Erfelijkheidsvoorlichting bij het adrenogenitale syndroom door 21-hydroxylasedeficiëntie

Klinische praktijk
M.H. Breuning
P.D. Maaswinkel-Mooy
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:1552-5
Download PDF

artikel

Zie ook de artikelen op bl. 1549 en 1556.

Inleiding

De kennis van de overdracht van erfelijke afwijkingen heeft zich in de afgelopen jaren stormachtig ontwikkeld. Tot voor kort hadden ouders van een kind met een erfelijke aandoening slechts de keuze tussen af te zien van verdere gezinsuitbreiding en een hoog risico voor nog een kind met dezelfde aandoening te aanvaarden. Thans is het mogelijk bij een aantal erfelijke aandoeningen de uitkomst van de zwangerschap te voorspellen en te beïnvloeden. De arts moet de ouders voorlichten over de nieuwe diagnostische en therapeutische mogelijkheden en de voor- en nadelen ervan. Deze taak wordt echter met het toenemen van het aantal mogelijkheden niet eenvoudiger.

Het adrenogenitale syndroom, dat meestal wordt veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie, kan bij meisjes leiden tot virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen. Dit kan worden voorkomen door de moeder tijdens de zwangerschap te behandelen met dexamethason. Shock en plotselinge dood kunnen optreden bij pasgeborenen met de ‘salt loosing’-vorm van het adrenogenitale syndroom. Bij deze patiënten is levenslange behandeling met corticosteroïden noodzakelijk.

Door de keuzemogelijkheden: wel of niet intra-uterien behandelen, wel of niet prenatale diagnostiek verrichten, wel of niet de aangetaste vrucht aborteren, ontstaat een scala van handelwijzen waaruit de ouders met hulp van de arts zullen moeten kiezen. In dit artikel willen wij het voor en tegen van de verschillende mogelijkheden bespreken.

Erfelijkheid van 21-hydroxylasedeficiËntie

De incidentie van het adrenogenitale syndroom op basis van 21-hydroxylasedeficiëntie ligt tussen de 1 : 5000 en 1 : 15000,2 zodat er jaarlijks in Nederland 12 tot 35 kinderen met deze aandoening worden geboren. De overerving is autosomaal recessief en de frequentie van dragers in de bevolking ligt tussen 1 : 35 en 1 : 60. In een gezin met een kind met de aandoening bedraagt de herhalingskans 25. In 1977 vonden Dupont et al. dat 21-hydroxylasedeficiëntie gekoppeld overerft met de genen voor de HLA-antigenen, die liggen op de korte arm van chromosoom 6.34 Tussen de genen voor HLA-D, HLA-B en de genen voor complementfactor C4 liggen twee genen voor 21-hydroxylase (figuur 1).56 Om twee redenen denkt men dat het 21-OHB-gen codeert voor het actieve enzym: ten eerste leidt deletie van dit gen tot 21-hydroxylasedeficiëntie,5 ten tweede komt deletie van het 21-OHA-gen eveneens voor, maar veroorzaakt geen 21-hydroxylasedeficiëntie. Afgezien van de deleties is nog weinig bekend over de aard van de veranderingen welke in de genen voor 21-hydroxylase of in de regulerende sequenties de enzymdeficiëntie veroorzaken.

Behalve de klassieke 21-hydroxylasedeficiëntie, die leidt tot congenitale bijnierhyperplasie, komen minder ernstige vormen van 21-hydroxylasedeficiëntie voor. Deze wordt ‘niet-klassieke’, ‘late onset’ of ‘cryptische’ 21-hydroxylasedeficiëntie genoemd. Men neemt aan dat deze varianten het gevolg zijn van verschillende mutaties in of bij het gen voor 21-hydroxylase. De mildere vormen van 21-hydroxylasedeficiëntie komen veel vaker voor dan de klassieke vorm.7

Pathofysiologie

Het 21-hydroxylase is nodig voor de aanmaak van cortisol (figuur 2). Deficiëntie van het enzym leidt tot een tekort aan cortisol en daardoor tot een te geringe feedback-inhibitie van de hypothalamus en hypofyse. Daardoor wordt te veel adrenocorticotroop hormoon (ACTH) afgegeven en ontstaat er bijnierschorshyperplasie. Dit leidt tot overproduktie van cortisolprecursors en geslachtshormonen (testosteron) waarvoor geen 21-hydroxylering nodig is.

De overproduktie van androgenen verstoort de ontwikkeling van de uitwendige geslachtskenmerken bij meisjes. Er treedt in meer of minder ernstige mate virilisatie op, met name vergroting van de clitoris en het sluiten van de labia. Bij de geboorte is twijfel over het geslacht van het kind mogelijk. De genitalia interna zijn echter normaal vrouwelijk. Jongens met 21-hydroxylasedeficiëntie hebben bij de geboorte uitwendig geen symptomen. Congenitale bijnierhyperplasie wordt in 90 van de gevallen veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie. De overige 10 heeft een ander enzymdefect als oorzaak. De meest voorkomende hiervan is 11?-hydroxylasedeficiëntie (zie figuur 2).

Ongeveer de helft van de jongens en meisjes met 21-hydroxylasedeficiëntie heeft tevens een gestoorde aanmaak van aldosteron (zie figuur 2). Dit wordt de ‘salt loosing’-vorm genoemd, omdat het tekort aan mineralocorticoïden leidt tot een snel verlies van natrium via de urine, hetgeen in de neonatale periode shock en plotselinge dood tot gevolg kan hebben. Dit gevaar neemt op latere leeftijd af. De behandeling na de geboorte berust op het aanvullen van het tekort aan cortisol en mineralocorticoïden. De dosering van corticosteroïden moet zorgvuldig op de behoefte van het kind worden afgestemd, wegens het effect van deze hormonen op de groei en de skeletrijping. Tijdens intercurrente infecties is er kortdurend méér cortisol nodig. De suppletie van corticosteroïden moet gedurende het hele leven worden volgehouden. De vergroting van de clitoris en de fusie van de labia wordt in de regel direct na de geboorte plastisch-chirurgisch gecorrigeerd.

Intra-uteriene therapie

De seksuele differentiatie van de foetus begint in de 6e tot 8e week van de zwangerschap. In dezelfde periode ontwikkelt zich bij het kind met 21-hydroxylasedeficiëntie de adrenale hyperplasie. David en Forest beschreven voor het eerst de behandeling van het syndroom tijdens de zwangerschap door orale toediening van corticosteroïden aan de moeder. Zij toonden aan dat een dosis van 0,5 mg dexamethason twee maal daags vanaf de 6e week van de zwangerschap de bijnier van de foetus volledig onderdrukt. Een meisje met 21-hydroxylasedeficiëntie werd geboren met normale genitalia externa.1 Bij de 6 kinderen die nadien door hen in utero met corticosteroïden werden behandeld, ontstonden ook geen andere congenitale afwijkingen. Dit is belangrijk, omdat bij bepaalde muizestammen het toedienen van glucocorticoïden tij dens de zwangerschap leidt tot het ontstaan van lip-, kaak- en gehemeltespleten.8 Over de effecten van langdurige blootstelling aan corticosteroïden tijdens de zwangerschap van de mens zijn weinig gegevens bekend.9 Bij kinderen van moeders die wegens astma met corticosteroïden werden behandeld, zijn geen congenitale afwijkingen gezien.10

Prenatale diagnostiek

Prenatale diagnostiek is op het ogenblik alleen mogelijk in gezinnen die al een kind met 21-hydroxylasedeficiëntie hebben. Er zijn twee methoden beschikbaar.

Ten eerste is er de diagnose in de 8e tot 12e week op DNA uit chorionvilli.11 Hierbij wordt gebruik gemaakt van het feit dat voor de 21-hydroxylasegenen zelf en de diverse genen in de naaste omgeving (zie figuur 1) DNA-probes beschikbaar zijn. Door restrictie-fragmentlengte-polymorfismen en (of) deleties in en nabij het gen voor 21-hydroxylase tussen het aangetaste kind en de ouders te vergelijken, kan men vaststellen welke twee van de vier chromosomen 6 van de ouders een defect gen bevatten. Via chorionbiopsie in de Ioe week wordt voldoende foetaal materiaal verkregen voor chromosomenonderzoek en voor de isolatie van DNA.12 Zo kan het geslacht van het kind worden bepaald en kan worden onderzocht welke 21-hydroxylasegenen het kind van de ouders heeft gekregen. Het voordeel van deze methode is het vroege tijdstip in de zwangerschap waarop de diagnose wordt gesteld en de grote zekerheid die bij een voldoende uitgebreid onderzoek kan worden verkregen. De chorionbiopsie wordt in Nederlandse centra voor prenatale diagnostiek routinematig toegepast voor verschillende indicaties. Over het risico van de chorionbiopsie voor de vrucht zijn echter nog geen precieze cijfers bekend.13

Ten tweede kunnen via amniocentese in de 16e week vruchtwater en foetale cellen worden verkregen. Een verhoogde concentratie van 17-hydroxyprogesteron en ?-4-androsteendion in het vruchtwater is diagnostisch voor 21-hydroxylasedeficiëntie.14 Tevens kan op gekweekte amnioncellen HLA-typering met behulp van antisera worden verricht. Deze laatste bepaling is echter technisch zeer moeilijk en in de grotere reeksen komen altijd enkele onjuiste uitslagen voor.15 Bij adequate intra-uteriene therapie blijft de verhoging van 17-hydroxyprogesterongehalte en andere steroïden uit. Het voordeel van deze benadering is het goed gedefinieerde risico van vruchtwaterpunctie voor de vrucht, kleiner dan 1. De nadelen zijn het late tijdstip van de diagnose en mogelijke fouten bij de HLA-typering. Het is tevens mogelijk DNA uit gekweekte amnioncellen te isoleren. Het kweken van voldoende cellen duurt echter ten minste drie weken, zodat men in dat geval pas rondom de 20e week een uitslag kan verwachten.

Beschouwing

Het kind met 21-hydroxylasedeficiëntie kan zich, bij een adequate suppletie van steroïden gedurende het gehele leven, ontwikkelen tot een normale, seksueel actieve en fertiele man of vrouw. Toch is een kind met deze ziekte voor de ouders vaak een zware last. De twijfel over het geslacht bij een meisje met het adrenogenitale syndroom is voor de ouders een traumatische ervaring. De frequente polikliniekbezoeken, de gedachte dat het kind gedurende het gehele leven afhankelijk zal zijn van medicijnen en, bij de ‘salt loosing’-vorm, ook de angst het kind te verliezen, drukken zwaar op het gezin.16 Een aantal ouders wil om deze reden niet nog een kind met deze aandoening ter wereld brengen. Voor dit probleem zijn verschillende oplossingen denkbaar. Vele ouders van een kind met het adrenogenitale syndroom besluiten hun gezin niet verder uit te breiden. Men kan adoptie of kunstmatige inseminatie met donorsperma (KID) overwegen. In een gezin met een kind met 21-hydroxylasedeficiëntie zijn vader en moeder drager van een afwijkend gen. De kans dat een willekeurige donor drager is van 21-hydroxylasedeficiëntie is 1:35 tot 1:60. Er is op het ogenblik géén betrouwbare test om dragerschap aan te tonen of uit te sluiten. Bij KID wordt de kans op nog een kind met 21-hydroxylasedeficiëntie derhalve gereduceerd van 25 tot kleiner dan 1, hoogstens ¼ X 135.

De meeste ouders zullen echter graag een ‘eigen’ kind willen. Een aantal ouders zal kiezen voor de mogelijkheid na prenatale diagnostiek de zwangerschap van een kind met 21-hydroxylasedeficiëntie af te breken. Niet iedereen zal voor deze wens begrip kunnen opbrengen. Het gaat immers om een kind dat in principe tot een normale ontwikkeling in staat is. Men kan echter verwachten dat ouders van patiënten hier verschillend over denken. Hun keuze wordt mede bepaald door de ervaringen met het eerste kind met 21-hydroxylasedeficiëntie en de eigen beleving van de ernst van de aandoening bij het kind. Onzes inziens hebben de ouders het recht over abortus zelf te beslissen.

De ouders die de zwangerschap van een kind met 21-hydroxylasedeficiëntie niet willen afbreken, staan voor de keuze: in utero wel of niet behandelen met corticosteroïden. Hoewel er nog weinig ervaring met deze behandeling is opgedaan, lijkt het voordeel duidelijk: bij een meisje met 21-hydroxylasedeficiëntie zijn dan na de geboorte geen plastisch-chirurgische operaties aan de genitalia externa nodig. Er zijn ook nadelen: een aantal kinderen wordt onnodig behandeld, 25 van de kinderen heeft immers 21-hydroxylasedeficiëntie, de rest is drager (50), of heeft twee normale 21-hydroxylasegenen (25). Van de aangetaste 25 hebben alleen de meisjes de in utero-behandeling nodig. Tot nu toe zijn van blootstelling aan corticosteroïden in utero geen nadelige effecten gemeld, maar de literatuur hierover is beperkt.91017 Om deze blootstelling te beperken tot vrouwelijke foetussen met 21-hydroxylasedeficiëntie kan men prenatale diagnostiek verrichten.

Het echtpaar dat kans heeft op het krijgen van een kind met 21-hydroxylasedeficiëntie staat voor een aantal keuzen (figuur 3). In het ideale geval worden deze, met de inherente voor- en nadelen, met de ouders besproken, liefst nog vóór de moeder zwanger is, en zeker voordat daadwerkelijk prenatale diagnostiek wordt verricht. Het gevaar dreigt echter dat de ouders overweldigd worden door te uitgebreide en complexe informatie. In die situatie vragen veel ouders de arts een pasklaar advies. Wat kan in hun situatie het best worden gedaan? Hier moet men uiterste voorzichtigheid betrachten. De normen en wensen van de potentiële ouders worden in hoge mate bepaald door hun ervaringen met het eerste kind met 21-hydroxylasedeficiëntie. Wat voor het ene ouderpaar een draaglijke last is, kan voor het andere ouderpaar onaanvaardbaar zijn. Het doel van de erfelijkheidsvoorlichting blijft dan ook om samen met de ouders voor en tegen van de verschillende mogelijkheden af te wegen, zodat zij zelf tot een keuze kunnen komen.

Literatuur
  1. David M, Forest MG. Prenatal treatment of congenitaladrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr 1984;105: 799-803.

  2. New MI, Grumbach K, Levine LS. Congenital adrenalhyperplasia. In: Emery AEH, Rimoin DL, eds. Principles and practice ofmedical genetics. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1983: 1202-26.

  3. Dupont B, Oberfield SE, Smithwick EM. Close geneticlinkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylasedeficiency). Lancet 1977; ii: 1309-12.

  4. Breuning MH, Berg-Loonen PM van den, Bernini LF, et al.Localization of HLA on the short arm of chromosome 6. Hum Genet 1977; 37:131-9.

  5. Carroll MC, Belt KT, Palsdottir A, Yu Y. Moleculargenetics of the fourth component of complement and steroid 21-hydroxylase.Immunol Rev 1985; 87: 39-60.

  6. White PC, New MI, Dupont B. Adrenal 21-hydroxylasecytochrome P-450 genes within the MHC Class III region. Immunol Rev 1985; 87:123-50.

  7. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A,New MI. High frequency of nonclassical 21-hydroxylase deficiency. Am J HumGenet 1985; 37: 650-67.

  8. Bonner JJ, Tyan ML. Glucocorticoid-induced cleft palategenes in chromosome 17: genetic linkage and mapping analysis. Immunogenetics1984: 20: 169-83.

  9. Koppe JG, Smolders-de Haas H, Kloosterman GJ. Effects ofglucocorticoids during pregnancy on the outcome of the children directlyafter birth and in de long run. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1977; 7:293-9.

  10. Schatz M, Patterson R, Zeltz S, O'Rourke J, MelamJH. Corticosteroid therapy for the pregnant asthmatic patient. JAMA 1975;233: 804-7.

  11. Mornet E, Couillin P, Boué J, Cohen D, BouéA. First trimester prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency by linkageanalysis to HLA class I and class II probes. Abstract Europ Soc Hum GenetXVIIIth Symposium Boedapest 30-5-‘85. Clin Genet 1985; 28:452.

  12. Bakker E, Hofker MH, Goor N, et al. Prenatal diagnosisand carrier detection of Duchenne muscular dystrophy with closely linkedRFLP's. Lancet 1985; i: 655-8.

  13. Modell B. Chorionic villi sampling. Evaluating safety andefficacy. Lancet 1985; i: 737-40.

  14. Frasier SD, Thorneycroft IH, Weiss BA, et al. Elevatedamniotic fluid concentration of I7c-hydroxy progesterone in congenitaladrenal hyperplasia. J Pediatr 1975; 86: 310-1.

  15. Pang S, Pollack MS, Loo M, et al. Pitfalls of prenataldiagnosis of 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J ClinEndocrinol Metab 1985; 61: 89-97.

  16. Slijper FME. Genderrol gedrag bij meisjes met congenitaleadrenogenitale hyperplasie. Rotterdam, Proefschrift 1983.

  17. Penn I, Makowski EL, Harris P. Parenthood following renaltransplantation. Kidney Int 1980; 18: 221-33.

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit Leiden, Instituut voor Anthropogenetica, Wassenaarseweg 72, 2333 AL Leiden.

Dr. M.H. Breuning, anthropogeneticus.

Academisch Ziekenhuis Leiden, Klinisch Genetisch Centrum, Leiden.

P.D.Maaswinkel-Mooy, kinderarts-geneticus.

Contact dr.M.H.Breuning

Gerelateerde artikelen

Reacties