prothrombotic paradox of hypertension: role of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems. Hypertension. 2005;46:1236-42.

  21. Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, et al. Targeting coagulation factor XII provides protection from pathological thrombosis in cerebral ischemia without interfering with hemostasis. J Exp Med. 2006;203:513-8.

  22. Govers-Riemslag JW, Smid M, Cooper JA, Bauer KA, Rosenberg RD, Hack CE, et al. The plasma kallikrein-kinin system and risk of cardiovascular disease in men. J Thromb Haemost. 2007;5:1896-903.

  23. Girolami A, Morello M, Girolami B, Lombardi AM, Bertolo C. Myocardial infarction and arterial thrombosis in severe (homozygous) FXII deficiency: no apparent causative relation. Clin Appl Thromb Hemost. 2005;11:49-53.

  24. Marx PF, Hackeng TM, Dawson PE, Griffin JH, Meijers JC, Bouma BN. Inactivation of active thrombin-activable fibrinolysis inhibitor takes place by a process that involves conformational instability rather than proteolytic cleavage. J Biol Chem. 2000;275:12410-5.

  25. Leurs J, Nerme V, Sim Y, Hendriks D. Carboxypeptidase U (TAFIa) prevents lysis from proceeding into the propagation phase through a threshold-dependent mechanism. J Thromb Haemost. 2004;2:416-23.

  26. Walsh PN, Rizza CR, Matthews JM, Eipe J, Kernoff PB, Coles MD, et al. Epsilon-Aminocaproic acid therapy for dental extractions in haemophilia and Christmas disease: a double blind controlled trial. Br J Haematol. 1971;20:463-75.

  27. Van Tilburg NH, Rosendaal FR, Bertina RM. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis. Blood. 2000;95:2855-9.

  28. Eichinger S, Schönauer V, Weltermann A, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, et al. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for recurrent venous thromboembolism. Blood. 2004;103:3773-6.

  29. Silveira A, Schatteman KA, Goossens F, Moor E, Scharpé SS, Strömqvist M, et al. Plasma procarboxypeptidase U in men with symptomatic coronary artery disease. J Thromb Haemost. 2000;84:364-8.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskunde/Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam.

Drs. E.C. Löwenberg, arts-onderzoeker; dr. J.C.M. Meijers, biochemicus; prof.dr. M. Levi, internist.

Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht.

Drs. A.W.J.H. Dielis, arts-onderzoeker; prof.dr. H. ten Cate, internist.

Contact drs. E.C. Löwenberg (e.c.lowenberg@amc.uva.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 11 juni 2008

Gerelateerde artikelen

Reacties