Van gen naar ziekte; het adrenogenitaal syndroom en het CYP21A2-gen

Klinische praktijk
H.L. Claahsen-van der Grinten
L.H. Hoefsloot
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1174-7
Abstract
Download PDF

artikel

Inleiding

de ziekte

Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een van de meest voorkomende autosomaal recessief overervende ziekten en wordt veroorzaakt door deficiëntie van een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van cortisol en aldosteron in de bijnier (figuur 1). Bij meer dan 90 van de patiënten wordt AGS veroorzaakt door een deficiëntie van het eiwit CYP21.1 2 Hierdoor is er een stoornis in de synthese van cortisol en meestal ook van aldosteron in de bijnierschors. Het gevolg hiervan is onvoldoende negatieve terugkoppeling op de adrenocorticotroop-hormoon(ACTH)-secretie in de hypofyse. Overmatige ACTH-secretie stimuleert de bijnier en leidt tot bijnierhyperplasie, vandaar dat de Engelse benaming van AGS ‘congenital adrenal hyperplasia’ is. Aangezien de androgeensynthese niet gestoord is, leidt ophoping van cortisol- en aldosteronprecursors tot een toegenomen synthese van androgenen door de bijnier.

Men onderscheidt 3 vormen van AGS, afhankelijk van de ernst van de enzymdeficiëntie: de klassieke zoutverliezende vorm zonder enige resterende enzymactiviteit, resulterend in ernstige virilisatie bij meisjes en zoutverlies bij jongens en meisjes; de klassieke niet-zoutverliezende vorm (‘simple virilising’) met een resterende enzymactiviteit van 1-2 en bij de meeste patiënten nog voldoende aldosteronproductie, waardoor geen zoutverlies optreedt; en de niet-klassieke vorm die later tot expressie komt, ook wel ‘late-onset’-vorm genoemd, met een resterende enzymactiviteit van 20-50. Bij deze vorm verloopt het klinisch spectrum van pseudopubertas praecox op de kinderleeftijd tot acne en cyclusstoornissen in de volwassen periode met nog voldoende cortisol- en aldosteronsynthese. Bij de klassieke vormen van AGS is er ook bijniermergdisfunctie met een verminderde productie van adrenaline. Hierdoor hebben met name jonge kinderen in stresssituaties een verhoogd risico op het ontstaan van hypoglykemieën.3

De behandeling van AGS bestaat uit toediening van glucocorticoïden met als doel enerzijds substitutie van cortisol en anderzijds suppressie van ACTH en daardoor suppressie van de androgeenproductie.4 Bij een aldosterondeficiëntie moeten ook mineralocorticoïden en in het eerste levensjaar vaak ook zout gesuppleerd worden. Bij meisjes met de klassieke vorm van AGS is meestal een operatieve behandeling van de genitalia externa noodzakelijk.

het gen

Het CYP21A2-gen dat codeert voor CYP21 is gelegen op chromosoom 6p21.3 en bestaat uit 10 exonen.5 Het gen is voor 98 identiek aan een inactief pseudogen, CYP21p, dat in de directe omgeving van het actieve CYP21A2-gen ligt (figuur 2). In het CYP21p-gen bevindt zich een aantal mutaties die het gen volledig inactiveren. Bij AGS-patiënten worden mutaties in het functionele CYP21A2-gen gevonden, die in meer dan 60 van de gevallen via genconversie tijdens de mitose zijn overgebracht vanuit het niet-functionele CYP21p-gen. Het precieze mechanisme van deze genconversie is niet bekend. In 30 van de gevallen leidt een ongelijke cross-over tijdens de meiose tot een complete deletie van het CYP21A2-gen (zie figuur 2). Spontane mutaties worden in 1-2 van de gemuteerde allelen gevonden. Inmiddels zijn meer dan 60 mutaties in het CYP21A2-gen beschreven met een genotype-fenotypecorrelatie van 80 (www.cypalleles.ki.se/cyp21.htm).6

het eiwit

Het CYP21A2-gen codeert voor het enzym CYP21, ook wel 21-hydroxylase of P450c21 genoemd. Het enzym bestaat uit 495 aminozuren met een totaal molecuulgewicht van 52 kDa.1 Het CYP21-enzym behoort tot de familie van de cytochroom-P450-(CYP)-enzymen, waarvan er inmiddels meer dan 270 bekend zijn. Zes CYP-enzymen zijn betrokken bij de steroïdsynthese. CYP21 is een microsomaal cytochroom-P450-enzym, dat gelokaliseerd is in het endoplasmatisch reticulum van de bijnierschors en verantwoordelijk is voor de hydroxylering van steroïdprecursors op de C21-plaats (zie figuur 1). Een homozygote deletie van het CYP21A2-gen leidt tot een compleet functieverlies van het enzym met deficiëntie van cortisol en aldosteron tot gevolg. Dit is bij de zoutverliezende vorm het geval. Andere mutaties leiden tot een verandering in de eiwitstructuur van het CYP21-enzym, waardoor nog enige enzymactiviteit overblijft; dit doet zich voor bij de ‘simple virilising’- en ‘late onset’-vorm.

de cel

CYP21 is uitsluitend aanwezig in de zona fasciculata en de zona glomerulosa van de bijnierschors en is verantwoordelijk voor de hydroxylering van 17-hydroxyprogesteron naar 11-deoxycortisol en van progesteron naar deoxycorticosteron (zie figuur 1). De belangrijkste factor in de regulatie van de CYP21A2-genexpressie in de cel is ACTH. Binding van ACTH aan een specifieke G-proteïne-receptor resulteert in een toename van de intracellulaire concentratie cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Dit leidt vervolgens tot een verhoogd cholesteroltransport naar de mitochondria en tot een activatie van de CYP21A2-genexpressie met als gevolg een toename van de cortisolsynthese. Zoals gezegd, leidt cortisol via negatieve feedback op de hypothalamus en hypofyse tot een vermindering van de ACTH-secretie.

de populatie

De incidentie van de klassieke vorm van AGS op basis van een CYP21-deficiëntie is afhankelijk van de populatie en bedraagt in Nederland 1:12.000 per jaar.7 De incidentie van de niet-klassieke late-onset-vorm van AGS is hoger en wordt geschat op 1:1700. Dit is waarschijnlijk een onderschatting, want de aandoening wordt met name bij mannen vaak gemist.

diagnostiek

Bij een CYP21-deficiëntie zijn de concentraties 17-hydroxyprogesteron en androsteendion in het bloed verhoogd. Deze zijn daarom belangrijke biochemische merkstoffen voor de ziekte (zie figuur 1). Deze concentraties hebben evenals de cortisolconcentratie een circadiaan ritme met een hoogste waarde in de vroege ochtend en een laagste waarde in de avond. Bij een vermoeden van een gering enzymdefect is het daarom raadzaam om de bloedafname vroeg in de ochtend te verrichten of de bijnier van tevoren te stimuleren door het toedienen van synthetisch ACTH (tetracosactide). Bij een latente dan wel klinisch manifeste aldosterondeficiëntie wordt een verhoogde renineconcentratie gemeten. Ter bevestiging van de aandoening wordt DNA-diagnostiek bij het kind en eventueel de ouders ingezet. DNA-diagnostiek naar alle vormen van AGS is in Nederland mogelijk in het Universitair Medisch Centrum St Radboud (www.dnadiagnostieknijmegen.nl).

Sinds juli 2000 worden alle neonaten in Nederland routinematig gescreend op 17-hydroxyprogesteronconcentraties door middel van de hielprik.7 Hierdoor kunnen vooral jongens met de klassieke vorm van AGS eerder opgespoord worden en kunnen ernstig zoutverlies en een addison-crisis voorkomen worden. Per jaar worden in Nederland circa 15-20 neonaten met AGS middels de hielprik opgespoord. Echtparen die beiden drager zijn van een mutatie van de klassieke vorm van AGS hebben een kans van 12,5 op het krijgen van een geviriliseerd meisje met AGS.

Bij een zwangerschapswens kan bij deze paren prenatale diagnostiek en behandeling plaatsvinden: virilisatie van een meisje kan verminderd worden door de moeder tijdens de zwangerschap te behandelen met dexamethason waardoor de androgeenproductie van de embryonale bijnier geremd wordt.8 Omdat virilisatie reeds begint in de 6e zwangerschapsweek, is het belangrijk om vóór die tijd te beginnen met dexamethason. In de 7e zwangerschapsweek wordt dan uit foetale cellen in maternaal bloed het geslacht van het kind bepaald. Indien het een jongen betreft, wordt de medicatie gestopt. Indien het een meisje is, wordt de behandeling gecontinueerd. In de 12e zwangerschapsweek wordt dan DNA-diagnostiek verricht op materiaal verkregen bij een vlokkenpunctie. In het geval dat hierbij AGS vastgesteld wordt, zet men het gebruik van dexamethason voort tot aan het einde van de zwangerschap. Bij meer dan 70-80 van de patiënten wordt hiermee virilisatie van de genitalia externae voorkomen of verminderd. Maternale bijwerkingen van het gebruik van dexamethason zijn gewichtstoename, striae en hypertensie, maar over het algemeen verdraagt men de behandeling goed. Consequenties op de korte en de lange termijn van de behandeling bij de foetus worden op dit moment onderzocht. Er zijn sporadisch gevallen van intra-uteriene groeiretardatie, schizis of hydrocefalus beschreven.8

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000;21:245-91.

  2. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:776-88.

  3. Weise M, Mehlinger SL, Drinkard B, Rawson E, Charmandari E, Hiroi M, et al. Patients with classic congenital adrenal hyperplasia have decreased epinephrine reserve and defective glucose elevation in response to high-intensity exercise. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:591-7.

  4. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4048-53.

  5. Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:2841-5.

  6. Wedell A, Thilen A, Ritzen EM, Stengler B, Luthman H. Mutational spectrum of the steroid 21-hydroxylase gene in Sweden: implications for genetic diagnosis and association with disease manifestation. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:1145-52.

  7. Stikkelbroeck MML, Otten BJ. Het adrenogenitaal syndroom: klinische aspecten en neonatale screening. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:246-9.

  8. Lajic S, Nordenstrom A, Ritzen EM, Wedell A. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004;151 Suppl 3:U63-9.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Afd. Kinderendocrinologie (Huispost 833): mw.H.L.Claahsen-van der Grinten, kinderarts-endocrinoloog.

Afd. Antropogenetica: mw.dr.L.H.Hoefsloot, klinisch moleculair geneticus.

Contact mw.H.L.Claahsen-van der Grinten (h.claahsen@cukz.umcn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties