Wat levert het op?

Genetische diagnostiek bij verstandelijke beperkingen

Klinische praktijk
Marjolein H. Willemsen
Tjitske Kleefstra
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A8098
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Tot recent bleef bij > 50% van de mensen met een verstandelijke beperking de oorzaak hiervan onbekend.
  • De verschillende oorzaken gaan ook gepaard met verschillende zorgbehoeften. Een diagnose biedt de mogelijkheid hier gericht op in te spelen.
  • Bij mensen met een ernstige verstandelijke beperking (IQ < 50) is er meestal een genetische oorzaak. De meerderheid hiervan wordt verklaard door de-novo-genmutaties en chromosoomafwijkingen.
  • Recent zijn de ontwikkelingen in de genetische diagnostiek in een stroomversnelling geraakt. De introductie van het array-analyseonderzoek heeft het mogelijk gemaakt chromosoomafwijkingen in het hele genoom op te sporen. Voorheen was de opsporing van monogene afwijkingen grotendeels afhankelijk van de herkenbaarheid van het klinisch beeld, gevolgd door gericht DNA-onderzoek. Door de introductie van exoom-‘sequencing’ kunnen alle genen nu met 1 test niet-gericht en tegelijkertijd onderzocht worden.
  • Exoomsequencing zal naar verwachting opgevolgd worden door genoomsequencing; dit zal uiteindelijk het onderzoek van eerste keuze worden. Met genoomsequencing kunnen ook chromosoomafwijkingen opgespoord worden.
  • Deze ontwikkelingen voorspellen een mogelijke toename van het percentage mensen bij wie de oorzaak van de verstandelijke beperking bekend is, van voorheen 50 naar 80.
Leerdoelen
  • In Nederland leven minimaal 120.000 mensen met een verstandelijke beperking; zij hebben significant meer gezondheidsproblemen.
  • Bij de meeste mensen met een ernstige verstandelijke beperking (IQ < 50) is er een genetische oorzaak. Deze bleef tot enkele jaren geleden bij minimaal 50% van deze mensen onbekend.
  • Door ontwikkelingen in de genetische diagnostiek kan steeds vaker een diagnose gesteld worden bij mensen met een verstandelijke beperking, wat het mogelijk maakt om gericht in te spelen op bijkomende gezondheids- en gedragsproblemen.
  • Door huidige technieken voor genetische diagnostiek, inclusief genoomwijd chromosomenonderzoek en exoom- en genoom-‘sequencing’ kan bij ongeveer 60% van de mensen met een verstandelijke beperking alsnog een diagnose worden gesteld.
  • Door verbeteringen in genetische diagnostische technieken en voortschrijdende kennis en inzicht blijft de ‘opbrengst’ van deze technieken toenemen.
  • In de toekomst zal de eerste stap in de genetische diagnostiek analyse van het complete genoom zijn en zal de benadering veranderen van ‘fenotype eerst’ naar ‘genotype eerst’.

Een onverklaarde ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking is een van de belangrijkste redenen voor verwijzing van een kind of volwassene naar een kinderarts of klinisch geneticus. Ook de huisarts en andere medisch specialisten zien deze groep patiënten vaak. De definitie van verstandelijke beperking is gebaseerd op 3 criteria: (a) een significante beperking in de verstandelijke vermogens (IQ ≤ 70); (b) een significante beperking in alledaagse vaardigheden, zoals sociale omgang, zelfverzorging en werk; en (c) een begin van de beperkingen vóór het 18e levensjaar.1

Als wordt uitgegaan van een normale verdeling van intelligentie, uitgedrukt in IQ-waarde, in de algemene populatie, heeft per definitie 2-3% van de bevolking een IQ ≤ 70. Intelligentie is echter niet normaal verdeeld, maar wordt het beste weergegeven door 2 curven: een curve met een normale verdeling en een gemiddeld IQ van 100, en een curve met een gemiddeld IQ van ongeveer 35, waarin personen met een verstandelijke beperking door een pathofysiologische aandoening zijn vertegenwoordigd. Er wordt verondersteld dat de lichtste vormen van een verstandelijke beperking het linker deel van de grafiek met de normale verdeling vertegenwoordigen en dat deze vaker multifactorieel bepaald zijn.2

In Nederland leven ten minste 120.000 personen met een verstandelijke beperking (0,75%), van wie 60.000 met een ernstige verstandelijke beperking (IQ < 50) en 60.000 met een lichte verstandelijke beperking (IQ: 50-70).3 Waarschijnlijk is het aantal mensen met een lichte verstandelijke beperking in werkelijkheid veel groter, omdat een deel niet als dusdanig staat geregistreerd. Het hebben van een verstandelijke beperking heeft een grote persoonlijke en maatschappelijke impact en gaat gepaard met meer psychische en lichamelijke comorbiditeit.4,5

Genetische diagnose maakt het verschil

Tot enkele jaren geleden bleef de onderliggende oorzaak van de verstandelijke beperking bij 50-70% van de mensen onopgehelderd.6-12 Het kennen van de onderliggende diagnose is van groot belang, zowel voor familieleden en zorgverleners als voor patiënten zelf. Een diagnose geeft niet alleen inzicht in de gerelateerde gezondheids- en gedragsproblemen, het beloop en de prognose, en de herhalingskans, maar maakt tevens een einde aan een vaak jarenlange zoektocht, onzekerheid, belastende onderzoeken en niet-werkzame therapieën.

Voor veel ouders leidt het niet weten van de diagnose tot vragen zoals: ‘Zal hij of zij leren zitten, lopen en praten? Hoe kunnen we hem of haar het best begeleiden? Wat kunnen we verwachten van de toekomst?’ Omdat er een grote variatie is in de oorzaken van verstandelijke beperkingen, die ieder gepaard gaan met verschillende behoeften aan zorg en begeleiding, biedt een diagnose de mogelijkheid gericht in te spelen op specifieke bijkomende problemen. Daarnaast is inzicht in onderliggende pathofysiologische mechanismen de eerste stap in de ontwikkeling van behandelingen.

Genetische oorzaken

De meeste ernstige vormen van een verstandelijke beperking zijn genetisch bepaald. De meerderheid hiervan wordt verklaard door de-novo-genmutaties en chromosoomafwijkingen.2,13 Genetische oorzaken worden grofweg onderverdeeld in chromosomale afwijkingen, monogene afwijkingen (inclusief metabole aandoeningen en mitochondriële ziekten) en epigenetische afwijkingen.

Bij chromosomale afwijkingen is er een verstoring in de hoeveelheid van het chromosoom dat tot expressie komt (dosis) of de structuur van een chromosoom of een gedeelte daarvan en daarbij van meerdere genen. Monogene afwijkingen worden veroorzaakt door mutaties in een enkel gen. Bij epigenetische afwijkingen is er een verstoorde expressie van verschillende genen zonder dat de genomische structuur van deze genen aangetast wordt.

Bij mensen met een verstandelijke beperking kan sprake zijn van een Mendeliaanse of niet-Mendeliaanse overervingsvorm. Voorbeelden van niet-Mendeliaanse overervingsvormen zijn mitochondriële overerving, multifactoriële overerving en ‘imprinting’; bij dit laatste is van de paternale en maternale genen slechts 1 kopie actief. We beperken ons in dit artikel tot de Mendeliaanse overervingsvormen: X-chromosoomgebonden, autosomaal dominant (meestal de novo van origine) of autosomaal recessief.

Chromosomale afwijkingen

Bij ongeveer 25% van de mensen met een verstandelijke beperking is een chromosoomafwijking de oorzaak hiervan. Bij 12-15% betreft het microscopisch zichtbare chromosoomveranderingen, waarvan trisomie 21 (Down-syndroom) het meest frequent is (8%).6-11

De introductie van ‘fluorescent in situ hybridization’ (FISH) en later ‘multiplex ligation-dependent probe amplification’ (MLPA) maakte het mogelijk om gericht de onderliggende chromosoomveranderingen (microdeleties of -duplicaties die niet microscopisch zichtbaar zijn) op te sporen bij mensen met klinisch herkenbare fenotypes, zoals Smith-Magenis-, Prader-Willi-, Angelman-, Williams- en 22q11-deletiesyndroom. Daarnaast leidde screenend onderzoek van de chromosoomuiteinden (subtelomeren) bij patiënten zonder herkenbaar beeld tot het vinden van oorzakelijke chromosoomafwijkingen. De extra ‘opbrengst’ van deze technieken was zo’n 6-10%.14-16

Hierop werd het genoomwijde submicroscopische chromosomenonderzoek (array-analyse) geïntroduceerd. Dit maakte het mogelijk kleine submicroscopische microdeleties en -duplicaties (zogenaamde kopieaantalveranderingen) op te sporen zonder voorkennis van de mogelijke locatie van de chromosoomafwijking, dus niet-gericht en genoomwijd. Sinds circa 5 jaar heeft de array-analyse het microscopische onderzoek en FISH en MLPA grotendeels vervangen in de diagnostiek van verstandelijke beperkingen. Array-analyse leidt tot een moleculaire diagnose bij 12-20% van de patiënten met een verstandelijke beperking (exclusief trisomie 21).17-20 Figuur 1 laat de ontwikkelingen in de genetische diagnostiek van verstandelijke beperkingen zien.

Monogene afwijkingen

Tot recent was de opsporing van monogene afwijkingen voor een belangrijk deel afhankelijk van de herkenbaarheid van het klinisch beeld, de ervaring van de clinicus hiermee en de mate van genetische heterogeniteit, dat wil zeggen: meerdere verschillende genotypen kunnen leiden tot hetzelfde klinische fenotype. Op basis van een differentiaaldiagnose vindt dan gen-voor-gen gericht DNA-onderzoek met Sanger-‘sequencing’ plaats. Dit is echter een tijdrovend en kostbaar onderzoek dat lang niet altijd leidt tot een diagnose.

Meer dan 100 van de in totaal meer dan 500 bekende genen voor verstandelijke beperkingen liggen op het X-chromosoom.2,22 X-chromosoomgebonden verstandelijke beperkingen verklaren naar schatting 5-12% van de verstandelijke beperkingen bij mannen en verklaren voor een deel de hogere incidentie van verstandelijke beperkingen bij mannen.2,22 Het fragiele-X-syndroom is de meest voorkomende oorzaak van X-chromosoomgebonden verstandelijke beperkingen (0,5-3% van de verstandelijke beperkingen).6,8-10 De identificatie van genen die autosomaal dominante en autosomaal recessieve verstandelijke beperkingen veroorzaken is lange tijd relatief achter gebleven.

De introductie van exoomsequencing is een nieuwe doorbraak die de diagnostiek belangrijk heeft veranderd. Bij exoomsequencing is het mogelijk om de coderende delen van alle ongeveer 20.000 genen tegelijkertijd te onderzoeken. Recente studies hebben aangetoond dat deze techniek zowel effectief is bij het opsporen van genen die geassocieerd zijn metklinisch herkenbare syndromen,23 als bij het vaststellen van de oorzaak bij patiënten met een geïsoleerde verstandelijke beperking zonder klinisch herkenbaar syndroom.24,25 Daarnaast is exoomsequencing een effectieve methode voor opsporing van genetische oorzaken van een familiaire verstandelijke beperking.26

Huidige diagnostische praktijk

Het onderzoek naar de oorzaak van verstandelijke beperkingen begint nog altijd met een klinische evaluatie door een klinisch geneticus, kinderarts of -neuroloog, of arts voor verstandelijk gehandicapten. Bij patiënten met een sterke verdenking op een klinisch herkenbaar syndroom dat niet opgespoord kan worden met genoomwijd chromosomenonderzoek met array-analyse, wordt direct gericht DNA-onderzoek aangevraagd. Bij alle andere patiënten is array-analyse meestal het onderzoek van eerste keuze. Bij patiënten zonder microcefalie en geen specifieke klinische verdenking op een ander syndroom, wordt veelal screenend DNA-onderzoek naar fragiele-X-syndroom verricht.

Screenend metabool onderzoek wordt verricht wanneer er aanwijzingen zijn voor een metabole stoornis, zoals een progressief beloop, hypotonie en grove gelaatskenmerken. Routinematig screenend metabool onderzoek zonder voorselectie heeft een lage opbrengst.7,11

Als bovengenoemde onderzoeken niet tot een diagnose leiden, wordt tegenwoordig exoomsequencing overwogen. Hiermee wordt de basenpaarvolgorde van de coderende delen (de exonen, dat wil zeggen: ongeveer 2% van het gehele genoom) van alle circa 20.000 genen tegelijkertijd bepaald. Deze benadering is uiterst geschikt voor de indicatie ‘verstandelijke beperking’, omdat hierbij de klinische presentatie en onderliggende genetische defecten heterogeen zijn.

Momenteel kan exoomsequencing alleen plaatsvinden op aanvraag van een klinisch geneticus, maar op termijn is het denkbaar dat dit ook mogelijk wordt voor medisch specialisten van andere afdelingen. Veelal vergt de interpretatie van de uitslagen echter een multidisciplinaire benadering die wordt gecoördineerd door een klinisch geneticus verbonden aan een expertisecentrum (in Nijmegen is dit het Expertisecentrum voor Zeldzame Erfelijke Ontwikkelingsstoornissen).

Wat levert het op?

De vooruitgang in technieken voor genetische diagnostiek heeft geleid tot het stellen van een moleculaire diagnose bij een steeds grotere groep patiënten. In een cohort van ruim 250 personen met een verstandelijke beperking hebben wij recent systematisch onderzocht wat de impact van de toepassing van deze nieuwe technieken is.19,20 Gericht DNA-onderzoek op basis van het klinisch beeld, genoomwijd chromosomenonderzoek met array-analyse en screenend metabool onderzoek leidden tezamen tot een diagnose bij ongeveer 18% van de mensen.19,20 In de groep nog ongediagnosticeerde personen die vervolgens in aanmerking kwam voor exoomsequencing, werd bij ruim 40% een waarschijnlijke diagnose gesteld.19,20

Als we de opbrengst van de array-analyse en exoomsequencing in deze groep bij elkaar optellen en deze getallen extrapoleren naar de totale populatie van mensen met een verstandelijke beperking, kan het percentage verklaarde verstandelijke beperkingen mogelijk toenemen tot meer dan 75.19,20 Verschillende studies hebben onderzoek gedaan naar de opbrengst van exoomsequencing en rapporteerden een opbrengst van 16-55%.24,25,27 De spreiding wordt mede verklaard door het al dan niet meetellen van waarschijnlijke diagnoses. Daarnaast neemt de opbrengst steeds verder toe door verbeteringen in de analysemethoden en toename van kennis.

Wie komen er in aanmerking?

In principe komen alle personen met een verstandelijke beperking die na genoomwijd chromosomenonderzoek en eventueel gericht DNA-onderzoek onverklaard is gebleven, in aanmerking voor exoomsequencing. Sinds september 2011 is exoomsequencing geïmplementeerd in de diagnostiek van verstandelijke beperkingen op de afdeling Genetica van het Radboudumc in Nijmegen. De diagnostische pijplijn van deze afdeling wordt hier verder beschreven (figuur 2).

Meestal betreft het sporadische patiënten met een verstandelijke beperking bij wie de hypothese is dat een dominante de-novo-genmutatie de oorzaak van de verstandelijke beperking is. Dan wordt zowel het gehele exoom van de patiënt als het gehele exoom van beide ouders geanalyseerd (trio-analyse). De belangrijkste filterstap is gericht op de identificatie van varianten in de genen voor dominante verstandelijke beperkingen die wel bij de aangedane persoon maar niet bij de ouders aanwezig zijn (de-novo-varianten). Bij voorkeur is dus DNA van beide ouders beschikbaar. Als hieruit geen oorzakelijk mutatie blijkt, wordt, indien hier toestemming voor is gegeven, gekeken naar mogelijk pathogene varianten in de genen voor recessieve en bij mannen X-chromosoomgebonden verstandelijke beperkingen. Omdat van alle varianten bij de aangedane persoon bekend is of ze van vader of moeder afkomstig zijn, kan het aantal mogelijk pathogene varianten drastisch gereduceerd worden.

Als er geen oorzaak voor de verstandelijke beperking wordt gevonden na analyse van de bekende genen voor verstandelijke beperkingen, kan verder gezocht worden naar de-novo-varianten (indien trio-analyse is verricht) of naar recessieve of X-chromosoomgebonden varianten in alle andere genen, waaronder potentiële nieuwe genen voor verstandelijke beperkingen (zie figuur 2). Hierbij moet echter wel de kanttekening gemaakt worden dat er een kleine kans is op het vinden van varianten in genen die geassocieerd zijn met een andere ziekte dan verstandelijke beperking. De ouders van de patiënt moeten daarom nadrukkelijk toestemming gegeven hebben voor de analyse van het hele exoom.

Genetische praktijk van de toekomst

Genoomsequencing als onderzoek van eerste keuze

Naar verwachting zal exoomsequencing op termijn worden opgevolgd door genoomsequencing. Hierbij wordt vrijwel het hele genoom geanalyseerd, niet alleen de coderende delen zoals bij exoomsequencing. Ons recent gepubliceerde onderzoek in een cohort van 50 personen met een verstandelijke beperking toonde aan dat dit bij nog eens 40% kan leiden tot een moleculaire diagnose.13 Al deze personen hadden al een uitgebreide klinische evaluatie, gericht DNA-onderzoek, array-analyse en exoomsequencing-onderzoek achter de rug. Naast puntmutaties werden hierbij ook chromosoomveranderingen opgespoord die met array-analyse niet waren opgepikt.13

Omdat in gegevens van het genoom – en exoom – ook chromosoomafwijkingen gedetecteerd kunnen worden, zal er dus voor het opsporen van chromosoomafwijkingen geen aparte test (array-analyse) meer nodig zijn.13,28 Logischerwijs zal exoom- of genoomsequencing daarom waarschijnlijk in de toekomst array-analyse als onderzoek van eerste keuze vervangen. Naar schatting kan met genoomsequencing alleen bij ruim 60% van de personen die vóór het beschikbaar komen van de array-analyse geen diagnose hadden alsnog een diagnose gesteld worden. Dit betreft veelal een de-novo-afwijking.13

Een ander mogelijk voordeel van genoomsequencing is dat ook varianten in het niet-coderende deel van het genoom kunnen worden opgepikt. Vermoedelijk wordt een deel van de verstandelijke beperkingen verklaard door varianten in het niet-coderende deel van het genoom. Op dit moment is het niet mogelijk hier diagnostisch onderzoek naar te doen door de complexiteit van de interpretatie van varianten in niet-coderende sequenties.

Van ‘fenotype eerst’ naar ‘genotype eerst’

Deze ontwikkelingen zorgen ervoor dat uitgebreide fenotypering minder belangrijk zal worden bij het richting geven aan het diagnostische beleid. Ook zullen ze leiden tot een omgekeerde benadering, van ‘fenotype eerst’ naar ‘genotype eerst’. Hierbij zal de eerste stap in het diagnostische proces het in kaart brengen van het gehele genetische profiel zijn. Vervolgens is fenotypering essentieel bij de interpretatie van de gevonden varianten en de beoordeling van de relatie hiervan met het klinisch beeld. Voor patiënten is het voordeel van deze omgekeerde benadering dat belastende en invasieve testen en vertraging bij het stellen van de diagnose vaker voorkomen kunnen worden.

Onzekere bevindingen en ‘bijvangst’

Het in kaart brengen van het gehele exoom of genoom brengt onvermijdelijk met zich mee dat er varianten gevonden worden waarvan de betekenis niet meteen duidelijk is, waarnaar eventueel nader onderzoek verricht zal moeten worden of waarover pas in de loop van de tijd meer duidelijkheid komt. Ook kunnen de inzichten over de betekenis ervan in de loop van de tijd veranderen. Daarnaast is er een kans dat varianten gevonden worden die de verstandelijke beperking niet verklaren, maar die wel een verhoogd risico geven op een andere aandoening zoals kanker. Deze kans is met name aanwezig als er ook buiten het genenpakket voor verstandelijke beperkingen wordt gekeken.

Dit kan belangrijke gevolgen hebben voor de direct betrokkene maar ook voor familieleden. Als het in het belang van de betrokkene is – in de meeste centra wordt dit beoordeeld door een onafhankelijke commissie van specialisten – zal deze daarover geïnformeerd worden. Als de betrokkene vooraf aangeeft dit niet te willen, kan in Nijmegen alleen gezocht worden naar varianten in genen die al geassocieerd zijn met verstandelijke beperkingen. Het nadeel hiervan is dat pathogene mutaties in nieuwe genen voor verstandelijke beperkingen hiermee niet gevonden worden.

Conclusie

De ontwikkelingen in de genetische diagnostiek van verstandelijke beperkingen verlopen razendsnel. Inzichten kunnen daarom in korte tijd wijzigen. Vóór het beschikbaar komen van de array-analyse kon bij 50% van de mensen met een verstandelijke beperking een diagnose gesteld worden. Door de komst van het genoomwijde chromosomenonderzoek met array-analyse en exoomsequencing is dit percentage al toegenomen. Maar door daarnaast de nieuwste techniek, genoomsequencing, in te zetten, kan straks bij ruim 60% van de 50% voorheen ongediagnosticeerde patiënten een diagnose gesteld worden. Hiermee zou in totaal 80% van de verstandelijke beperkingen verklaard kunnen worden. Daarom worden alle personen met een nog onverklaarde verstandelijke beperking al dan niet periodiek opnieuw geëvalueerd.

Voor aanvragers van nieuwe technieken van genetische diagnostiek is het te complex om alle laatste nieuwe ontwikkelingen en inzichten te overzien. Voor advies over de indicatiestelling of interpretatie van uitslagen kan men terecht bij een afdeling Klinische genetica die is verbonden aan een multidisciplinair expertisecentrum. Hier wordt een interpretatie van uitslagen mogelijk gemaakt die up-to-date is door samenwerking tussen diverse disciplines, nationale en internationale uitwisseling van gegevens, en raadpleging van de recente literatuur.

Literatuur
  1. Schalock RL, Borthwick-Duffy SA, Bradley VJ, et al. Intellectual Disability: Definition, classification, and systems of supports. Vol. 11. Washington: American Association on Intellectual and Developmental Disabilities; 2010.

  2. Ropers HH. Genetics of early onset cognitive impairment. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010;11:161-87. doi:10.1146/annurev-genom-082509-141640 Medline

  3. Ras M, Woittiez I, van Kempen H, Sadiraj K. Steeds meer verstandelijk gehandicapten? Ontwikkelingen in vraag en gebruik van zorg voor verstandelijk gehandicapten 1998-2008. Den Haag: Sociaal en Cultureel Planbureau; 2010.

  4. Van Schrojenstein Lantman-de Valk HM, Metsemakers JF, Soomers-Turlings MJ, Haveman MJ, Crebolder HF. People with intellectual disability in general practice: case definition and case finding. J Intellect Disabil Res. 1997;41(Pt 5):373-9. doi:10.1111/j.1365-2788.1997.tb00724.x Medline

  5. Van Schrojenstein Lantman-de Valk HM, Walsh PN. Managing health problems in people with intellectual disabilities. BMJ. 2008;337(dec08 1):a2507. doi:10.1136/bmj.a2507 Medline

  6. Van Karnebeek CD, Scheper FY, Abeling NG, et al. Etiology of mental retardation in children referred to a tertiary care center: a prospective study. Am J Ment Retard. 2005;110:253-67. doi:10.1352/0895-8017(2005)110[253:EOMRIC]2.0.CO;2 Medline

  7. Van Karnebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, Offringa M, Hennekam RC. Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic literature review of their usefulness. Eur J Hum Genet. 2005;13:6-25. doi:10.1038/sj.ejhg.5201279 Medline

  8. Stevenson RE, Procopio-Allen AM, Schroer RJ, Collins JS. Genetic syndromes among individuals with mental retardation. Am J Med Genet A. 2003;123A:29-32. doi:10.1002/ajmg.a.20492 Medline

  9. Rauch A, Hoyer J, Guth S, et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A. 2006;140:2063-74. doi:10.1002/ajmg.a.31416 Medline

  10. Van Buggenhout GJ, van Ravenswaaij-Arts C, Mieloo H, et al. Dysmorphology and mental retardation: molecular cytogenetic studies in dysmorphic mentally retarded patients. Ann Genet. 2001;44:89-92. doi:10.1016/S0003-3995(01)01044-9 Medline

  11. Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, Moeschler JB, Gropman AL, Ashwal S. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2011;77:1629-35. doi:10.1212/WNL.0b013e3182345896 Medline

  12. Moog U. The outcome of diagnostic studies on the etiology of mental retardation: considerations on the classification of the causes. Am J Med Genet A. 2005;137:228-31. doi:10.1002/ajmg.a.30841 Medline

  13. Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014;511:344-347. doi:10.1038/nature13394 Medline

  14. Hochstenbach P. Cytogenetische diagnostiek bij kinderen met een onverklaarde verstandelijke handicap. 50 jaar onderzoek naar oorzaken van verstandelijke handicaps. Capita Selecta. De Werkgroep ter bestudering van somatische oorzaken van zwakzinnigheid; 2008. p. 80-91.

  15. Knight SJ, Regan R, Nicod A, et al. Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation. Lancet. 1999;354:1676-81. doi:10.1016/S0140-6736(99)03070-6 Medline

  16. Koolen DA, Nillesen WM, Versteeg MH, et al. Screening for subtelomeric rearrangements in 210 patients with unexplained mental retardation using multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA). J Med Genet. 2004;41:892-9. doi:10.1136/jmg.2004.023671 Medline

  17. Hochstenbach R, van Binsbergen E, Engelen J, et al. Array analysis and karyotyping: workflow consequences based on a retrospective study of 36,325 patients with idiopathic developmental delay in the Netherlands. Eur J Med Genet. 2009;52:161-9. doi:10.1016/j.ejmg.2009.03.015 Medline

  18. Sagoo GS, Butterworth AS, Sanderson S, Shaw-Smith C, Higgins JP, Burton H. Array CGH in patients with learning disability (mental retardation) and congenital anomalies: updated systematic review and meta-analysis of 19 studies and 13,926 subjects. Genet Med. 2009;11:139-46. doi:10.1097/GIM.0b013e318194ee8f Medline

  19. Willemsen MH, Kleefstra T. Making headway with genetic diagnostics of intellectual disabilities. Clin Genet. 2014;85:101-10 Medline.

  20. Willemsen MH. Making headway with the molecular and clinical definition of rare genetic disorders with intellectual disability [proefschrift]. Nijmegen: Radboud Universiteit; 2012.

  21. Willemsen MH, Kleefstra T, Yntema HG. Exoom sequencing in de diagnostiek van ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking. Tijdschrift voor Kindergeneeskunde. Thema: klinische genetica. 2014;82:35-44.

  22. Lubs HA, Stevenson RE, Schwartz CE. Fragile X and X-linked intellectual disability: four decades of discovery. Am J Hum Genet. 2012;90:579-90. doi:10.1016/j.ajhg.2012.02.018 Medline

  23. Hoischen A, van Bon BW, Gilissen C, et al. De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome. Nat Genet. 2010;42:483-5. doi:10.1038/ng.581 Medline

  24. De Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, et al. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med. 2012;367:1921-29. doi:10.1056/NEJMoa1206524 Medline

  25. Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet. 2012;380:1674-82. doi:10.1016/S0140-6736(12)61480-9 Medline

  26. Musante L, Ropers HH. Genetics of recessive cognitive disorders. Trends Genet. 2014;30:32-9. doi:10.1016/j.tig.2013.09.008 Medline

  27. Vissers LE, de Ligt J, Gilissen C, et al. A de novo paradigm for mental retardation. Nat Genet. 2010;42:1109-12. doi:10.1038/ng.712 Medline

  28. De Ligt J, Boone PM, Pfundt R, Vissers LE, Richmond T, Geoghegan J, et al. Detection of clinically relevant copy number variants with whole-exome sequencing. Hum Mutat. 2013;34:1439-48. Medline

Auteursinformatie

Radboudumc, afd. Genetica, Nijmegen.

Dr. M.H. Willemsen, klinisch geneticus in opleiding: dr. T. Kleefstra, klinisch geneticus.

Contact dr. M.H. Willemsen (marjolein.willemsen@radboudumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Marjolein H. Willemsen ICMJE-formulier
Tjitske Kleefstra ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties