Een prematuur met verhoogde bloedingsneiging

Inleiding

Hemofilie A is een X-gebonden, recessief overervende aandoening die bij ongeveer 1 op de 5000 jongens voorkomt.1 Bij 30-50% van de hemofiliepatiënten komen stollingsstoornissen niet in de familie voor. Bij een negatieve familieanamnese voor verhoogde bloedingsneiging komt de diagnose ‘hemofilie A’ gemiddeld later aan het licht.2 Wij presenteren een jongen met een verhoogde bloedingsneiging bij wie geen stollingsstoornissen in de familie voorkwamen.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een jongen die prematuur geboren was na een zwangerschapsduur van 33 weken, had een licht ‘infant respiratory distress syndrome’ (IRDS), waarvoor hij continue positievedrukbeademing (CPAP) kreeg. Een dag na de geboorte viel op dat hij had nagebloed uit de hand waaruit een bloedkweek was afgenomen. Ook had hij op de handrug een hematoom van ongeveer 2 cm in diameter. Het bloed was om 12:00 uur afgenomen, en om 18:00 uur en 23:00 uur werd gerapporteerd dat hij nog steeds bloedde. Ook bleek hij na te bloeden na bloedafnames uit de hiel.

Patiënt ontving adequate vitamine K-profylaxe. Desondanks stond een vitamine K-deficiëntiebloeding, mogelijk als gevolg van malabsorptie of een leverfunctiestoornis, bovenaan in de differentiaaldiagnose en kreeg hij extra vitamine K toegediend, zonder resultaat. In de familie kwamen geen stollingsstoornissen voor. Het trombocytengetal in het volledige bloedbeeld was niet afwijkend en diffuse intravasale stolling (DIS) kon worden uitgesloten.

De aanhoudende bloedingsneiging was aanleiding voor oriënterend stollingsonderzoek. Een verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) bij een niet-afwijkende protrombinetijd (PT) suggereerde dat er een deficiëntie was van een van de stollingsfactoren VIII, IX, XI, XII of de von-willebrandfactor (VWF). De factor VIII-activiteit was 1% van de referentiewaarde, waarmee de diagnose ‘hemofilie A’ werd gesteld.

Vanwege de prematuriteit en het vermoeden van een stollingsstoornis werd schedelechografie verricht. Hierbij werd een intraventriculaire hemorragie graad I gezien; dit is de lichtste vorm, die normaal gesproken geen klinische consequenties heeft. Vanwege de diagnose ‘hemofilie A’ was dit een reden voor suppletie met factor VIII via een arteriële lijn. Patiënt werd overgeplaatst naar het Hemofilie Behandelcentrum van Universitair Medisch Centrum Utrecht, waar hij een week lang factor VIII kreeg toegediend.

Sindsdien werd hij hier poliklinisch gevolgd. De moeder van patiënt bleek na een dragerschapstest draagster te zijn van hemofilie A.

Beschouwing

De bloedstolling (hemostase) is een ingewikkeld proces, dat afhankelijk is van een serie interacties tussen endotheelcellen, trombocyten en stollingsfactoren en waarbij in reactie op weefselschade uiteindelijk een stolsel gevormd wordt (figuur).

Hemofilie A: indeling en symptomen

Bij hemofilie A is er een bloedingsneiging op basis van een tekort aan stollingsfactor VIII (zie de figuur). Op basis van het percentage factor VIII-activiteit in het bloed kan hemofilie A worden ingedeeld in ernstige hemofilie (factor VIII-activiteit: ≤ 1% van de referentiewaarde), matig ernstige hemofilie (2-5%) en lichte hemofilie (6-40%). Bij onze patiënt was de factor VIII-activiteit 1% van de referentiewaarde (tabel 1); het betrof dus een ernstige vorm.

Meestal treden bloedingen voor het eerst op rond het 1e levensjaar na een val of een ander klein trauma. Spontane of traumatische spier- of gewrichtsbloedingen kunnen ook optreden. Het gebeurt zelden dat verschijnselen zich voordoen bij premature kinderen.5 In een Amerikaans onderzoek bij kinderen met hemofilie bleek dat bloedingssymptomen binnen 1 maand na de geboorte het vaakst een gevolg zijn van circumcisie; minder frequente manifestaties van hemofilie waren intra- en extracraniële bloedingen en bloedingen na een hielprik of venapunctie.6

Differentiaaldiagnostische overwegingen

Nabloeden wijst in de richting van een stoornis in de fibrinevorming (secundaire hemostase), hoewel een stoornis in de primaire hemostase bij onze patiënt nog niet volledig was uitgesloten (tabel 2).

Stoornissen van de primaire hemostase Het trombocytengetal sloot een trombocytendeficiëntie uit (zie tabel 1), maar een trombocytendisfunctie was nog niet uitgesloten. Ook de ziekte van Von Willebrand hoort in de differentiaaldiagnose. Bij deze ziekte is er een tekort aan VWF, dat een rol speelt in de primaire hemostase (adhesie en aggregatie van trombocyten) en de secundaire hemostase (als dragereiwit van factor VIII). Met een incidentie van 1:1000 is de ziekte van Von Willebrand de meest voorkomende aangeboren erfelijke stollingsstoornis,1 maar omdat de klinische verschijnselen relatief gering zijn, komt de ziekte pas op latere leeftijd tot uiting.7 Patiënten met type III van deze ziekte – de ernstigste en zeldzaamste vorm – hebben geen VWF en bij hen is de factor VIII-activiteit in het bloed ook laag. Dit type komt wél in de neonatale periode tot uiting.

Stoornissen van de secundaire hemostase Hoewel bloedingsneigingen bij pasgeborenen minder vaak voorkomen sinds de invoering van de vitamine K-profylaxe in 1990, blijven vitamine K-deficiëntiebloedingen de meest voorkomende oorzaak van een bloedingsneiging op deze jonge leeftijd. Vitamine K speelt een rol bij de secundaire hemostase, namelijk bij de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Bij de geboorte is de concentratie van deze factoren 50% van de concentratie bij volwassenen en dit aantal is nog lager bij prematuur geboren kinderen.3 Bij een pasgeborene met een bloedingsneiging moet dus als eerste worden nagegaan of de vitamine K-profylaxe adequaat is gegeven.

Diffuse intravasale stolling, een andere verworven stoornis, kon op grond van het niet-afwijkende trombocytengetal worden uitgesloten. DIS moet vooral worden overwogen bij zieke neonaten of prematuren, zoals patiënt A met zijn lichte IRDS.

De secundaire hemostase kan ook gestoord zijn bij een aangeboren deficiëntie van een van de stollingsfactoren, waarvan hemofilie A (tekort aan factor VIII) en hemofilie B (tekort aan factor IX) de bekendste voorbeelden zijn. Van elk van de stollingsfactoren kan echter een tekort zijn. Bij een niet-afwijkend trombocytengetal in combinatie met een verlengde aPTT en een niet-afwijkende PT, zoals bij onze patiënt, zijn een vitamine K-deficiëntiebloeding en leverziekte uitgesloten en moet gedacht worden aan hemofilie (A of B) en ziekte van Von Willebrand (tabel 3).

Erfelijkheid en belang van familieanamnese

Erfelijke stollingsstoornissen zijn relatief zeldzaam.1 Van de erfelijke stollingsstoornissen komt hemofilie nog het vaakst op neonatale leeftijd tot uiting.7 Hemofilie A en B hebben een X-gebonden, recessieve overerving, wat inhoudt dat een dochter van een hemofiliepatiënt altijd draagster is. De moeder van patiënt A bleek draagster te zijn; een nieuw broertje van patiënt A heeft dus 50% kans om ook hemofilie te hebben en een zusje heeft 50% kans om net als haar moeder draagster te zijn.

De familieanamnese voor stollingsstoornissen was bij onze patiënt negatief. Daarom werd oriënterend stollingsonderzoek uitgesteld en pas uitgevoerd toen bleek dat de bloedingsneiging persisteerde. Meer dan een derde van de jongens met hemofilie heeft een blanco familieanamnese; bij deze jongens is een spontane mutatie van het gen voor factor VIII of IX opgetreden.7 Wanneer men niet weet dat de moeder draagster is van hemofilie en haar kind komt met een kunstverlossing ter wereld, is er een risico op intra- en extracraniële bloedingen bij de pasgeborene.8 Een negatieve familieanamnese is dus geen reden voor uitstel van oriënterend stollingsonderzoek bij een pasgeborene met bloedingen.

Risico op intracraniële bloedingen bij hemofilie

15-33% van de hemofiliepatiënten vertoont in de eerste levensmaand al bloedingssymptomen.7 De geschatte incidentie van intracraniële bloedingen bij aterm geboren neonaten met hemofilie bedraagt < 5%.9 Volgens de richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen’ van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde bestaat er geen indicatie voor het routinematig verrichten van een schedelecho bij patiënten met hemofilie.10 Wel dient er meteen stollingsfactorconcentraat gegeven te worden als er klinische aanwijzingen zijn voor een intracraniële bloeding. Pas na de behandeling wordt een schedelecho gemaakt om de diagnose te bevestigen.

Behandeling hemofilie A

Voor de behandeling van prematuren met hemofilie bestaan geen richtlijnen. In enkele patiëntbeschrijvingen van prematuren met hemofilie wordt gesuggereerd dat de combinatie van prematuriteit en hemofilie kan leiden tot een groter risico op intraventriculaire hemorragie.5,9 Achteraf gezien had bij onze patiënt de combinatie van prematuriteit en het vermoeden van een bloedingsneiging al eerder in het proces aanleiding kunnen geven tot het verrichten van een schedelecho.

Intraventriculaire hemorragie graad I zoals bij patiënt A zou bij een prematuur zonder bloedingsneiging geen klinische consequenties hebben. Bij patiënt A was dit echter reden tot suppletie met factor VIII toen eenmaal de diagnose ‘hemofilie A’ gesteld was. Ook al is hemofilie zeldzaam bij prematuren, herkenning van een bloedingsneiging is essentieel vanwege het verhoogde risico op intraventriculaire hemorragie op deze leeftijd.

De behandeling van patiënten met hemofilie A bestaat uit suppletie van de ontbrekende stollingsfactor, factor VIII. Dit kan profylactisch, met een frequentie van 1-3 maal per week, of alleen in geval van een bloeding (‘on demand’).10 De ouders van patiënt A moeten dus altijd factor VIII in huis hebben, om in geval van trauma mee te kunnen nemen naar een ziekenhuis waar het toegediend kan worden. Vaccinaties dienen subcutaan plaats te vinden wegens het risico op spierbloedingen.

Wanneer jonge kinderen met hemofilie gaan kruipen en leren lopen, kunnen gewrichtsbloedingen ontstaan. Op dat moment dient de profylactische behandeling met factor VIII te beginnen. Als deze kinderen ouder worden, kan er ook overwogen worden om hen thuis te behandelen, waarbij er thuis iemand moet zijn die de factor VIII intraveneus kan toedienen.10

Conclusie

Met deze ziektegeschiedenis hebben wij het belang geïllustreerd van tijdige herkenning en diagnostiek van een bloedingsneiging op de premature leeftijd en zuigelingenleeftijd. Vooral bij prematuren is er een verhoogd risico op intracerebrale bloedingen en is het belangrijk om in het geval van een bloedingsneiging schedelechografie te verrichten. Hoewel de familieanamnese belangrijk is voor het diagnostische proces, sluit een negatieve familieanamnese een erfelijke stollingsstoornis als hemofilie niet uit. Patiënten met een forse bloedingsneiging bij wie de circulatie bedreigd is, moeten behandeld worden alsof zij een stollingsstoornis hebben.