Hemofilie

Klinische praktijk
Janneke I. Loomans
Janske Lock
Marjolein Peters
Frank W.G. Leebeek
Marjon H. Cnossen
Karin Fijnvandraat
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7357
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Hemofilie is een X-gebonden erfelijke stollingsstoornis met een prevalentie van 1 op de 5000 mannen.
  • Door een tekort aan stollingsfactor VIII (FVIII; hemofilie A) of IX (FIX; hemofilie B) hebben patiënten met hemofilie spontane bloedingen en overmatig bloedverlies na chirurgische ingrepen of een trauma.
  • Profylactische toediening van factor VIII- of factor IX-concentraat is de standaardzorg voor kinderen met ernstige hemofilie.
  • Vrouwen die draagsters zijn van het aangedane F8- of F9-gen kunnen een verlaagde plasmaconcentratie van factor VIII of IX hebben en daardoor een milde vorm van hemofilie.
  • Geneesmiddelen die de bloedstolling nadelig beïnvloeden, zoals NSAID’s, kunnen bij patiënten met hemofilie leiden tot levensbedreigende bloedingen.
  • Eén van de belangrijkste complicaties van de behandeling van hemofilie is de vorming van remmende antistoffen die FVIII of FIX inactiveren.
  • De zorg voor patiënten met hemofilie moet plaatsvinden in een ziekenhuis met een hemofiliebehandelcentrum door een multidisciplinair team.
Leerdoelen
  • Hemofilie is een X-gebonden erfelijke bloedingsstoornis; het is belangrijk om de ziekte tijdig vast te stellen en zo adequate behandeling mogelijk te maken.
  • De zorg voor hemofiliepatiënten is complex en vraagt om specifieke expertise. Daarom – en vanwege de zeldzaamheid van het ziektebeeld – is de hemofiliezorg in Nederland geconcentreerd in 7 hemofiliebehandelcentra.
  • Vrouwelijke familieleden van hemofiliepatiënten dienen genetische counseling aangeboden te krijgen, omdat zij de genmutatie bij zich kunnen dragen.
  • Het is belangrijk om bij grote trauma’s of bloedingen patiënten met hemofilie direct stollingsfactorconcentraat te geven, voordat beeldvormend onderzoek of andere interventies plaatsvinden.
  • Operatieve ingrepen dienen altijd in een hemofiliebehandelcentrum plaats te vinden.

Een man van 53 jaar oud met hemofilie A meldt zich in een algemeen ziekenhuis met persisterende maagklachten waarop de gastro-enteroloog een gastroscopie voorstelt. Bij de voorbereiding op de ingreep vermeldt de patiënt dat hij bekend is met een milde vorm van hemofilie, maar dat hij geen klachten heeft. De gastro-enteroloog neemt geen contact op met de specialisten uit het hemofiliebehandelcentrum. Hij weet niet dat de patiënt stollingsfactoren nodig heeft voor de ingreep.

Tijdens de gastroscopie worden enkele biopten genomen. Enkele uren na de gastroscopie krijgt de patiënt een hevige maagbloeding die niet te stoppen is en dit resulteert in een hemorragische shock waaraan de patiënt overlijdt.

De gevolgen van onbekendheid met hemofilie kunnen groot zijn. Kennis van de behandelingsprincipes en erfelijkheid van deze vrij zeldzame ziekte is belangrijk om potentiële problemen te voorkomen of deze tijdig te onderkennen. Wij beschrijven hier de stand van zaken over de hemofiliezorg in Nederland. Daarvoor zochten we systematisch op ‘hemofilie’ in PubMed en selecteerden de relevantste artikelen uit de zoekopdracht.

Bloedstolling bij hemofilie

Hemofilie is een X-gebonden erfelijke stollingsstoornis die wordt gekenmerkt door spontane bloedingen en overmatig bloedverlies of nabloedingen na chirurgische ingrepen of bij trauma. De stollingsstoornis wordt veroorzaakt door een tekort aan werkzame stollingsfactor VIII (FVIII; hemofilie A; 80% van de patiënten) of IX (FIX; hemofilie B; 20% van de patiënten). Er zijn ongeveer 1600 hemofiliepatiënten in Nederland; de prevalentie is 1 op de 5000 mannen.

Wanneer een bloedvat wordt beschadigd, start het bloedstollingsproces met de activatie van bloedplaatjes. Achtereenvolgens worden verschillende stollingsfactoren geactiveerd wat uitmondt in de vorming van trombine en vervolgens fibrine. FVIII en FIX zijn van groot belang om de sequentiële activatie van stollingsfactoren te versterken. Bij een tekort aan één van deze stollingsfactoren wordt er weliswaar trombine en fibrine gevormd, maar dit gebeurt langzamer en met een lagere eindconcentratie. Hierdoor is het stolsel niet stevig genoeg en kan er enkele dagen na een trauma of ingreep een nabloeding optreden. FVIII is in het bloed gebonden aan de von-willebrandfactor om te voorkomen dat dit kwetsbare eiwit door proteolytische enzymen geïnactiveerd wordt.

De ernst van de bloedingssymptomen hangt af van de resterende plasmaconcentratie van de deficiënte stollingsfactor. Patiënten met ernstige hemofilie hebben geen meetbaar FVIII of FIX in hun bloed (< 0,01 IE/ml; referentiewaarde: 0,50-1,50 IE/ml). Patiënten met matig-ernstige of milde hemofilie hebben een FVIII- of FIX-concentratie van respectievelijk 0,01-0,05 en 0,05-0,40 IE/ml.

FVIII en FIX worden gecodeerd door genen op het X-chromosoom. Mutaties of deleties in de sequentie van het F8- of F9-gen leiden tot een verminderde synthese of het ontbreken van de betreffende stollingsfactor. Bij 70% van de hemofiliepatiënten is de familieanamnese positief en is de moeder draagster van de ziekte. De diagnose kan dan kort na de geboorte van een zoon worden gesteld met stollingsonderzoek. Omdat FIX bij de geboorte fysiologisch verlaagd is tot de leeftijd van 3 maanden, kan bij patiënten met een milde vorm van hemofilie B de diagnose pas daarna met zekerheid worden vastgesteld.

Bij 30% van de patiënten met ernstige hemofilie is sprake van een spontane mutatie. De diagnose wordt bij deze kinderen meestal gesteld na herhaalde spontane bloedingen, een nabloeding na een chirurgische ingreep of een bloeding bij een licht trauma. Bij sommige patiënten is er sprake van onterechte verdenking van kindermishandeling.1

Klinisch beeld

Bij patiënten met ernstige hemofilie worden bloedingen vooral gezien in de gewrichten en spieren. Karakteristieke bloedingssymptomen in de eerste levensjaren zijn intracraniële bloedingen bij de geboorte, onverklaarbare blauwe plekken wanneer een baby begint te kruipen of lopen, spierbloedingen en subcutane bloedingen na vaccinatie, en postoperatieve bloedingen.

Recidiverende gewrichtsbloedingen kunnen ernstige schade toebrengen aan de synovia van gewrichten. Door depositie van ijzer ontstaat er een chronische ontsteking die gepaard gaat met neovascularisatie waardoor de kans op nieuwe bloedingen toeneemt. Er ontstaat dan een vicieuze cirkel met een pijnlijke bewegingsbeperking (hemofilie-artropathie), die in het verleden vaak uitmondde in blijvende invaliditeit.

Bij patiënten met matig-ernstige of milde hemofilie treden er bloedingen op na kleine trauma’s, na een tandheelkundige ingreep of na een operatie.

Draagsters

Als bij een vrouw op 1 van haar X-chromosomen een mutatie in het F8-of F9-gen aanwezig is, is de vrouw ‘draagster’ van hemofilie. Een draagster heeft een kans van 50% om het X-chromosoom met de aanleg voor hemofilie door te geven aan haar kinderen. Wanneer een man met hemofilie een zoon krijgt zal deze gezond zijn. Een dochter van een man met hemofilie is met zekerheid draagster.

Dragerschap dient altijd met DNA-diagnostiek vastgesteld te worden. Ongeveer 25% van de draagsters heeft zelf een verlaagde stollingsfactorconcentratie. Zij hebben daardoor last van hematomen, hevige menstruatie, en bloedingen na een operatie of partus. Deze patiënten moeten beschouwd worden als patiënten met milde hemofilie. Om de hemostase te waarborgen zijn extra maatregelen noodzakelijk rondom een operatie, ongeval of partus.2

Tijdens de zwangerschap is begeleiding nodig door een team bestaande uit een klinisch geneticus, een obstetricus, en een hematoloog of kinderarts-hematoloog.3 Met een 20-wekenecho wordt het geslacht vastgesteld; wanneer het een jongetje betreft, bestaat er een medische indicatie voor een partus in een ziekenhuis waaraan een hemofiliebehandelcentrum verbonden is. Het is belangrijk om bij de draagster te controleren of de FVIII- of FIX-plasmaconcentratie aan het einde van de zwangerschap > 0,50 IE/ml is. Is dit ≤ 0,50 IE/ml, dan is er ook een medische indicatie om te bevallen in een ziekenhuis met een hemofiliebehandelcentrum. Om ernstige bloedingen, bijvoorbeeld een intracraniële bloeding, te voorkomen bij een jongetje dat mogelijk hemofilie heeft, worden geen schedelelektroden geplaatst, en geen vaginale kunstverlossingen (vacuümextractie of forceps) of microbloedonderzoek verricht.

Behandeling met stollingsfactorconcentraten

De behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen bestaat uit begeleiding bij het voorkomen en zo nodig behandelen van bloedingen door intraveneuze toediening van stollingsfactorconcentraten en de coördinatie van de behandeling bij operaties en trauma. In 2009 is door de Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaars (NVHB) een landelijke richtlijn opgesteld voor de behandeling van hemofilie.4

Behandeling met stollingsfactorconcentraten bestaat uit het toedienen van de ontbrekende stollingsfactor. In de jaren 60 werden stollingsfactorconcentraten uit plasma gezuiverd. 20 jaar later werden deze zuiveringsmethoden opgeschaald waarbij gebruik werd gemaakt van pools met het plasma van tienduizenden bloeddonoren. In die periode zijn veel volwassen hemofiliepatiënten besmet met virussen zoals hiv en hepatitis B en C. Deze patiënten kampen ook nu nog met de effecten van de destijds opgelopen virale infecties, zoals levercirrose door hepatitis C-infectie.

De karakterisering van het F8-gen in 1984 maakte het mogelijk om met recombinant-DNA-technieken stollingsfactorconcentraten te produceren. Deze recombinantproducten hebben momenteel de voorkeur.5 Vanwege de zorgvuldige donorselectieprocedures en virus-inactiverende stappen in het productieproces zijn ook de huidige FVIII-preparaten die uit plasma worden gezuiverd als uiterst veilig te beschouwen.

Kinderen met ernstige hemofilie worden vanaf de leeftijd van 1-2 jaar profylactisch behandeld met stollingsfactorconcentraat. Daarbij is het streven om de plasmaconcentratie van FVIII of FIX boven de 0,01 IE/ml te houden, zodat er geen spontane bloedingen optreden. Door de korte halfwaardetijd van FVIII (12 h) en FIX (20 h) is hiervoor een toedieningsfrequentie van 2-3 maal per week nodig. Naast de plasmaconcentratie is het klinisch beeld doorslaggevend voor het profylactisch gebruik van stollingsfactorconcentraat. Er is nog nauwelijks wetenschappelijke onderbouwing voor het optimale moment om te starten met profylaxe of voor het meest geschikte doseringsregime.6 Door profylaxe wordt de gewrichtsschade enorm gereduceerd en is de levensverwachting en kwaliteit van leven van hemofiliepatiënten sterk verbeterd.7,8

Patiënten met matig-ernstige of milde hemofilie hebben meestal geen profylaxe nodig. Zij worden alleen behandeld als er bloedingen optreden of ter preventie van bloedingen bij ingrepen (‘on demand’). Volwassen patiënten met ernstige hemofilie die weinig bloedingen hebben stappen soms ook over van een profylactische naar een on-demand-behandeling.

De dosering van de stollingsfactoren en de duur van de suppletie hangen af van de ernst en het type van de bloeding. De dosering van FVIII en FIX wordt berekend op basis van het gewicht van de patiënt. Bij patiënten met hemofilie A geeft 1 IE/kg FVIII-concentraat een stijging van de FVIII-concentratie in plasma van 0,02 IE/ml. Bij patiënten met hemofilie B geeft 1 IE/kg FIX-concentraat een stijging van de plasmaconcentratie met ongeveer 0,01 IE/ml.

Het is belangrijk om bij patiënten met grote trauma’s of bloedingen stollingsfactorconcentraat direct bij aankomst op de SEH toe te dienen, dus voordat beeldvormend onderzoek of andere interventies plaatsvinden. Bij een levensbedreigende bloeding wordt een plasmaconcentratie van 1,00 IE/ml nagestreefd.

Complicaties door stollingsfactorconcentraat

Eind vorige eeuw was de overdracht van virale infecties door stollingsfactorconcentraten een tragische complicatie van de behandeling van hemofilie. Een ernstige complicatie in de huidige behandeling van hemofilie die nog niet goed te voorkomen is, is de ontwikkeling van remmende antistoffen (‘remmers’) die gericht zijn tegen FVIII en in zeldzame gevallen tegen FIX. Door de remmers is het gebruikelijke stollingsfactorconcentraat niet werkzaam meer. Remmers komen voor bij 30% van de patiënten met ernstige en bij 5-15% van de patiënten met niet-ernstige hemofilie A.9,10 Remmers zijn gericht tegen het voor de hemofiliepatiënt lichaamsvreemde eiwit FVIII of FIX. Bij patiënten met matig-ernstige of milde hemofilie kunnen ze ook het lichaamseigen FVIII of FIX inactiveren, waardoor het fenotype van deze patiënten verandert in een ernstig fenotype met spontane bloedingen. Remmervorming zorgt voor een toename van het aantal bloedingen en wordt vaak gezien bij patiënten met hemofilie A na een periode van intensieve behandeling.

De meest gangbare methode om de remmer te laten verdwijnen en de immuunreactie uit te doven is behandeling met immuuntolerantie-inductie (ITI). Hierbij worden gedurende een periode van maanden tot jaren hoge doses FVIII- of FIX-concentraat toegediend.

Succesvolle eradicatie van de remmer met ITI varieert van 60-90%, afhankelijk van de kenmerken van de onderzochte populatie en de behandelstrategie.11 Patiënten met een lage titer van de remmer hebben een betere prognose.12 Recent is in een gerandomiseerde klinische trial aangetoond dat zeer hoog gedoseerde ITI (200 IE/kg per dag) in vergelijking met een lagere dosis (50 IE/kg 3 x per week) leidt tot een snellere eradicatie van remmers (gemiddeld respectievelijk 10,6 en 15,5 maanden). Dit is gunstig omdat er dan minder bloedingen optreden in de periode tot het verdwijnen van de remmer.6 Er is gesuggereerd dat ITI met FVIII-concentraat dat uit plasma is gezuiverd effectiever zou zijn in de eradicatie van remmers dan ITI met recombinant factor VIII, maar het wetenschappelijk bewijs hiervoor ontbreekt.12,13

Voor bloedingen bij remmerpatiënten is behandeling met ‘FVIII by-passing agents’ nodig, zoals recombinant geactiveerd factor VIII of geactiveerd protrombinecomplex.

Behandeling met DDAVP en tranexaminezuur

Patiënten met milde hemofilie A kunnen voor kleinere bloedingen worden behandeld met desmopressine (DDAVP), een synthetisch analoog van het hormoon vasopressine. Intraveneuze of intranasale toediening van DDAVP heeft een stimulerende werking op de uitstoot van de von-willebrandfactor uit endotheelcellen en dit gaat gepaard met een 3-5-voudige stijging van de FVIII-plasmaconcentratie. Er bestaan grote interindividuele verschillen in de respons op DDAVP. Klinische en genetische determinanten van deze respons worden momenteel onderzocht.14,15

Tranexaminezuur is een oraal middel dat de fibrinolyse remt en vooral effectief is bij patiënten met slijmvliesbloedingen.

Het is bij hemofiliepatiënten belangrijk om bij bloedingen een goede wondstelping te faciliteren: laagdrempelig hechten, fibrinelijm gebruiken, stolsels verwijderen bij een actieve bloeding en zo nodig een drukverband aanleggen. Bij hemofilie zijn antistollingsmiddelen zoals heparine, coumarines en NSAID’s gecontra-indiceerd. Wanneer er wegens cardiovasculaire ziekten toch een indicatie voor bestaat, worden deze middelen meestal gecombineerd met profylactische toediening van stollingsfactorconcentraat om ernstige bloedingen te voorkomen.

Hemofiliezorg in Nederland

De zorg voor hemofiliepatiënten is complex en vraagt om specifieke expertise met ondersteuning van een multidisciplinair behandelteam waarin onder andere internisten-hematologen, kinderartsen-hematologen, gespecialiseerde verpleegkundigen, klinisch genetici, orthopedische chirurgen, revalidatieartsen, fysiotherapeuten en maatschappelijk werkers zijn opgenomen. Vanwege deze complexiteit en de zeldzaamheid van het ziektebeeld is de hemofiliezorg in Nederland recent geconcentreerd in 7 hemofiliebehandelcentra. Hierdoor is de expertise van zorg gewaarborgd, waarbij tevens een zo doelmatig mogelijk gebruik van de dure stollingsfactorconcentraten wordt bewerkstelligd.

Recent zijn door de NVHB kwaliteitsnormen voor de hemofiliebehandelcentra opgesteld in samenwerking met Stichting Harmonisatie Kwaliteitsbeoordeling in de Zorgsector (HKZ). Het verdient aanbeveling dat een hemofiliepatiënt bekend is in een hemofiliebehandelcentrum, waar een behandelplan wordt opgesteld. Voor acute bloedingen kan hij daar 24 h per dag terecht. Voorafgaand aan ingrepen is te allen tijde overleg nodig met de hemofiliebehandelaar. Operaties dienen altijd in een hemofiliebehandelcentrum plaats te vinden, waar het stollingslaboratorium 24 h per dag de FVIII- of FIX-concentratie kan meten en waar altijd een specialist beschikbaar is met hematologische kennis.

Nieuwe ontwikkelingen

Optimaliseren van stollingsfactorconcentraten De toedieningsfrequentie van stollingsfactorconcentraat zou omlaag kunnen als de halfwaardetijd langer is of de functionele activiteit hoger. In een recente studie bleek het mogelijk om de halfwaardetijd van recombinant FIX (rFIX) te verlengen van 15 naar 92 h.16 Het verlengen van de halfwaardetijd van recombinant FVIII (rFVIII) blijkt lastiger. Omdat de halfwaardetijd van rFVIII samenhangt met de halfwaardetijd van het dragereiwit de von-willebrandfactor, dat een halfwaardetijd van 18-24 h heeft, zal het wellicht nodig zijn om de von-willebrandfactor te modificeren om zo een langere halfwaardetijd te bewerkstelligen. Er lopen nu klinische studies naar de effectiviteit van behandeling met langwerkend FVIII en FIX.

Kostenreductie Vanwege de hoge kosten van het gebruik van de stollingsfactorconcentraten (120 miljoen euro in 2012) wordt onderzocht hoe er doelmatiger gedoseerd kan worden.17,18 Er bestaan grote interindividuele verschillen in de farmacokinetiek van FVIII en FIX, die moeilijk te voorspellen zijn op basis van het gewicht en de leeftijd van de patiënt.18 Door rekening te houden met de individuele farmacokinetiek van een patiënt is het mogelijk om een dosis- en kostenreductie van 30% te bereiken zonder dat het aantal bloedingen toeneemt.19 In Nederland worden op dit moment met financiële ondersteuning door ZonMw de OPTICLOT-studies verricht met als doel de dosering op basis van farmacokinetiek te optimaliseren.

Gentherapie Hoewel in de 20e eeuw de behandeling van patiënten met hemofilie sterk is verbeterd, is het nog steeds niet mogelijk de ziekte te genezen. Voor de toekomst is de hoop dat gentherapie een plek zal krijgen binnen het therapeutisch arsenaal. De eerste resultaten van gentherapie zijn veelbelovend. Een Engelse onderzoeksgroep beschreef onlangs de succesvolle behandeling van 6 hemofilie B-patiënten met gentherapie.20 Door de stijging in de FIX-plasmaconcentratie konden 4 van de 6 patiënten stoppen met profylaxe zonder bloedingen te krijgen. Er werden geen ernstige bijwerkingen vastgesteld. In Nederland zal binnenkort een trial starten met gentherapie voor hemofiliepatiënten die wordt gecoördineerd vanuit het Erasmus MC.

Conclusie

De behandeling van hemofilie heeft de afgelopen decennia een enorme ontwikkeling doorgemaakt, waardoor zowel de levensverwachting als de kwaliteit van leven van hemofiliepatiënten is toegenomen. Voor de toekomst worden verdere ontwikkelingen verwacht op het gebied van gentherapie. Om patiënten optimaal te laten profiteren van deze ontwikkeling is het belangrijk dat zij behandeld worden in een hemofiliebehandelcentrum waar expertise op dit gebied gebundeld is.

Literatuur
  1. Fijnvandraat K, Cnossen MH, Leebeek FWG, Peters M. Diagnosis and management of haemophilia. BMJ. 2012;344:e2707 Medline. doi:10.1136/bmj.e2707

  2. Srivastava A., Brewer AK., Mauser-Bunschoten EP., Key NS., Kitchen S., Llinas A., et al.. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013;19:e1-47. Medline

  3. Meijer K, Bouman K, Sollie KM, Tamminga RYJ, van der Meer J. Begeleiding van de zwangerschap en de partus bij draagsters van hemofilie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1249-53 Medline.

  4. Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaars. Richtlijn: Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2009.

  5. Keeling D, Tait C, Makris M. Guideline on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophilia. 2008;14:671-84 Medline. doi:10.1111/j.1365-2516.2008.01695.x

  6. Hay CRM, DiMichelle DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012;119:1335-44 Medline. doi:10.1182/blood-2011-08-369132

  7. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus Episodic Treatment to Prevent Joint Disease in Boys with Severe Hemophilia. N Engl J Med. 2007;357:535-44 Medline. doi:10.1056/NEJMoa067659

  8. Plug I, Peters M, Mauser-Bunschoten EP, et al. Social participation of patients with hemophilia in the Netherlands. Blood. 2008;111:1811-5 Medline. doi:10.1182/blood-2007-07-102202

  9. Srivastava A, You SK, Ayob Y, et al. Hemophilia treatment in developing countries: products and protocols. Semin Thromb Hemost. 2005;31:495-500 Medline. doi:10.1055/s-2005-922219

  10. Eckhardt CL, van Velzen AS, Peters M, et al. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor development in nonsevere hemophilia A. Blood. 2013;122:1954-62 Medline. doi:10.1182/blood-2013-02-483263

  11. Escuriola Ettingshausen C, Kreuz W. The immune tolerance induction (ITI) dose debate: does the International ITI Study provide a clearer picture? Haemophilia. 2013;19:12-7. doi:10.1111/hae.12051

  12. Collins PW, Chalmers E, Hart DP, et al. Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). Br J Haematol. 2013;160:153-70. Medline

  13. Van Velzen AS, Peters M, van der Bom JG, Fijnvandraat K. Effect of von Willebrand factor on inhibitor eradication in patients with severe haemophilia A: a systematic review. Br J Haematol. 2014 (epub). Medline

  14. Nance D, Fletcher SN, Bolgiano DC, Thompson AR, Josephson NC, Konkle BA. Factor VIII mutation and desmopressin-responsiveness in 62 patients with mild haemophilia A. Haemophilia. 2013;19:720-6 Medline. doi:10.1111/hae.12173

  15. Di Perna C, Riccardi F, Franchini M, Rivolta GF, Tagliaferri A. Clinical Efficacy and Determinants of Response to Treatment with Desmopressin in Mild Hemophilia A. Semin Thromb Hemost. 2013;39:732-9. Medline

  16. Santagostino E, Negrier C, Klamroth R, et al. Safety and pharmacokinetics of a novel recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (rIX-FP) in hemophilia B patients. Blood. 2012;120:2405-11 Medline. doi:10.1182/blood-2012-05-429688

  17. Collins PW, Fischer K, Morfini M, Blanchette VS, Björkman S. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2011;17:2-10 Medline. doi:10.1111/j.1365-2516.2010.02370.x

  18. Björkman S, Oh M, Spotts G, et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood. 2012;119:612-8 Medline. doi:10.1182/blood-2011-07-360594

  19. Carlsson M, Berntrop E, Björkman S, Lethagen S, Ljung R. Improved cost‐effectiveness by pharmacokinetic dosing of factor VIII in prophylactic treatment of haemophilia A. Haemophilia. 1997;3:96-101. doi:10.1046/j.1365-2516.1997.00091.x

  20. Nathwani AC, Tuddenham EGD, Rangarajan S, et al. Adenovirus-Associated Virus Vector–Mediated Gene Transfer in Hemophilia B. N Engl J Med. 2011;365:2357-65 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1108046

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam.

J.I. Loomans, BSc, onderzoeker kinderhematologie; dr. M. Peters en dr. K. Fijnvandraat, kinderartsen-hematologen.

Erasmus MC, Rotterdam.

Sophia Kinderziekenhuis: drs. J. Lock, arts-onderzoeker; dr. M.H. Cnossen, kinderarts-hematoloog.

Afd. Hematologie: prof.dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog.

Contact J.I. Loomans, BSc (j.i.loomans@amc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: ICMJE-formulieren zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Janneke I. Loomans ICMJE-formulier
Janske Lock ICMJE-formulier
Marjolein Peters ICMJE-formulier
Frank W.G. Leebeek Niet beschikbaar
Marjon H. Cnossen ICMJE-formulier
Karin Fijnvandraat ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties