Succesvolle behandeling en zwangerschap bij een vrouw met de niet-klassieke vorm van het adrenogenitaal syndroom

Klinische praktijk
E.S.A. van den Akker
M.M.L. Stikkelbroeck
P.P.C.A. Menheere
F.J.M.E. Roumen
B.J. Otten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:268-70
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij een 18-jarige vrouw werd niet-klassieke 21-hydroxylasedeficiëntie gediagnosticeerd en zij werd ingesteld op dexamethason. 10 jaar later had zij een eerste zwangerschap; bij 37 weken bleek er onverwacht intra-uteriene vruchtdood te zijn opgetreden. Een tweede zwangerschap eindigde met een spontane abortus na een amenorroeduur van 12 weken. Bij de derde zwangerschap werd de medicatie vervangen door hydrocortison omdat men vermoedde dat dexamethasongebruik een rol zou kunnen hebben gespeeld bij de intra-uteriene vruchtdood en de spontane abortus. Patiënte beviel van een gezonde, maar dysmature dochter. Vrouwen met de niet-klassieke vorm van het adrenogenitaal syndroom presenteren zich met klachten ten gevolge van androgeenoverproductie. Behandeling met glucocorticoïden zorgt voor vermindering van de symptomen, herstel van de cyclus en de fertiliteit. Preconceptioneel advies van een klinisch geneticus is aan te raden, vanwege de kans op een aangedaan kind. Als geen risico bestaat op een kind met adrenogenitaal syndroom, dan heeft tijdens de zwangerschap behandeling met hydrocortison of prednison de voorkeur, omdat beide preparaten de placenta niet passeren.

artikel

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 246.

De niet-klassieke vorm van het adrenogenitaal syndroom (AGS) is één van de frequentste autosomaal recessieve aandoeningen, met een geschatte prevalentie van 1:1000 wereldwijd.1 De aandoening kenmerkt zich bij jonge vrouwen door tekenen van androgeenoverproductie (cyclusstoornissen, hirsutisme, acne, clitoromegalie). Onderkenning van de aandoening is van groot belang voor het instellen van een succesvolle behandeling (met glucocorticoïden) en het vergroten van de kans op zwangerschap. In deze casus beschrijven wij de ziektegeschiedenis van een patiënte met de niet-klassieke vorm van AGS bij wie uiteindelijk een gezonde dochter werd geboren. Aan de hand van de casus gaan wij in op preconceptionele therapeutische maatregelen, prenatale diagnostiek en overwegingen betreffende de therapie tijdens de zwangerschap en daarna.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een vrouw van 18 jaar, werd verwezen wegens secundaire amenorroe in combinatie met een licht vergrote clitoris en hirsutisme. Na de menarche op 12-jarige leeftijd had zij enkele malen irregulair bloedverlies gehad, waarna amenorroe was opgetreden. Bij laboratoriumonderzoek werd in het 24-uurssteroïdprofiel van de urine een sterk verhoogde waarde gevonden van pregnaantriol (50 ?mol/24 h; normaal: 0,0-5,0). Bij een adrenocorticotroop-hormoon(ACTH)-stimulatietest was de uitgangswaarde van de 17?-hydroxyprogesteronconcentratie verhoogd (13,2 nmol/l; normaal: 0,3-10,0) en deze vertoonde een grote hyperrespons (tot > 300 nmol/l). De diagnose ‘niet-klassieke 21-hydroxylasedeficiëntie’ werd gesteld en behandeling met dexamethason 0,5 mg eenmaal daags vóór de nacht werd gestart. Na 3 maanden dexamethasongebruik kreeg patiënte een regulaire cyclus, die volgens de basaletemperatuurcurve ovulatoir bleek te zijn. Patiënte wenste anticonceptie en kreeg daarom cyproteronacetaat-ethinylestradiol waarbij de dosering dexamethason werd verlaagd naar 0,25 mg eenmaal daags.

Tien jaar later werd het gebruik van het orale anticonceptivum gestaakt vanwege kinderwens. Bij patiënte ontstond hierna geen regulaire cyclus en na een oriënterend fertiliteitsonderzoek werd behandeling ingesteld met clomifeen, wat later werd vervangen door tamoxifen 20 mg eenmaal daags. Hierop werd patiënte na 5 maanden zwanger. Bij de echtgenoot bleek bij een ACTH-stimulatietest dat de kans op dragerschap voor AGS minimaal was. De kans op een aangedane foetus was dus eveneens minimaal. De dexamethasonmedicatie werd gecontinueerd en de dosering werd aangepast op geleide van de 17?-hydroxyprogesteronspiegels in het serum tot uiteindelijk 1,0 mg per dag. Bij een amenorroeduur van 30 weken werd een negatieve discongruentie vastgesteld en bij 37 weken bleek er onverwacht intra-uteriene vruchtdood te zijn opgetreden. Patiënte beviel na inleiding van een sterk gemacereerde zoon van 1970 g (2,3). Bij obductie werd een sterke onderontwikkeling van lever en bijnieren vastgesteld. De placenta was klein en vertoonde geen afwijkingen.

De tweede zwangerschap, een jaar later, eindigde bij een amenorroeduur van 12 weken in een spontane abortus.

Weer een jaar later werd patiënte voor de derde maal zwanger. De dexamethasonmedicatie werd gedurende de zwangerschap verhoogd op geleide van de 17?-hydroxyprogesteronspiegels van 0,5 mg per dag naar uiteindelijk 1,0 mg 2 dd. Hernieuwde bestudering van de belaste obstetrische voorgeschiedenis deed het vermoeden rijzen dat het dexamethasongebruik een rol zou kunnen hebben gespeeld bij zowel de intra-uteriene vruchtdood als de spontane abortus. Derhalve werd bij een amenorroeduur van 33 weken de medicatie veranderd in hydrocortison 20 mg 2 dd. De gewichtstoename van patiënte over de gehele zwangerschap was 20 kg (normaal: 10-12). Bij een amenorroeduur van 38 weken werd wegens een voorliggende arm een primaire sectio caesarea verricht. Er werd een dochter geboren met een geboortegewicht van 2405 g (tussen P5 en P10) en Apgar-scores van 9 en 10 (respectievelijk 1 en 5 min post partum). Behoudens de dysmaturiteit toonde het kind geen afwijkingen. Met name waren er geen tekenen van virilisatie en de bloeddruk en glucosewaarden in het bloed bleven normaal. Bij patiënte werd de hydrocortison in 5 dagen afgebouwd tot 10 mg eenmaal daags, welke dosering zij bleef gebruiken en waarmee zij goed bleek ingesteld. De zesde dag post partum konden moeder en dochter in goede conditie worden ontslagen.

beschouwing

De diagnose ‘niet-klassieke vorm van AGS’ wordt bij vrouwen meestal gesteld na endocrien onderzoek bij tekenen van androgeenoverproductie; de patiënten presenteren zich met cyclusstoornissen, primaire infertiliteit, hirsutisme of acne. Echter, van alle mogelijke oorzaken van androgeenoverproductie maakt de niet-klassieke vorm van AGS slechts een klein deel uit, tussen de 1,2 en 14.2 3

De oorzaak van het niet-klassieke AGS is een partiële 21-hydroxylasedeficiëntie. Dit bijnierenzymdefect leidt tot verminderde cortisolproductie. De compensatoire toename van de secretie van ACTH door de hypofyse zorgt voor continue stimulatie van de bijnier, met als gevolg overproductie van androgenen.

De diagnose kan worden gesteld met een steroïdprofiel in de urine, een ACTH-stimulatietest en DNA-diagnostiek. Het steroïdprofiel toont hoge waarden van het pregnaantriol (een afbraakproduct van 17?-hydroxyprogesteron, een steroïd vóór de deficiënte enzymstap). Bij een ACTH-stimulatietest kan worden aangetoond dat de steroïdvoorlopers (17?-hydroxyprogesteron en androsteendion) onder invloed van ACTH stijgen.4

De ernst van de symptomen bij patiënten met het niet-klassieke AGS kan sterk variëren, afhankelijk van de mate van androgeenoverproductie. Geringe overproductie kan onopgemerkt blijven en sommige vrouwen met het niet-klassieke AGS kunnen dan ook spontaan en zonder behandeling zwanger worden.5 Als er wel klachten bestaan, dan is behandeling met glucocorticoïden aangewezen (bij voorkeur hydrocortison). Glucocorticoïden herstellen de negatieve feedback, zodat de ACTH-afgifte door de hypofyse afneemt. De bijnier wordt dan niet meer continu gestimuleerd en daardoor neemt de androgeenoverproductie af. Ten gevolge daarvan treedt herstel van de cyclus en daarmee van de fertiliteit op. Het hirsutisme neemt slechts zeer geleidelijk af.6 Indien de therapie niet leidt tot cyclusherstel en betrokkene een kinderwens heeft, dan wordt ovulatie-inductie met clomifeen geadviseerd.7

Genetisch advies

Als een patiënte met de niet-klassieke vorm van AGS een kinderwens heeft, is het raadzaam om tijdig preconceptioneel advies in te winnen van een klinisch geneticus. 21-hydroxylasedeficiëntie is een autosomaal recessief erfelijke ziekte. Het gen voor 21-hydroxylase, waarvan inmiddels circa 50 mutaties bekend zijn, is gelokaliseerd op chromosoom 6, in het HLA-complex.6 In de Nederlandse bevolking is ongeveer 1:50 drager van een mutatie. Dragerschapsonderzoek gebeurt tegenwoordig bij voorkeur met DNA-diagnostiek. Dragerschap kan hiermee worden aangetoond, maar niet voor 100 worden uitgesloten. Er wordt immers alleen gezocht naar een beperkt aantal bekende mutaties. De ACTH-stimulatietest heeft in dit opzicht geen aanvullende waarde, omdat de concentraties van 17?-hydroxyprogesteron voor en na stimulatie bij dragers deels overlap vertonen met concentraties bij niet-dragers.4 8

Is de partner drager, dan is de kans op een aangedaan kind 50. Er bestaat zelfs kans op een kind met de klassieke vorm van AGS, afhankelijk van het type mutatie bij de partner en de patiënte. In dat geval moet prenatale behandeling met dexamethason worden overwogen, ter voorkoming van virilisatie van de vrouwelijke foetus.9 10

In de beschreven casus was de kans op een kind met AGS minimaal. De behandeling van de moeder tijdens de zwangerschap was dan ook gericht op adequate suppletie en suppressie van de eigen androgeenoverproductie. De dosis glucocorticoïden moest worden verhoogd, vergeleken met de normale dosis, omdat zwangerschap leidt tot veranderingen in het steroïdmetabolisme. Bij voorkeur wordt in deze situatie juist een glucocorticoïd gekozen dat de placenta niet passeert, om mogelijk negatieve effecten op de foetus te vermijden.11 Hydrocortison en prednison voldoen aan dit criterium, omdat beide in de placenta worden geïnactiveerd door het enzym 11?-hydroxysteroïddehydrogenase. Dexamethason en betamethason worden niet omgezet door dit enzym en passeren de placenta wel. Ze waren derhalve voor deze indicatie niet geschikt. Het gebruik van dexamethason door patiënte in de beschreven casus zou dan ook een verklaring kunnen zijn voor de onderontwikkeling van de bijnieren van het eerste kind en zou betrokken kunnen zijn geweest bij de intra-uteriene vruchtdood en de spontane abortus.

Androgenen van de zwangere worden tot bepaalde concentraties volledig omgezet door aromatisatie in de placenta, zodat ze het kind niet bereiken. Gebleken is dan ook dat ondanks hoge spiegels van deze androgenen niet-aangedane dochters kunnen worden geboren met normale uitwendige genitaliën.11 Bij vrouwen met de niet-klassieke vorm van AGS die zonder glucocorticoïdtherapie spontaan zwanger zijn geworden, hoeft geen behandeling tijdens de zwangerschap gestart te worden.6

Bij glucocorticoïdgebruik tijdens de zwangerschap is het van belang stil te staan bij de mogelijke risico's die hieraan verbonden zijn. Van effecten van langdurig glucocorticoïdgebruik tijdens de zwangerschap is alleen de intra-uteriene groeivertraging met zekerheid aangetoond.12 Ook in onze casus was er dysmaturiteit, die mede te verklaren zou zijn uit het gebruik van glucocorticoïden. Andere bijwerkingen, zowel wat betreft het beloop van de zwangerschap als het vóórkomen van congenitale afwijkingen, zijn bij de mens nog onvoldoende bekend. Wel bestaan er aanwijzingen voor een negatieve invloed op de cognitieve en psychische ontwikkeling en voor een verhoogd risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten.10

Voor biochemische monitoring van de patiënte gedurende de zwangerschap is regelmatige bepaling van waarden van serum-17?-hydroxyprogesteron en plasmatestosteron geschikt. Het is nog niet duidelijk welke mate van adrenale suppressie tijdens de zwangerschap bereikt dient te worden. Als richtlijn voor adequate suppressie kan de bovengrens van normaalwaarden tijdens de zwangerschap worden aangehouden.11 Normaalwaarden zijn echter zeer afhankelijk van de gebruikte bepalingsmethode. Het is bekend dat waarden van 17?-hydroxyprogesteron stijgen in de eerste zwangerschapsweken, dalen rondom week 10 en dan opnieuw een stijging vertonen vanaf week 33.13 14 Waarden van totaal testosteron stijgen tijdens de zwangerschap en vanaf week 28 stijgt ook de concentratie vrij testosteron.15

Ten tijde van de partus zal de dosis glucocorticoïden moeten worden aangepast (zogenaamde stressdosis), afhankelijk van de mate van cortisoldeficiëntie. Bij het lichamelijk onderzoek van de pasgeborene moet men letten op tekenen van virilisatie, maar zoals beschreven, is de kans op virilisatie bij niet-aangedane dochters minimaal.11 Op levensdag 4 wordt vervolgens de hielprik verricht. In het hielprikbloed wordt sinds 1 juli 2000 ook de concentratie van het 17?-hydroxyprogesteron bepaald voor de neonatale screening op AGS.

conclusie

Zwangerschap bij een patiënte met de niet-klassieke vorm van 21-hydroxylasedeficiëntie komt pas (spontaan) tot stand als aan de voorwaarden van goede therapeutische instelling met glucocorticoïden is voldaan. Het is raadzaam om tijdig preconceptioneel advies in te winnen van een klinisch geneticus, omdat kans bestaat op een kind met AGS. Tijdens de zwangerschap moet de dosis glucocorticoïden worden aangepast aan het veranderend metabolisme. De keus van het preparaat is afhankelijk van het doel van de suppletie. Als het kind niet is aangedaan en de zwangere dus alleen behandeling voor zichzelf behoeft, dan kan het best gekozen worden voor hydrocortison of prednison.

Literatuur
  1. Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia owing to21-hydroxylase deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am2001;30:31-59.

  2. Chetkowski RJ, DeFazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ.The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab1984;58:595-8.

  3. Pang SY, Lerner AJ, Stoner E, Levine LS, Oberfield SE,Engel I, et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroiddehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal andpostpubertal women. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:428-39.

  4. New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE,Pollack MS, et al. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonalreference data. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:320-6.

  5. Feldman S, Billaud L, Thalabard JC, Raux-Demay MC,Mowszowicz I, Kuttenn F, et al. Fertility in women with late-onset adrenalhyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab1992;74:635-9.

  6. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia dueto 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

  7. Lo JC, Grumbach MM. Pregnancy outcomes in women withcongenital virilizing adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am2001;30:207-29.

  8. Witchel SF, Lee PA. Identification of heterozygoticcarriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of ACTH stimulation tests.Am J Med Genet 1998;76:337-42.

  9. Mercado AB, Wilson RC, Cheng KC, Wei JQ, New MI. Prenataltreatment and diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to steroid21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2014-20.

  10. Seckl JR, Miller WL. How safe is long-term prenatalglucocorticoid treatment? JAMA 1997;277:1077-9.

  11. Lo JC, Schwitzgebel VM, Tyrrell JB, Fitzgerald PA, KaplanSL, Conte FA, et al. Normal female infants born of mothers with classiccongenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J ClinEndocrinol Metab 1999;84:930-6.

  12. Graeff-Meeder ER de, Wit JM. Glucocorticoïden in dezwangerschap: effecten op de foetus en de pasgeborene.Ned Tijdschr Geneeskd1986;130:2168-71.

  13. Speroff L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologicendocrinology and infertility. 6th ed. Baltimore, Md.: Lippincott Williams& Wilkins; 1999.

  14. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. Reproductive endocrinology.4th ed. Philadelphia: Saunders; 1999.

  15. Bammann BL, Coulam CB, Jiang NS. Total and freetestosterone during pregnancy. Am J Obstet Gynecol1980;137:293-8.

Auteursinformatie

Atrium Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Postbus 4446, 6401 CX Heerlen.

E.S.A.van den Akker, assistent-geneeskundige in opleiding; dr.F.J.M.E. Roumen, gynaecoloog.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Kinderendocrinologie, Nijmegen.

Mw.M.M.L.Stikkelbroeck, arts-onderzoeker; dr.B.J.Otten, kinderarts-endocrinoloog.

Academisch Ziekenhuis, afd. Klinische Chemie, Maastricht.

Dr.P.P.C.A.Menheere, klinisch chemicus.

Contact E.S.A.van den Akker (evdakker@scarlet.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties