Een man met spontane regressie van non-Hodgkin-lymfoom, hypergammaglobulinemie en infectie met twee herpes-virussen; causaliteit of coïncidentie?

Klinische praktijk
A.H. Honkoop
J.A. Kaan
J. van de Stadt
Chr.H.H. ten Napel
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:774-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij een 76-jarige man met een gegeneraliseerd non-Hodgkin-lymfoom (NHL; met lage maligniteitsgraad) werd een ziektebeeld gevonden met koorts, atypische lymfocytose van het perifere bloed (polyklonale CD8-cellen), complementactivering en polyklonale hypergammaglobulinemie. De serologische uitslagen pasten bij actieve cytomegalovirusinfectie en reactivering van chronische Epstein-Barr-virusinfectie. Er trad spontane regressie van het NHL op, waarna de tekenen van virale infectie verminderden, maar de hypergammaglobulinemie bleef.

Bij een maligne lymfoom moeten klinische ziekteverschijnselen en afwijkingen van lymfocyten van het perifere bloed en van serumimmunoglobulinen niet te snel aan het lymfoom worden toegeschreven.

Inleiding

Maligne lymfomen veroorzaken stoornissen van de afweer: bij de ziekte van Hodgkin vooral van de cellulaire afweer,12 en bij non-Hodgkin-lymfomen (NHL) zowel van de cellulaire als van de humorale afweer.3 Bij gestoorde cellulaire immuniteit kunnen dragers van chronische, latente infectie met een herpes-virus weer ziekteverschijnselen vertonen ten gevolge van ‘reactivering’ van het virus. In tegenstelling tot reactivering van herpes-virussen als Herpesvirus hominis, varicella zoster-virus of cytomegalie-virus (CMV), was reactivering van Epstein-Barr-virus (EBV) tot voor kort niet als omschreven ziektebeeld bekend. Het spectrum van ziekten verband houdend met chronische EBV-infectie breidt zich echter steeds uit.

Wij beschrijven in dit artikel een patiënt met een aanvankelijk onbegrepen, met koorts gepaard gaand lymfoproliferatief ziektebeeld. Gelijktijdig werden NHL, polyklonale B- en T-lymfocytactivering en aanwijzingen voor CMV- en EBV-infectie vastgesteld. De samenhang van de ziekteverschijnselen en de relaties tussen lymfoproliferatieve ziekten, immunorespons en herpes-virusinfectie worden besproken.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 76-jarige man, werd opgenomen met klachten van malaise, gewichtsverlies, buikpijn en hoesten. Een jaar eerder waren trombose van het rechter been en compressiefracturen van 2 lumbale wervels gevonden. Bij onderzoek was hij mager (lengte 1,65 m, gewicht 55 kg) en had hij een temperatuur van 39°C. Bloeddruk, pols, centraal-veneuze druk en ademfrequentie waren normaal. Hij had gegeneraliseerde lymfadenopathie (supra- en infraclaviculair, axillair en inguinaal). Bij longauscultatie waren klinkende rhonchi en basale crepitaties te horen; de buik was soepel, zonder weerstanden. Bij laboratoriumonderzoek bedroeg de BSE 130 mm1e uur, de concentratie van hemoglobine 7,5 mmoll, de hematocriet 0,37 ll, het aantal erytrocyten 4,0 x 109l, het aantal leukocyten 12,3 x 109l met in de differentiatie: 68 granulocyten inclusief 2 segmentkernigen, 30 lymfocyten en 2 monocyten. De lymfocyten hadden vaak een atypisch plasmacellulair aspect, het rode bloedbeeld was niet afwijkend. De concentratie van ureum was 15,4 mmoll, van creatinine 116 µmoll, en de serumactiviteit van de leverenzymen was normaal (lactaatdehydrogenase: 271 Ul; normaal: 0-300). De concentratie serumeiwit bedroeg 99 gl, de serumimmunoglobulinespiegels waren verhoogd (IgA) respectievelijk sterk verhoogd (IgG; tabel 1). Er werd geen paraproteïne of Bence Jones-eiwit aangetoond.

Het ECG en het beeld op de thorax- en buikoverzichtsfoto's waren niet afwijkend. Een computertomogram (CT-scan) van de buik liet para-aortaal en in de leverhilus vergrote lymfeklieren zien. Urine-en bloedkweken waren bij herhaling steriel, uit een sputumkweek groeide Haemophilus influenzae (107-108 kolonievormende eenhedenml).

Cytologisch onderzoek van beenmerg (sternumpunctie; een cristabiopsie werd geweigerd) liet normale hematopoëse zien met geringe linksverschuiving in de witte reeks. Er waren veel rijpcellige lymfocyten (circa 25-30) en plasmacellen (circa 5). Er werd een lymfeklierextirpatie (rechter lies) verricht op de 4e ziektedag; bij microscopisch onderzoek werd een folliculair maligne lymphoma gezien van het centroblastairecentrocytaire type (lage maligniteitsgraad). Immunofluorescentieonderzoek van diepgevroren lymfeklierweefsel gaf bij herhaling geen specifieke kleuring en ook de uitslag van onderzoek op nucleair antigeen van EBV was negatief (indirecte immunofluorescentietechniek; afd. Virologie, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM), Bilthoven). Externe revisie van de coupes (mw.dr.M.J.J.Bogman, patholoog, afd. Pathologie, Academisch Ziekenhuis, Nijmegen) steunde de diagnose ‘folliculair maligne lymphoma’. Door kleuring van follikels met de monoklonale antistof MT2 (pan-T-cel- en mantelzone-B-celmerkstof) kon dit maligne lymfoom van benigne folliculaire hyperplasie worden onderscheiden.4

Bij immunocytologisch onderzoek van het perifere bloed (ziektedag 22; ter vergelijking: zie ook tabel 1) was het totale aantal T-lymfocyten (CD3) 1,7 x 109l (normaal: 0,55-1,94) en het aantal B-lymfocyten (CD22) 0,13 x 109l (normaal: 0,1-1,0). Afwijkend was het aantal T-helper-inducercellen (CD4): 0,29 x 109l (normaal: 0,35-1,33), en het aantal T-suppressorcellencytotoxische cellen (CD8): 1,33 x 109l (normaal: 0,15-0,81), evenals de CD4CD8-ratio: 0,2 (normaal: 0,8-3,8).

De bronchitis werd met amoxicilline (4 dd 1 g intraveneus) behandeld. Wegens de hoge leeftijd, de matige algemene toestand en mogelijke onderliggende infectie werd besloten geen chemotherapie aan patiënt te geven. Geleidelijk verdwenen temperatuurverhoging, hoest en buikklachten en verbeterde zijn toestand. Na ontslag (op de 42e ziektedag) namen de serumimmunoglobulinespiegels verder toe; het perifere bloedbeeld bleef atypische lymfocyten tonen. T-celreceptor-‘re-arrangement’-onderzoek van het perifere bloed (dag 98; afd. Immunohematologie, Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (CLB), Amsterdam) toonde aan dat de CD8-T-celsubpopulatie polyklonaal was. De B-cellen waren eveneens polyklonaal. Aanvullend serologisch onderzoek (tabel 2) toonde antistoffen aan tegen CMV (complementbindingsreactie; Streeklaboratorium, Enschede), IgM-klasse anti-CMV-antistoffen, antistoffen tegen kapside-antigeen (IgG-klasse), tegen vroeg antigeen en tegen nucleair antigeen van EBV (immunofluorescentietechniek; RIVM, Bilthoven). De uitslag van de Paul-Bunnell-test (Streeklaboratorium, Enschede) was zwak positief. De in de acute fase (9e dag) aangetroffen vermindering van complement (C3, C4) was op de 32e respectievelijk de 41e ziektedag weliswaar verdwenen, maar de C1q-bindingstest was nog wel positief. De perifere lymfadenopathie verdween na dag 72 geheel, maar bij een echografisch onderzoek op dag 162 waren er nog vergrote abdominale klieren zichtbaar (zie tabel 1). Patiënt zei geen klachten te hebben, wilde geen verder onderzoek en overleed thuis onverwacht na dag 250, waarschijnlijk door een cardiale oorzaak. Obductie werd niet verricht.

Beschouwing

Bij het beschreven ziektebeeld was niet eenvoudig een samenhangende diagnose te stellen. Er was een folliculair NHL dat in klinische partiële remissie ging. Daarnaast waren er: blijvende polyklonale B-celstimulatie, hypergammaglobulinemie en toename van atypische lymfocyten in het perifere bloed, bestaande uit polyklonale (cytotoxischesuppressor-)CD8-T-cellen. Dat paste wel bij een acute virale infectie,5 maar niet bij NHL van lage maligniteitsgraad, waarbij soms een paraproteïne en vaak monoklonale B-lymfocyten in het perifere bloed worden gevonden.

Er waren 2 kandidaten voor een virale infectie: CMV en EBV. Een samenhang van het ziektebeeld met EBV werd het eerst overwogen. Immers: EBV infecteert B-lymfocyten en heeft een verband met bepaalde lymfatische maligniteiten,6 en verder wordt acute, primaire EBV-infectie (mononucleosis infectiosa) bij uitstek gekenmerkt door atypische lymfocytose die bestaat uit CD8-cytotoxische T-cellen gericht tegen de met EBV geïnfecteerde B-lymfocyten.7 De aanwezigheid van antistoffen tegen nucleair antigeen bij de patiënt wees echter niet op een primaire EBV-infectie, omdat deze antistoffen pas na de acute fase aantoonbaar worden.8 De lage titer van heterofiele antistoffen (Paul-Bunnell-test),9 en de klinische verschijnselen wezen ook niet op mononucleosis infectiosa.

Een rechtstreekse samenhang tussen EBV-infectie en het maligne lymfoom van de patiënt kon niet worden gevonden. EBV-infectie kan (vooral bij gestoorde immuniteit) mono-, oligo- of polyklonale woekering van onrijpe B-cellen veroorzaken. Dergelijke cellen bevatten EBV-DNA, zijn positief voor het nucleaire antigeen en zijn morfologisch diffuus immunoblastair,6 zoals bij het Afrikaanse Burkitt-lymfoom.10 De uitslag van het histologisch onderzoek (folliculair lymfoom met lage maligniteitsgraad), die van het immunofluorescentieonderzoek (negatieve uitslag ten aanzien van nucleair antigeen) en het klinisch beeld van onze patiënt pasten daar niet bij. Bij maligne lymfomen waarin EBV-DNA niet voorkomt, worden toch vaak hoge titers antistoffen tegen het viruskapside-antigeen, soms ook tegen het vroege antigeen gevonden.1112 De toegenomen antistofrespons tegen EBV is hierbij het ‘antwoord’ op reactivering van een chronische EBV-infectie en de verminderde EBV-specifieke cellulaire immuniteit wordt er in zekere zin door gecompenseerd.1314

Hoewel zo wat onze patiënt betreft de aanwezigheid van hoge EBV-antistoftiters bij een maligne lymfoom uitgelegd kan worden, is het ‘acuut virale’ perifere bloedbeeld daarmee nog niet verklaard. Het voor EBV specifieke antistofpatroon (IgG-anti-viruskapside-antigeen; geen IgM-anti-viruskapside-antigeen; antivroeg-antigeen-antistoffen en anti-nucleair-antigeen-antistoffen) paste wel bij ernstig verlopende, chronisch actieve persisterende EBV-infectie, maar het klinische beeld in het geheel niet.15

Het tweede kandidaatvirus (CMV) kan mononucleaire cellen – waaronder T-cellen – infecteren, maar er is geen verband met een lymfatische maligniteit bekend.1617 De waargenomen CMV-serologische uitslagen passen, evenals het complementverbruik en de circulerende immuuncomplexen,18 bij een actieve CMV-infectie. De IgM-antistoffen tegen CMV in lage titer en de al vroeg in het ziektebeloop aangetoonde complementbindende anti-CMV-antistoffen wijzen niet op een primaire infectie, maar op CMV-dragerschap met reactivering van de chronische, latente CMV-infectie.19 Ergo: bij de beschreven patiënt bestond zowel een (subklinische, serologisch gedetecteerde) reactivering van een chronische EBV-infectie als een actieve CMV-infectie met ziekteverschijnselen.

Herpes-virussen komen wereldwijd voor en blijven na primaire infectie vaak levenslang aanwezig bij de gastheer als viraal DNA of als chronische latente infectie met een lage virusproduktie.20 De virusspecifieke cellulaire immuniteit van de gastheer is belangrijk voor controle van deze latente infecties. Bij onze patiënt is vermindering van de cellulaire immuniteit bij het NHL – mogelijk versterkt door de invloed van de hoge leeftijd – een voor de hand liggende verklaring voor de reactivering van de chronische CMV- en EBV-infecties. De CMV-infectie van onze patiënt was langdurig, maar verminderde zonder specifieke behandeling uiteindelijk toch. Dat kan wijzen op een beter geworden immunologische toestand en een gunstiger gastheer-virusevenwicht, wellicht in samenhang met de spontane regressie van het maligne lymfoom.

Spontane regressies zijn bekend bij NHL van lage histologische maligniteitsgraad,21 zoals bij de beschreven patiënt. Een therapeutische vermindering van de tumormassa bij de ziekte van Hodgkin leidt tot verbetering van immunologische functies,22 maar of dit ook bij spontane regressies van het NHL het geval is, is onbekend.

Polyklonale B-celactivering, met als uiting hypergammaglobulinemie, is beschreven bij auto-immuunziekten, infecties met lymfotrope virussen als EBV en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en bij angio-immunoblastaire lymfadenopathie, een ziekte veroorzaakt door allergisch reageren op een immunologische noxe, bijvoorbeeld een virus of een geneesmiddel.23 Bij NHL van lage maligniteitsgraad of bij CMV-infectie is polyklonale hypergammaglobulinemie geen gebruikelijk bijverschijnsel. EBV-infectie kan via directe B-celstimulatie door virale antigenen, door gestoorde T-lymfocyt-regulatorfunctie en door immunoblastaire proliferatie bij gestoorde interferonproduktie hypergammaglobulinemie veroorzaken.24

Conclusie

Deze ziektegeschiedenis leert dat bij aanwezigheid van een maligne lymfoom de klinische ziekteverschijnselen en de afwijkingen van lymfocyten van het perifere bloed en van serumimmunoglobulinen op hun eigen merites moeten worden beoordeeld en niet te snel aan het lymfoom moeten worden toegeschreven. Serieel serologisch onderzoek geeft een betere kijk op de samenhang van een ziektebeeld met een bepaald virus dan eenmalige titerbepalingen, zoals die bij routineonderzoek in verband met verdachte lymfekliervergrotingen meestal worden verricht.

Literatuur
  1. Aisenberg AC. Studies on delayed hypersensitivy inHodgkin's disease. J Clin Invest 1963; 41: 1964-70.

  2. Gast GC de, Halie MR, Nieweg HO. Immunologicalresponsiveness against two primary antigens in untreated patients withHodgkin's disease. Eur J Cancer 1975; 11: 2.

  3. Jones SE, Griffith K, Dombrowski P, Graines JA.Immunodeficiency in patients with non-Hodgkin lymphomas. Blood 1977; 49:335-9.

  4. Browne G, Tobin B, Carney DN, Dervan PA. Abberrant MT2positivity distinghuishes follicular lymphoma from reactive follicularhyperplasia in B5- and formal-infixed paraffin sections. Am J Clin Pathol1991; 96: 90-4.

  5. Carney WP, Rubin RH, Hoffman RA, Hanssen WP, Healy K,Hirsch MS. Analysis of T-lymphocyte subsets in cytomegalovirus mononucleosis.J Immunol 1981: 126: 2114-6.

  6. Harrington DS, Weisenburger DD, Purtilo DT. Epstein-Barrvirus-associated lymphoproliferative lesions. Clin Lab Med 1988; 8:97-118.

  7. Waele M de, Thielemans C, Camp BGK van. Characterizationof immunoregulatory T cells in EBV-induced infectious mononucleosis bymonoclonal antibodies. N Engl J Med 1981; 304: 460-2.

  8. Henle W, Henle G. Immune responses to Epstein-Barr virus.In: Notkins AL, ed. Viral immunology and immunopathology. New York: AcademicPress, 1975: 261-71.

  9. Horwitz CA, Henle W, Henle G, Polesky H, Wexler H, Ward P.The specificity of heterophil antibodies in patients and healthy donors withno or minimal signs of infectious mononucleosis. Blood 1976; 47:91-8.

  10. Zur Hausen H, Schulte-Holthausen H, Klein G, et al.EBV-DNA in biopsies of Burkitt tumours and anaplastic carcinomas of thenasopharynx. Nature 1970; 228: 1056-8.

  11. Langenhuysen MMAC, The TH, Halie MR, Gast GC de.Hodgkin's disease and herpes viruses. Neth J Med 1976; 19:185-90.

  12. Hilgers F, Hilgers J. An immunofluorescence techniquewith counterstain on fixed cells for the detection of antibodies to humanherpesviruses; antibody patterns in patients with Hodgkin's disease andnasopharyngeal carcinoma. Intervirology 1976; 7: 309-27.

  13. Langenhuysen MMAC, Cazemier T, Houwen B, et al.Antibodies to Epstein-Barr virus, cytomegalovirus and Australian antigen inHodgkin's disease. Cancer 1974; 34: 262-7.

  14. Napel CHH ten, The TH, Egten-Bijker J van, Gast GC de,Halie MR, Langenhuysen MMAC. Discordance of Epstein-Barr virus specifichumoral and cellular immunity in patients with malignant lymphomas: elevatedantibody titres and lowered in vitro lymphocyte reactivity. Clin Exp Immunol1978; 34: 338-46.

  15. Okanu M, Matsumoto S, Osato T, Sakiyama Y, Thiele GM,Purtilo DT. Severe chronic active Epstein-Barr virus infection syndrome. ClinMicrobiol Rev 1991; 4: 129-35.

  16. Rinaldo Jr CR, Black PH, Hirsch MS. Interaction of CMVwith leukocytes from patients with mononucleosis due to CMV. J Infect Dis1978; 136: 667-78.

  17. Garnett HM. Isolation of human cytomegalovirus fromperipheral blood T cells of renal transplant patients. J Lab Clin Med 1982;99: 92-7.

  18. Son WJ van, Woude FJ van der, Hem GK van der, The TH,Ockhuizen T, Tegzess A. Complement activation associated with activecytomegalovirus infection in renal transplant patients and its abscence intransplant rejection episodes. Transplantation 1985; 39: 510-4.

  19. Napel CHH ten, The TH. Acute cytomegalovirus infectionand the host immune response.I. Development and maintenance of CMV-induced invitro lymphocyte reactivity and its relationship to the production of CMVantibodies. Clin Exp Immunol 1980; 39: 263-71.

  20. Kaplan A, ed. The herpesviruses. New York: AcademicPress, 1973.

  21. Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history ofuntreated low grade non-Hodgkin's lymphomas. N Engl J Med 1984; 311:1471-5.

  22. Wagener DJT. Immunological studies in Hodgkin'sdisease. Nijmegen, 1976. Proefschrift.

  23. Lukes RJ, Tindle BH. Immunoblastic lymphadenopathy: ahyperimmune entity resembling Hodgkin's disease. N Engl J Med 1975; 292:1-8.

  24. Virelizier JL, Lenoir G, Griscelli C. Persistent EBVinfection in a child with hypergammaglobulinaemia and immunoblasticproliferation associated with a selective defect in immune interferonsecretion. Lancet 1978; ii: 231-4.

Auteursinformatie

Medisch Spectrum Twente, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 50.000, 7500 KA Enschede.

Mw.A.H.Honkoop, assistent-geneeskundige; dr.Chr.H.H.ten Napel, internist.

Streeklaboratorium voor Microbiologie en Pathologie TwenteGelderse Achterhoek, Enschede.

Afd. Microbiologie: J.A.Kaan, medisch microbioloog.

Afd. Pathologie: dr.J.van de Stadt, patholoog.

Contact dr.Chr.H.H.ten Napel

Gerelateerde artikelen

Reacties