Een meisje met het 16p11.2-deletiesyndroom

Een van de meest voorkomende andere syndromen die ook door een chromosoomafwijking worden veroorzaakt, is het 16p11.2-deletiesyndroom (OMIM #611913). Bij veel artsen is dit syndroom niet bekend. De voornaamste klinische kenmerken van dit syndroom zijn een ontwikkelingsachterstand en een autismespectrumstoornis. Daarnaast hebben patiënten met dit syndroom een verhoogde kans op onder andere obesitas, een grote hoofdomtrek, epilepsie, slaapproblemen en scoliose.

In dit artikel illustreren wij aan de hand van een casus de fenotypische diversiteit van het 16p11.2-deletiesyndroom en de moeilijkheden die een dergelijke onbekende diagnose met zich mee kan brengen. Ook laten we zien wat het belang en de implicaties zijn van genetische diagnostiek en multidisciplinaire zorg.

Patiënte, een 2,5-jarig meisje, werd geëvalueerd op de polikliniek Kindergeneeskunde vanwege een ontwikkelingsachterstand. Zij was a terme geboren na een ongecompliceerde zwangerschap met een geboortegewicht van 3850 g. Haar ouders waren gezond en er was geen sprake van consanguïniteit. Het was de ouders al vroeg opgevallen dat hun dochter ‘anders’ was. Als baby had zij meer eetlust dan haar 3 oudere broers en ze was laat begonnen met praten en lopen. Daarnaast was zij erg prikkelgevoelig en begon zij vaak te schreeuwen bij felle lichten of een drukke omgeving.

Vanwege de ontwikkelingsachterstand liet de kinderarts gedetailleerd DNA-onderzoek verrichten om heel kleine chromosoomafwijkingen aan te kunnen tonen (SNP-array-onderzoek). Daarbij werd een deletie op de korte arm van chromosoom 16 aangetoond, de zogenoemde 16p11.2-deletie. Vervolgonderzoek bij de ouders liet zien dat de deletie nieuw (de novo) was ontstaan bij hun dochter. De ouders werden geïnformeerd over deze bevindingen, maar een goed vervolgtraject ontbrak na het stellen van de diagnose. Zij ervaarden in de daaropvolgende jaren een gebrek aan informatie over het syndroom en aan ondersteuning van zorgverleners. Ook was er veel onbegrip vanuit de school en de omgeving; door haar ‘normale’ uiterlijk werd patiënte regelmatig overvraagd.

Op 8-jarige leeftijd zagen wij patiënte voor het eerst op de polikliniek Klinische Genetica voor een evaluatie van de verschillende problemen waar het gezin tegenaan liep. Uit de anamnese kwam naar voren dat patiënte last had van slaapproblemen, vaak erg vermoeid was en pijn in haar rug en bekken had als zij in bed lag. Daarnaast had zij recidiverende kno-infecties. Er zou sprake zijn van autistiforme kenmerken, maar het klinisch beeld voldeed niet aan de DSM-IV-criteria van een autistische stoornis. Op 5-jarige leeftijd had patiënte een IQ-score van 81 behaald. Sinds de leeftijd van 7 jaar was haar gewicht sterk toegenomen. Tijdens een eerder artsenbezoek was er een vermoeden geweest van nachtelijke frontaalkwabepilepsie, maar na 2 24-uurs-eeg’s hadden artsen in het epilepsiecentrum geconcludeerd dat patiënte geen epilepsie had. Desondanks gebruikte zij het anti-epilepticum oxcarbazepine, omdat het afbouwen hiervan tot nachtelijke onrust had geleid en omdat de ouders door de behandeling met dit anti-epilepticum een verbetering van het functioneren zagen.

Bij lichamelijk onderzoek had patiënte een lengte van 138 cm (+0,3 SD), een gewicht van 45 kg en een BMI van 23,7 kg/m2 (+2,8 SD). De hoofdomtrek was 55 cm (+1,8 SD). Het viel ons op dat zij een hoog voorhoofd met diepliggende ogen had (figuur 1). De distale falangen van haar vingers waren hypermobiel, en zij stond met overstrekte knieën. Verder waren er geen dysmorfe kenmerken.

Figuur 1

16p11.2-deletiesyndroom

Tijdens het poliklinische bezoek werden de klachten van patiënte en de zorgen van de ouders uitgebreid besproken. Omdat patiënte een anti-epilepticum gebruikte zonder dat de diagnose ‘epilepsie’ was vastgesteld, verwezen wij patiënte naar een kinderneuroloog die gespecialiseerd was in epilepsie bij patiënten met erfelijke aandoeningen. Ook verwezen wij haar naar een revalidatiearts vanwege de aanhoudende rug- en bekkenpijn. Tot slot boden wij specifieke dieetbegeleiding voor obese kinderen met een verstandelijke beperking aan.

Beschouwing

De casus van patiënte laat zien dat het stellen van een genetische diagnose – in het geval van patiënte: het 16p11.2-deletiesyndroom – op zichzelf niet voldoende is om goede zorg te krijgen. Omdat er geen richtlijn is voor de behandeling van dit relatief zeldzame syndroom, was het moeilijk voor de zorgverleners om de juiste hulp te bieden, zeker gezien de uiteenlopende klachten van patiënte.

Etiologie

De typische 16p11.2-deletie is een ontbrekend stukje erfelijk materiaal op de korte arm van chromosoom 16 dat ongeveer 550-600 kilobases groot is. De 16p11.2-deletie erft autosomaal dominant over. Soms blijkt dat een gezonde ouder ook de 16p11.2-deletie heeft, maar bij de meeste patiënten is de deletie de novo ontstaan en hebben de ouders dus geen afwijkend chromosoom 16. Deze relatief veelvoorkomende deletie ontstaat doordat tijdens de meiose fouten optreden bij de cross-over, de fase waarin homologe chromosomen stukken DNA uitwisselen. Dit gebeurt in het deel van chromosoom 16 waar veel herhaling is van de basenvolgorde. Doordat deze stukken van ‘low copy repeats’ zo sterk op elkaar lijken, kan er cross-over van niet-homologe stukken chromosoom optreden. Hierdoor kunnen er stukjes met te veel (duplicaties) of te weinig (deleties) erfelijk materiaal ontstaan (figuur 2).

Figuur 2

Ontstaansmechanisme van de 16p11.2-deletie en -duplicatie

Klinisch beeld

De fenotypische presentatie van een 16p11.2-deletie is dan ook zeer divers.2 De meeste patiënten met een 16p11.2-deletie hebben een lichte verstandelijke beperking, waarbij de achterstand van de taal- en spraakontwikkeling ernstiger is dan de motorische achterstand. Ook worden er vaak gedragsproblemen of psychische problemen gezien, zoals autisme of ADHD. Ongeveer 20% van de patiënten met een 16p11.2-deletie heeft epilepsie. Daarnaast kunnen deze patiënten obesitas, obstipatie, slaapproblemen, scoliose, en een grote hoofdomtrek hebben. Vanaf de leeftijd van 7 jaar is 50% van de kinderen met een 16p11.2-deletie obees.3 Obesitas treedt vaak tussen het vijfde en tiende levensjaar op, later dan in andere genetische obesitassyndromen. Opmerkelijk is dat patiënten met een 16p11.2-duplicatie juist ondergewicht hebben.4

Hoe het komt dat sommige mensen met een 16p11.2-deletie vrijwel geen klachten hebben en andere juist heel veel klachten, is tot op heden onbekend. Het 16p11.2-deletiesyndroom is in de algemene populatie weliswaar zeldzaam (prevalentie: 3 op 10.000), maar bij patiënten met een taal- en spraakachterstand of een psychiatrische stoornis wordt het syndroom bij 1 op de 1000 vastgesteld en bij kinderen met autisme komt het zelfs bij 1 op de 100 voor.5,6 Bij een kind met het Down-syndroom wordt die diagnose vaak a vue gesteld, maar dit is niet het geval bij het 16p11.2-deletiesyndroom. Kinderen met dit deletiesyndroom hebben behoudens een grote hoofdomvang vaak nauwelijks dysmorfe kenmerken.

Diagnostiek

De richtlijn voor de diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde uit 2005 stelt dat screenend chromosomenonderzoek bij alle kinderen met een verstandelijke beperking gerechtvaardigd is.7 Voor ouders en kinderen heeft het stellen van een genetische diagnose een grote impact. Het betekent het einde van de zogenaamde ‘diagnostische odyssee’. Soms kan door het vaststellen van een diagnose een beter inzicht in de prognose verkregen worden. Een diagnose is voor ouders ook belangrijk om in aanmerking te komen voor speciaal onderwijs en andere ondersteuning. Daarom is het van belang dat al in een vroeg stadium van de evaluatie van een kind met een verstandelijke beperking het SNP-array-onderzoek wordt verricht.

Het specifiek herkennen van het 16p11.2-deletiesyndroom is lastig. Bij onze patiënte hadden het niet-pluisgevoel van de ouders en het verschil dat zij bemerkten tussen hun dochter en de andere kinderen van het gezin ertoe kunnen leiden dat het diagnostische traject eerder in gang was gezet. De e-learningmodule ‘Van alledaagse klacht naar zeldzame aandoening’ van het Erfocentrum kan de huisarts leren welke combinaties van alledaagse symptomen een aanwijzing kunnen zijn voor een erfelijke aandoening bij kinderen (www.huisartsengenetica.nl/nascholing-erfocentrum).

Zorg

Momenteel is het 16p11.2-deletiesyndroom, net als andere genetische afwijkingen, niet te genezen. De behandeling is gericht op de patiënt, de ouders en de sociale omgeving. Er kunnen veel verschillende medisch specialisten betrokken worden bij de zorg. Vanwege het versterkte hongergevoel dat bij dit syndroom kan optreden, is het – nog voordat obesitas ontstaat – van belang om het gewicht te monitoren en om de voedselinname en de lichaamsbeweging in de gaten te houden. Bij een vermoeden van epilepsie is een verwijzing naar de kinderneuroloog geïndiceerd. Bij een autismespectrumstoornis kan de kinderpsychiater zorgen voor een verwijzing naar een gespecialiseerd behandelinstituut.

Om de communicatievaardigheden en de spraakachterstand bij patiënten met een 16p11.2-deletie te verbeteren, zijn bovendien verschillende didactische methoden effectief gebleken. Een bezoek aan een logopedist is meestal een geschikte eerste stap. Vaak hebben patiënten een verkeerde aanleg van de ruggenwervels, waardoor scoliose kan ontstaan. Daarom is het belangrijk om de stand van de wervels regelmatig te controleren. De huisarts kan mogelijke complicaties vroegtijdig signaleren en laagdrempelig het gewicht monitoren. Bovendien kan de huisarts steun bieden en voorlichting geven aan de ouders, bijvoorbeeld bij het maken van reproductieve keuzes.

Uit onze casus kwam naar voren dat multidisciplinaire zorg voor kinderen met zeldzame genetische aandoeningen belangrijk is. Naar aanleiding van het poliklinische bezoek hebben wij patiënte naar meerdere specialisten verwezen. Gezien de grote reisafstand heeft een deel van deze bezoeken nog niet plaats kunnen vinden. Uiteraard heeft het de voorkeur om op één dag alle betrokken specialisten te bezoeken. Op dit moment wordt er in het Amsterdam UMC, locatie AMC, gewerkt aan een multidisciplinair spreekuur voor patiënten met het 16p11.2-deletiesyndroom. Patiënten met andere zeldzame genetische syndromen worden in Nederland begeleid via expertisecentra of poliklinieken Klinische Genetica.

Informatievoorziening

Na het stellen van de diagnose ‘16p11.2-deletiesyndroom’ hebben de ouders van onze patiënte het gevoel gehad dat geen enkele arts goed wist wat ze met deze zeldzame aandoening aan moesten. Goede informatievoorziening is cruciaal, en daarom adviseren wij om aan ouders de folder ‘16p11.2 microdeleties’ van Unique mee te geven. Deze organisatie maakt uitgebreide folders over zeldzame chromosomale aandoeningen voor ouders en zorgverleners. Pas sinds kort is een groot deel van deze folders in het Nederlanders beschikbaar op www.uniek-erfelijk.nl. Ouders kunnen deze folders vervolgens doorgeven aan de school of aan andere zorgverleners.

Wanneer artsen geconfronteerd worden met een patiënt met een genetische aandoening, raden wij hen aan om de onlinenascholingscursussen van het Erfocentrum te volgen (www.huisartsengenetica.nl/nascholing-erfocentrum). Het belangrijkste wat de ouders van onze patiënte willen meegeven aan artsen en andere zorgverleners is dat een kind met het 16p11.2-deletiesyndroom impact heeft op het gezinsleven. Zij hebben een Facebook-groep aangemaakt voor ouders van kinderen met dit syndroom. Dergelijk lotgenotencontact kan ouders waardevolle ondersteuning bieden.

Dames en Heren, het is belangrijk dat een genetische diagnose bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand tijdig wordt gesteld. Een diagnose verschaft meer duidelijkheid over therapie- en begeleidingsmogelijkheden, prognostische consequenties en reproductieve implicaties. Dit geldt niet alleen voor het 16p11.2-deletiesyndroom, maar ook voor andere zeldzame genetische aandoeningen. Omdat het 16p11.2-deletiesyndroom betrekking heeft op meerdere orgaansystemen, is multidisciplinaire zorg belangrijk. Daarbij is adequate informatievoorziening aan patiënt, ouders, school en zorgverleners cruciaal.