De ziekte van von Willebrand in Nederland

De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte in Nederland. Het ziektebeeld komt in lichte vorm bij ongeveer 1% van de algemene bevolking voor;1 1 op de 10.000 individuen heeft echter een ernstiger fenotype met klinisch relevante bloedingen, waarvoor behandeling noodzakelijk is.2 Karakteristiek voor patiënten met VWD zijn slijmvliesbloedingen.

VWD komt zowel bij mannen als vrouwen voor en wordt veroorzaakt door een tekort aan of een afwijking in von-willebrandfactor (VWF). Ondanks een toegenomen interesse voor VWD in de afgelopen decennia, is nog relatief weinig onderzoek gedaan naar de aard, ernst en frequentie van bloedingen en de consequenties hiervan. Daarom is in 2007 het ‘Willebrand in Nederland’(WiN)-onderzoek van start gegaan. Dit onderzoek is wereldwijd een van de grootste in zijn soort en heeft de afgelopen jaren nieuwe inzichten verschaft in VWD.

De von-willebrandfactor

VWF speelt een belangrijke rol in de primaire hemostase. Zodra een verwonding optreedt, hecht VWF zich enerzijds aan het collageen in de beschadigde vaatwand en anderzijds aan bloedplaatjes. VWF zorgt daarmee voor adhesie van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand en voor bloedplaatjesaggregatie, waardoor een plaatjesplug wordt gevormd (figuur 1). VWF fungeert in de circulatie tevens als dragereiwit voor stollingsfactor VIII en verlengt zo de halfwaardetijd daarvan. Bij een tekort aan VWF is er daarom een stoornis in zowel de primaire als de secundaire hemostase, door een verlaging van de factor VIII-concentratie.

Klinisch beeld van de ziekte van von Willebrand

Het klinisch beeld van VWD is zeer heterogeen en varieert in gradatie van licht tot zeer ernstig, afhankelijk van de afwijking. Patiënten hebben frequent slijmvliesbloedingen, zoals menorragie, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen en bloedingen post partum. De patiënten met een ernstige vorm, zoals VWD type 3, hebben naast ernstige bloedingen van huid en slijmvliezen ook spier- en gewrichtsbloedingen als gevolg van lage factor VIII-concentraties.

Diagnostiek

Allereerst zijn een goede anamnese over bloedingssymptomen in het verleden en een familieanamnese van groot belang om de diagnose ‘VWD’ te stellen. De recent ontwikkelde en gevalideerde bloedingsscore is een gestandaardiseerde vragenlijst die kan worden gebruikt als screeningsinstrument bij de diagnostiek van VWD.3,4 De vragenlijst is ook geschikt om de frequentie en ernst van bloedingen in een getal weer te geven. Deze score meet 12 verschillende bloedingssymptomen; afhankelijk van de aanwezigheid van bloedingen en de ernst kunnen per bloedingssymptoom punten worden gegeven, van -1 (bijvoorbeeld: geen bloedingen na meerdere kiesextracties) tot +4 (bijvoorbeeld: noodzaak van bloedtransfusie na kiesextractie). De punten van de 12 symptomen worden opgeteld tot een totaal dat tussen de -3 en 45 kan bedragen. Als het totaal aantal punten ≤ 3 is, is de diagnose ‘VWD’ onwaarschijnlijk.3 Er is een aangepaste vragenlijst voor kinderen ontwikkeld.5

VWD wordt gekenmerkt door een verlaagde VWF-concentratie en -activiteit. De diagnose ‘VWD’ wordt op basis van afwijkingen in deze laboratoriumwaarden gesteld en onderverdeeld in 3 types (tabel 1). Type 1, de meest voorkomende vorm (75%), is meestal niet ernstig. Bij VWD type 2 is de werking van VWF verminderd. Deze vorm is meestal ernstiger en komt bij ongeveer 20% van de patiënten voor. VWD type 2 kan onderverdeeld worden in 4 subtypes: 2A, 2B, 2M en 2N.6 Bij patiënten met VWD type 3, de ernstigste en zeldzaamste vorm, is geen VWF in het bloed aanwezig.7 Bij de labquiz elders in het NTvG is een uitgebreide beschrijving van de huidige diagnostiek en classificatie van VWD te vinden (www.ntvg.nl/A6885).8

Behandeling

Desmopressine (1-desamino-8-D-arginine-vasopressine, DDAVP) is het middel van eerste keus bij de behandeling van patiënten met VWD (zie tabel 1).9 Dit middel zorgt voor uitstoot van VWF uit het endotheel en bewerkstelligt daarmee een tijdelijke 3- tot 5-voudige stijging van VWF en factor VIII in het plasma.10 DDAVP heeft geen effect bij patiënten met VWD type 3, aangezien bij dit type geen VWF opgeslagen ligt in het endotheel. DDAVP is gecontra-indiceerd bij patiënten met VWD type 2B in verband met de verhoogde binding van VWF aan bloedplaatjes bij dit type; toediening van DDAVP kan daardoor tot een trombocytopenie leiden.11 DDAVP is ook gecontra-indiceerd als de patiënt angina pectoris, hypertensie of insulten heeft gehad en bij patiënten jonger dan 4 jaar.

Stollingsfactorconcentraten (factor VIII/VWF-concentraat of VWF-concentraat) worden gegeven aan patiënten die niet reageren op DDAVP of aan patiënten bij wie DDAVP gecontra-indiceerd is. Deze stollingsfactorconcentraten bevatten VWF en meestal ook factor VIII en worden gedoseerd op basis van lichaamsgewicht. In Nederland worden stollingsfactoren toegediend in een hemofiliebehandelcentrum of onder verantwoordelijkheid van zo’n centrum.

Slijmvliesbloedingen of menorragie bij patiënten met VWD kunnen behandeld worden met het antifibrinolyticum tranexaminezuur. Dit remt de fibrinolyse en daardoor de afbraak van het gevormde stolsel. Vrouwen met menorragie kunnen ook orale anticonceptie gebruiken. Ten slotte wordt afgeraden acetylsalicylzuur of NSAID’s bij patiënten met VWD te gebruiken, omdat deze middelen de werking van de bloedplaatjes verminderen.

Het ‘Willebrand in Nederland’-onderzoek

Het nationale WiN-onderzoek dat in 2007 van start is gegaan had tot doel meer inzicht te krijgen in de aard en ernst van de bloedingsneiging bij patiënten met VWD en in de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven. Dit onderzoek werd verricht door een landelijke werkgroep die bestond uit vertegenwoordigers van de 13 hemofiliebehandelcentra in Nederland.

Patiënten met matig-ernstige of ernstige VWD, gedefinieerd als een VWF-gehalte in het bloed van minder dan of gelijk aan respectievelijk 30 IU/dl of 10 IU/dl (referentiewaarde: 60-140), werden benaderd voor deelname aan het onderzoek.12 In totaal werden meer dan 1000 patiënten opgespoord, van wie uiteindelijk 804 patiënten (140 kinderen van 16 jaar of jonger en 664 volwassenen) aan het onderzoek hebben deelgenomen (figuur 2 en tabel 2). Van deze patiënten is bloed afgenomen voor de meting van VWF en factor VIII in plasma en voor DNA-zuivering voor genetisch onderzoek. Daarnaast hebben de patiënten een uitgebreide vragenlijst ingevuld, waarin vragen werden gesteld over bloedingsverschijnselen, behandeling van de ziekte, comorbiditeit en kwaliteit van leven.

Bloedingssymptomen bij de ziekte van von Willebrand

De bloedingssymptomen die het meest werden gerapporteerd door de volwassenen van het WiN-onderzoek waren menorragie (85% van alle vrouwen die menstrueerden of gemenstrueerd hadden), hematomen (77%), langdurig bloeden na verwonding (77%) en orofaryngeale bloedingen (63%).12 Gastro-intestinale bloedingen kwamen voornamelijk voor bij patiënten met VWD type 2 (21%) en type 3 (27%). Bloedingen in het centrale zenuwstelsel kwamen bij slechts 2% van de patiënten voor. Gewrichtsbloedingen werden gerapporteerd door 25% van alle patiënten met ernstige of matig-ernstige VWD, en vaker bij patiënten met VWD type 3 (57%) (figuur 3).

Om de ernst en frequentie van bloedingssymptomen bij patiënten in de WiN-studie te kwantificeren, werd gebruikgemaakt van de eerder genoemde bloedingsscore.3 De gemiddelde bloedingsscore in het WiN-cohort was 11,0. Vrouwen hadden een hogere bloedingsscore dan mannen (vrouwen gemiddeld 12 vs. mannen 10). Dit is grotendeels te verklaren door de vrouwspecifieke bloedingen: menorragie en bloedingen post partum. Hoewel wij alleen patiënten hebben geïncludeerd bij wie de VWF-waarde ≤ 30 IU/dl was (matig-ernstige tot ernstige VWD), vonden we een sterke variatie in bloedingsscore. Dit toont aan dat het bloedingsfenotype bij patiënten met VWD individueel sterk verschilt.13

Specifieke bloedingssymptomen bij vrouwen

Van alle 423 volwassen vrouwen hebben we gegevens over vrouwspecifieke bloedingen (figuur 4). Meer dan 80% van de vrouwen met VWD rapporteerde klachten van menorragie, gedefinieerd als het voorkomen van ≥ 2 menorragiesymptomen, zoals overvloedige menstruaties (82%) en het verlies van stolsels (80%).14 Er waren geen verschillen tussen de verschillende types VWD.

Opvallend is het grote aantal vrouwen met VWD dat een hysterectomie heeft ondergaan als behandeling voor menorragie (20%). Dit percentage is hoger dan bij vrouwen die een arts bezochten wegens menorragie, maar die geen onderliggende bloedingsziekte hadden (11%).15 Bij veel van deze patiënten (37%) is de diagnose ‘VWD’ pas gesteld na de hysterectomie, bijvoorbeeld door een bloeding na de operatie.

Bij vrouwen met VWD traden ook vaak bloedingen post partum op. Van de 314 vrouwen die ooit bevallen waren, rapporteerden 159 vrouwen overmatig bloedverlies na de bevalling (51%). In totaal waren er bij deze 314 vrouwen 691 bevallingen, waarvan 258 met overmatig bloedverlies (37%). Overmatig bloedverlies na de bevalling was gedefinieerd als een postpartumbloeding waarvoor een arts werd bezocht of waarvoor behandeling noodzakelijk was.

Bij 77 bevallingen (11%) was het noodzakelijk om na de bevalling een bloedtransfusie te geven.14 Dit percentage is veel hoger dan in de algemene bevolking, waar bij slechts 1% van de bevallingen post partum een bloedtransfusie wordt toegediend.16 Gezien de hoge frequentie van bloedingen bij vrouwen is het, ondanks een toegenomen aandacht voor vrouwspecifieke bloedingen in de afgelopen jaren, noodzakelijk om betere protocollen op te stellen ter preventie van postpartumbloedingen bij vrouwen met VWD.

Determinanten van bloedingsneiging

In het WiN-onderzoek werd bij alle 664 volwassen patiënten onderzocht welke factoren het bloedingsfenotype bepalen.13 De variabiliteit in het bloedingsfenotype wordt deels verklaard door de VWF- en factor VIII-concentratie in het plasma. Zoals verwacht traden de ernstigste bloedingen voornamelijk op bij de patiënten met de laagste plasmaconcentraties van VWF. De eerder genoemde bloedingsscore verschilde sterk tussen patiënten met verschillende subtypes van VWD. Patiënten met VWD type 3 hadden de hoogste bloedingsscore met een gemiddelde van 19,5, hoger dan bij VWD type 2 (mediane bloedingsscore: 13,0) en type 1 (mediane bloedingsscore: 9,0) (figuur 5).

Ook werd een verschil in bloedingsernst aangetoond bij patiënten in de verschillende subgroepen van type 2, waarbij patiënten met type 2B het hoogst scoorden (mediaan: 16,0) en type 2M het laagst (mediaan: 9,0). Binnen de groep van 26 volwassen patiënten met type 3 werd de ernst van de bloedingen vooral bepaald door de factor VIII-concentratie. Naarmate de factor VIII-concentratie lager was, traden er meer spier- en gewrichtsbloedingen op.

Fibrinolyse en bloedingsneiging bij ziekte van von Willebrand

Bij alle kinderen en volwassen van wie bloedplasma was verkregen (n = 638) hebben we onderzocht of de verschillen in bloedingsfenotype tussen patiënten met VWD te verklaren is door een verschil in endogene fibrinolyse (dat is de snelheid van het oplossen van gevormde fibrinestolsels, gemeten met een ‘clot lysis’-test). Ondanks een grote variatie in fibrinolytische potentiaal in plasma, gemeten met de clot-lysis-tijd, vonden wij geen relatie tussen de mate van fibrinolyse en de ernst van de bloedingsneiging.17

Kwaliteit van leven

Hoewel bloedingen bij patiënten met VWD frequent voorkomen en ernstig kunnen zijn, is nog niet eerder op grote schaal onderzocht wat de invloed hiervan op de kwaliteit van leven is. In de WiN-studie werd dit zowel bij kinderen als volwassenen gemeten. We hebben bij alle 133 kinderen die tot en met 2008 waren geïncludeerd, de kwaliteit van leven onderzocht met generieke en ziektespecifieke vragenlijsten.18 De kwaliteit van leven bleek verminderd te zijn, in het bijzonder op het gebied van fysiek functioneren, algemene gezondheidsbeleving en moeilijkheden met werk of dagelijkse activiteiten door emotioneel functioneren. Opvallend is dat bij kinderen van wie zowel het kind als de ouders een vragenlijst hadden ingevuld (leeftijdsgroep 10 tot en met 16 jaar), de kwaliteit van leven door de ouders als slechter werd ervaren dan door het kind zelf.

Bij de volwassenen met VWD leidt de ziekte eveneens tot een verminderde kwaliteit van leven, voornamelijk op de dimensie ‘vitaliteit’.19 Dit betekent dat zij minder energie hebben en vaker vermoeidheidsklachten ervaren. De kwaliteit van leven houdt sterk verband met de ernst van de bloedingen en met de concentratie VWF in het bloed. Hoe lager de concentraties van VWF en factor VIII waren, des te lager was de kwaliteit van leven. Bij patiënten met VWD type 3, die een ernstig bloedingspatroon hebben, werd de laagste kwaliteit van leven gemeten. In deze patiëntengroep is de kwaliteit van leven vergelijkbaar met die van patiënten met ernstige hemofilie.20

Risico op arteriële trombose bij de ziekte van von Willebrand

Recente onderzoeken hebben aangetoond dat individuen met een hoge concentratie VWF in het bloed een toegenomen kans hebben op arteriële trombose, wat kan leiden tot een hart- of herseninfarct.21 Omgekeerd is gesuggereerd dat individuen met een lage concentratie VWF mogelijk beschermd zijn tegen arteriële trombose, zoals eerder is aangetoond bij hemofiliepatiënten en draagsters van hemofilie.22

In het WiN-onderzoek hebben wij bij 635 patiënten boven de 16 jaar van wie de vragenlijst volledig was ingevuld, het vóórkomen van arteriële trombose bestudeerd.23 Alle patiënten werd gevraagd of zij een hersen- of hartinfarct hadden doorgemaakt. De diagnose werd door de onderzoeker geverifieerd en geobjectiveerd aan de hand van medische gegevens. Van de 635 patiënten met VWD hadden 5 een hartinfarct doorgemaakt (prevalentie: 0,8%) en 3 een herseninfarct (prevalentie: 0,5%). Instabiele angina pectoris en ‘transient ischemic attack’ (TIA) werden respectievelijk 12 en 9 keer gerapporteerd. Perifeer arterieel vaatlijden werd niet gerapporteerd. Patiënten met VWD hebben vaker hypertensie dan de algemene bevolking: 21,6% van de patiënten met VWD ten opzichte van 13,5% in de algemene populatie (bron: CBS).

De prevalentiecijfers voor arteriële trombose uit het WiN-onderzoek zijn vergeleken met cijfers uit de algemene Nederlandse populatie met dezelfde verdeling van leeftijd en geslacht; de gegevens van de algemene populatie waren afkomstig van 2 databestanden, namelijk de populatiecijfers van het CBS en de huisartsenregistratie van het RIVM. Hieruit bleek dat bij patiënten met VWD de kans op een herseninfarct met 35% is gereduceerd. Ook de kans op coronaire hartziekten is 40% lager dan in de algemene populatie. Matig-ernstige tot ernstige VWD lijkt dus te beschermen tegen arteriële trombose.23

Conclusie

De WiN-studie heeft veel informatie opgeleverd over het bloedingsfenotype van de ziekte van von Willebrand, de determinanten van de bloedingsneiging en de gevolgen voor de kwaliteit van leven. Ook kon worden aangetoond dat de patiënten met VWD een lagere kans hebben op arteriële trombose. De onderzoeksgegevens uit de WiN-studie moeten leiden tot meer aandacht voor de bloedingsproblemen bij deze patiëntengroep, toegenomen bekendheid met de ziekte, en een betere preventie en behandeling van bloedingen rond operaties en bevallingen. Inmiddels is vervolgonderzoek gestart met als doel de variabiliteit van bloedingsverschijnselen beter te verklaren door bestudering van genetische variaties, zowel in von-willebrandfactor zelf als in andere eiwitten.

Leerpunten

• De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte en wordt gekenmerkt door slijmvliesbloedingen.

• Er is een grote variabiliteit in bloedingsneiging bij patiënten met VWD.

• De frequentie en ernst van de bloedingen bij patiënten met VWD wordt sterk bepaald door de concentraties van von-willebrandfactor en factor VIII en door het type VWD.

• Meer dan 80% van de vrouwen met VWD heeft klachten van menorragie en ongeveer de helft heeft postpartumbloedingen.

• Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een verminderde kwaliteit van leven.

• Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een kleinere kans op een hart- of herseninfarct door arteriële trombose.